AULA 9 DIABETES

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DIABETES
Profa. Érica Brito
Síndrome de etiologia múltipla, decorrente da falta de insulina – não produção e/ou da incapacidade da insulina exercer adequadamente seus efeitos.
Cerca de 173 milhões de pessoas sofrem de Diabetes mellitus no mundo.
300 milhões de pessoas em 2030.
BRASIL:
-Está entre os dez países com maior número de pacientes diabéticos. 
-Aproximadamente metade dos pacientes desconhece o diagnóstico - ¼ não tratam
SBD, 2014
Diabetes mellitus
Classificação Etiológica da Diabetes mellitus.
Diabetes mellitus tipo 1 e Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes mellitus Tipo 1
Destruição auto-imune das células β pancreáticas
Destruição é mediada por células T e inicia-se meses ou anos antes da apresentação clínica.
Diabetes tipo 1 sintomático – destruição de 80% a 90% no volume das células.
Diabetes mellitus Tipo 1
Genética
Susceptibilidade hereditária (forma complexa).
Somente 10% dos pacientes com tipo 1 têm um parente de primeiro grau afetado.
Diabetes mellitus Tipo 1
Fatores ambientais
Estresse. 
Vírus (rubéola e caxumba).
Doenças auto-imunes (doença de Addison, Vitiligo, Miastenia gravis).
Doença de Addison – incapacidade de produção da suprarenal ou adrenal
Miastenia gravis - auto-anticorpos contr receptores nicotínicos de acetilcolina da placa neural. Gera fraqueza muscular3
Doença de Addison – incapacidade de produção da suprarenal ou adrenal
Miastenia gravis - auto-anticorpos contra receptores nicotínicos de acetilcolina da placa neural. Gera fraqueza muscular
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Diabetes mellitus Tipo 1
Anticorpos circulantes marcadores da auto-imunidade:
Anticorpos anticélula das ilhotas (ICAs) – 75 a 85% dos pacientes diagnosticados com diabetes tipo 1.
Auto-anticorpos antiinsulina (IAAs) – 90% das crianças que desenvolvem o diabetes tipo 1 até os 12 anos.
Anticorpos antiisoforma da 65kD da ácido glutâmico descarboxilase (GAD65) – encontrado até 10 anos antes do surgimento clínico.
Antígenos associados ao insulinoma.
Diabetes mellitus Tipo 2
Resistência à insulina – diminuição da habilidade da insulina em agir no tecido periférico.
Diminuição da resposta biológica às concentrações normais de insulina circulante.
Acredita-se que seja o processo patológico primário.
Encontrada em obesos não diabéticos e em pacientes diabéticos tipo 2.
Diabetes mellitus Tipo 2
Disfunção das células β
Pâncreas não produz insulina suficiente para compensar a resistência à insulina.
Elevação da demanda das células β leva a perda progressiva da função.
Glicotoxicidade – hiperglicemia leva a não responsividade crescente das células β.
Disfunção está associada a grau e duração da hiperglicemia.
Defeitos metabólicos básicos do DM tipo 2.
Diabetes mellitus Tipo 2
Genética
Fatores genéticos contribuem para o desenvolvimento do diabetes tipo 2.
Taxa de concordância em gêmeos identicos – próximo a 100%.
Diabetes mellitus Tipo 2
Fatores ambientais
Relação inversa entre atividade física e diabetes tipo 2 - exercícios elevam a sensibilidade a insulina.
60 a 80% dos diabeticos tipo 2 são obesos (menos de 15% dos obesos são diabéticos).
Duração da obesidade e distribuição da gordura.
Diabetes mellitus Tipo 2
Síndrome metabólica
Elevado risco de doença cardiovascular
 
Diabetes mellitus Tipo 2
Síndrome metabólica (Síndrome de resistência à insulina): 
Três ou mais dos seguintes critérios 
Circunferência abdominal (cintura > 88 cm em mulheres e >102 cm em homens).
Triglicerídeos > 150 mg/dL.
Colesterol HDL < 50 mg/dL em mulheres e < 40 mg/dL em homens.
Pressão sanguínea maior ou igual a 130/85 mmHg.
Glicose plasmática de jejum superior a 100 mg/dL ou tratamento farmacológico para hiperglicemia.
(SBD, 2009)
Avaliação laboratorial
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Polidipsia – desejo de ingerir água
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Teste Oral de Tolerância à Glicose
Mais sensível que glicose de jejum no começo da diabetes tipo 2.
Realizado a cada 3 anos por pessoas com mais de 45 anos e indivíduos mais jovens com risco elevado).
Teste sensível, mas com baixa reprodutibilidade.
Teste Oral de Tolerância à Glicose
Período da manhã.
3 dias de dieta contendo pelo menos 150g de carboidratos/dia e exercícios sem restrições.
Jejum de 10 a 16 horas – dosagem da glicemia.
Administração de glicose dissolvida em água (75 g - adultos e 1,75 g/Kg –crianças).
Ingestão da solução em até 5 minutos.
Dosagem da glicemia após 2 horas.
Diabetes gestacional
Gravidez normal – elevação da resistência à insulina (final de 2° e 3° trimestre).
Euglicemia – mantida com aumento na secreção de insulina.
Falha no processo compensatório – Diabetes gestacional.
Aumento de mortalidade e morbidade neonatais.
Complicações maternas – alta taxa de cesariana, hipertensão e elevação do risco de diabetes.
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TOTG TESTE ORAL DE TOLERÊNCIA A GLICOSE
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Hemoglobina Glicada (A1C)
Hemoglobina glicosilada ou glicohemoglobina
HbA1C ou apenas como A1C.
Utilizada desde 1958 como uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico 
Validada pelos dois estudos clínicos mais importantes sobre a avaliação do impacto do controle glicêmico sobre as complicações crônicas do diabetes:
DCCT – Diabetes Control and Complications Trial (1993) 
UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study (1998).
Nível de A1C abaixo de 7% - uma das principais metas no controle do diabetes. 
Os dois estudos (DCCT e UKPDS) - complicações crônicas começam a se desenvolver quando os níveis de A1C estão situados permanentemente acima de 7%.
Determinação dos níveis de A1C é a melhor opção para a
avaliação do controle glicêmico em médio e longo prazos. 
Alguns problemas para a aplicação desse parâmetro: hemoglobinopatias, anemias hemolitica e ferropriva.
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Glicose – sorbitol - frutose
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A quantidade de glicose ligada à hemoglobina - diretamente proporcional à concentração média de glicose no sangue.
Os alvos para a A1C em crianças e adolescentes ainda não estão bem determinados.
Aspectos que devem ser considerados:
1. Crescimento e desenvolvimento adequados;
2. Baixo risco de hipoglicemia (principalmente em crianças com menos de 8