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Aula 3 Sistema nervoso autônomo simpático (transcrição Jean)

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Sistema nervoso autônomo simpático
Todos os receptores do sistema simpático são metabotropicos. São divididos em α e β. Os α podem ser α1 e α2, sendo q o α1 pode ser α1A, α1B, α1D e α2 pode ser α2A, α2B e α2C; e os β podem ser β1, β2, β3. 
Lembrando que tanto no SNA simpático como no parassimpático o neurotransmissor da fenda pré-ganglionar é a acetilcolina. O que difere os dois são os neurotransmissores pós-ganglionares, que no caso do simpático é a adrenalina/noradrenalina. A noradrenalina tem como efeito nos vasos sanguíneos a vasoconstricção (aumenta a resistência vascular periférica). 
A inervação da adrenal é simpático, porém o neurotransmissor é a acetilcolina e apresenta uma única fibra, ou seja, vai inervar diretamente a adrenal (não passa por gânglio). A Ach atua na adrenal por um receptor nicotínico. Receptores nicotínicos são ligados à canais iônicos, que vão deixar entrar Na+ que vai despolarizar a membrana, abrindo os canais de Ca+ voltagem dependentes. Esse influxo de cálcio ativa todo sistema de liberação do seu hormônio, a adrenalina. 
Existem fibras simpáticas pós-ganglionares que ao invés de secretarem noradrenalina, secretam dopamina, mas isso é uma exceção. Essa exceção tem aplicação farmacológica pois essas fibras que secretam dopamina tem uma posição anatômica privilegiada. Essas fibras vão modular a ação de alguns vasos sanguíneos que irrigam o rim e a região mesentérica. A dopamina terá um efeito contrário à noradrenalina, ou seja, promoverá vasodilatação. Isso faz com que a taxa de perfusão renal aumente. Esse caso específico da dopamina no rim e na região mesentérica será visto em outra aula. Nessa aula é estudado a ação da noradrenalina. Essas fibras liberam dopamina nos vasos sanguíneos que fazem perfusão renal. Toda vez que ela é liberada, atua nos seus receptores D1, aumenta AMPc nesse vaso e faz vasodilatação que aumenta a perfusão renal. Toda função renal é preservada. Uma queda do débito cardíaco é acompanhada de uma queda na perfusão do rim, que se diminuir muito, fica com baixa capacidade de produzir urina, podendo levar a uma isquemia do órgão com possível morte celular. Então em alguns casos, além de aumentar o DC é importante garantir uma vasodilatação regionalizada. Doses baixas ativam D1, doses maiores ativam β1. β1 aumenta a força de contração do coração. Se aumentar muito pode ativar α1.
Síntese da adrenalina e noradrenalina (catecolaminas)
Para a síntese dessas moléculas é necessário a captação de tirosina - do meio extra para o meio intracelular - pelo neurônio através de um simportador de Na+. Dentro do neurônio terão enzimas que irão transformar essas moléculas. A primeira etapa, já no citosol, é pela ação da enzima tirosina hidroxilase, que vai hidroxilar o anel aromático da tirosina, gerando a DOPA. A segunda etapa é pela ação da enzima DOPA carboxilase, que irá gerar a dopamina, que é a primeira catecolamina e é formada no citosol. Se for o neurônio simpático que inerva os vasos renais e mesentéricos, a síntese pararia aí. Sendo o neurônio simpático convencional, a síntese continua. A dopamina será transportada para dentro de uma vesícula através de um antiportador de próton e dentro da vesícula ela é substrato da enzima dopaminaβ-hidroxilase, gerando a noradrenalina, que é o principal neurotransmissor simpático. Se for na adrenal, terá mais uma etapa e a noradrenalina seria substrato para a enzima feniletanolamina N-metiltransferase, que irá gerar a adrenalina. 
Para a liberação da noradrenalina, é necessário que haja um potencial de ação que será dado pela despolarização causada pelo influxo de íons Na+. Essa despolarização irá abrir os canais de Ca+ voltagem dependentes e esse Ca+ intracelular irá promover um rearranjo do citoesqueleto de actina e a vesícula migra para uma região específica da membrana. Essa região específica é dada por proteínas complementares de membrana (VAMPs e SNAPs) que vão permitir a fusão da vesícula com a membrana plasmática e, assim, a liberação do neurotransmissor por exocitose. 
Na fenda sináptica, a NA irá interagir com os receptores da membrana pós-sináptica. Mas ela também pode ser substrato para um sistema de recaptação neuronal, através do transportador NET, para que volte ao citosol da célula pré e seja reaproveitada, apesar de haver uma perda no caminho, pois ela sofre metabolização no citosol pela enzima monoaminoxidase (MAO), que irá promover uma alteração estrutural no grupamento amino e transformar a noradrenalina em um metabolito inativo. Por isso a dopamina é vesiculada, para que, dentro da vesícula, vire noradrenalina, e evite a MAO. A noradrenalina pode também atuar no seu autorreceptor, fazendo um feedback negativo, ou seja, diminuindo o processo de exocitose. 
Esses processos podem ser alvo para diversos fármacos e substâncias de abuso, como a reserpina, que inibe o antiportador de dopamina/H+, causando assim uma diminuição na concentração de noradrenalina dentro da vesícula. Porém isso não irá impedir que haja a exocitose do conteúdo vesicular, porém esse conteúdo estará pobre em noradrenalina. Como a noradrenalina é vasoconstrictora, o uso desse fármaco irá inibir esse efeito, ou seja, terá um efeito vasodilatador. Porém esse não é mais um fármaco de primeira linha, é mais vantajoso usar um antagonista noradrenergico, por exemplo. Outra forma de modular um desses processos é pelo autorreceptor α2, usando um agonista específico para α2, que irá inibir o processo de exocitose (α2 é associada a uma proteína Gi, que por sua vez irá inibir a adenilato ciclase pela subunidade α da proteína Gi, e a subunidade βγ irá ativar canais de K+, que irão causar uma hiperpolarização, e essa hiperpolarização irá dificultar a abertura dos canais de Ca+ voltagem dependente; sem cálcio não tem liberação de vesícula). O transportador NET também é alvo farmacológico para fármacos e substâncias de abuso, como os antidepressivos tricíclicos (amitriptilina; Imipramina) e a cocaína, respectivamente. Ambos inibem esse transportador, ou seja, não haverá a receptação da NA e aumentará a concetração da mesma na fenda. Como não há enzimas que degradam NA na fenda, haverá o aumento da resposta noradrenergica, causando um aumento da resistência vascular periférica (vasoconstricção). A MAO também pode ser um alvo, através dos fármacos inibidores da monoaminoxidase. Inibindo a MAO, haverá um aumento da concentração de NA e dopamina na vesícula. 
As anfetaminas (metanfetamina, metilfenidato, fempoporex e mdma) são substâncias que aumentam a concentração de NA na fenda, porém o mecanismo ainda não está elucidado. Essas substâncias atravessam bem a BHE, logo também há aumento da concentração de NA na fenda no SNC. 
Existe uma interação medicamentosa entre inibidores da MAO e alimentos que contém tiramina (cervejas, queijos). A tiramina é substrato da MAO, logo não há uma grande absorção desta, pois a MAO se encontra em diversos órgãos, inclusive no TGI, rim e fígado. Então se o paciente usa inibidores da MAO, apesar de o tratamento focar no SNC, haverá efeito sistêmico, ocasionando numa maior absorção de tiramina e como consequência ela chegará no neurônio simpático e atuará como anfetamina, aumentando a concentração de NA na fenda. O tecido que é mais sensível a isso é o cardiovascular, o que caracteriza a síndrome do queijo, que é um súbito aumento de pressão causado pelo aumento da NA nesse tecido. Num paciente hipertenso isso pode ser perigoso. 
Na vesícula não há somente noradrenalina, mas há também ATP e um co-transmissor. Ou seja, a noradrenalina não é a única molécula que gera a resposta, o co-transmissor também tem finalidade fisiológica, porém menor importância farmacológica. 
Adrenoceptores
São divididos em α e β. Os α podem ser α1 e α2, sendo q o α1 pode ser α1A, α1B, α1D e α2 pode ser α2A, α2B e α2C; e os β podem ser β1, β2, β3. 
α1: é associado a proteína Gq11. Quando é ativada, a subunidade α irá ativar a enzima fosfolipase C, que por sua vez ira clivar fosfolipídios de membrana gerando dois segundosmensageiros: DAG e IP3. DAG ativa PKC e IP3 irá abrir os canais de cálcio do retículo, aumentando sua concentração no citosol. SE EM UMA CÉLULA MUSCULAR, cálcio irá formar o complexo Cálcio/calmodulina, que por sua vez irá ativar uma proteína kinase da cadeia leve de miosina, que irá fosforilar a miosina fazendo com que esta interaja com actina e haja contração muscular. 
α2: é associado a proteína Gi. Quando é ativada, a subunidade α irá inibir a enzima adenilato ciclase, diminuindo a produção de cAMP. Subunidade betagama tbm gerará efeito -> hiperpolarização
β1, β2, β3: é associado a proteína Gs. Quando é ativada, a subunidade α irá ativar a enzima adenilato ciclase, aumentando a produção de cAMP. O aumento do cAMP dentro da célula ativa PKA. 
Afinidade dos agonistas endógenos
em receptores α, a adrenalina tem afinidade um pouco maior em comparação com a NA;
em receptores β1, a adrenalina e a NA tem afinidades muito próximas; 
em receptores β2, a adrenalina tem afinidade muito maior em comparado com a NA; 
em receptores β3, a adrenalina tem afinidade um pouco menor em comparação com a NA. 
Vale ressaltar que elas se diferem em apenas uma metila. 
Para observar a importância desse grupamento, foi desenvolvido uma substância (que foi até usada como fármaco) com um grupo mais volumoso para observar a afinidade pelos receptores, a isoprenalina. Notou-se que esta teve muito mais afinidade por receptores β frente aos receptores α, quase removendo a afinidade por α. Logo, se um fármaco fosse desenvolvido para ser um agonista de β, ele teria esse grupamento volumoso. 
Os receptores β3 foram os últimos a serem descobertos e foram encontrados primeiramente em adipócitos. Quando ativados, favorecem a lipólise. Por muitos anos houve pesquisas em busca de agonistas β3 para que fosse usado no tratamento da obesidade. Porém um dos fármacos que estavam no processo de desenvolvimento chegou (ou não) a uso clínico, então a importância desse receptor diminui bastante no ponto de vista farmacológico. Não entendi o que a professora quis dizer, mas é exatamente o que está escrito. Acho que ela se confundiu. 
Então será mais focada os receptores β1, principalmente no coração; β2, que tem importância à nível de metabolismo intermediário (quebra de glicogênio, glicogenolise hepatica); α1, que tem localização vascular; e α2, que tem a sinalização pré-sináptica (autorreceptores). 	
Como exemplo da interferência desses receptores no metabolismo, com a ativação da PKA (ativada por cAMP), se em nível de adipócito, temos β3 e β1, ambos com a ação metabólica de lipólise, que gera glicerol que por sua vez é substrato para a gliconeogenese; ao nível hepático, a ativação de receptores β2 ativa a glicogenolise (quebra do glicogênio), logo modula a glicemia. No músculo também há quebra de glicogênio, onde a glicose será usada para gerar energia para o próprio músculo. Logo o efeito noradrenergico dos receptores β é hiperglicemiante. 
No sistema ocular, temos a musculatura radial que é simpática. Logo, quando o paciente chega com midríase, é sinal de hiperatividade simpática. A NA vai se ligar aos receptores α1, que é associado à proteína Gq, que por sua vez irá aumentar as concentrações de Ca+ e provocar a contração do músculo radial e o aumento da pupila. O efeito parassimpático é a contração da musculatura circular, que diminui a pupila. 
Nos olhos temos também o corpo ciliar, que é dividido em um componente muscular (controlado pela inervação parassimpática) e um componente glandular (controlado pela inervação simpática). A inervação simpática controla a produção do humor aquoso, pelos receptores β, estimulando a secreção deste. Já a inervação parassimpática tem efeito oposto, pois controla a contração do componente muscular do corpo ciliar e aumenta abertura dos canais de Schlemm. Logo ambas controlam a pressão intraocular. 
Um jeito de tratar o glaucoma (causado pela alta pressão ocular) é com agonistas muscarínicos. E também com antagonistas noradrenergicos (fármaco timolol - colírio) que tem uma vantagem quanto ao agonista muscarínico pois esse causa uma pequena miose, já que este controla o componente muscular do corpo ciliar. 
Já no trato gastrointestinal predomina a presença de receptores α2. No caso de um estimulo simpático em receptores noadrenérgicos, haveria uma diminuição do peristaltismo e contração dos esfíncters (aumento do tônus) . Ou seja, exatamente o oposto do estímulo parassimpático. Além disso, como todo o TGI tem uma vasculatura associada, onde houver receptores α-adrenergicos haverá redução do fluxo sanguíneo. Essa redução, indiretamente, causa uma diminuição de secreção. Um estímulo simpático exacerbado causa constipação.
Na bexiga, o estimulo parassimpático causa a contração da bexiga e o relaxamento do esfíncter. Já o estimulo simpático tem efeito contrário, ele relaxa a bexiga através de receptores β (não fez sentido pra mim, beta é associado a Gs e Gs contrai, mas foi oq a professora falou), contrai o esfíncter e através de receptores α1A há a contração da musculatura lisa da uretra. Um estímulo simpático exacerbado causa incontinência urinária. No homem ainda existe a próstata, que ajuda ainda mais a continência, pois tem receptores α1 que sinalizam contração, o que pode causar retenção urinária em idosos. 
Na musculatura lisa dos vasos sanguíneos, temos receptores α1-adrenergicos, que é acoplado à proteína Gq, que aumenta os níveis de Ca+ no citosol, que favorece a contração muscular. Quando é ativada, a subunidade α irá ativar a enzima fosfolipase C, que por sua vez ira clivar fosfolipídios de membrana gerando dois segundos mensageiros: DAG e IP3. DAG ativa PKC e IP3 irá abrir os canais de cálcio do retículo, aumentando sua concentração no citosol. SE EM UMA CÉLULA MUSCULAR, cálcio irá formar o complexo Cálcio/calmodulina, que por sua vez irá ativar uma proteína kinase da cadeia leve de miosina, que irá fosforilar a miosina fazendo com que esta interaja com actina e haja contração muscular.

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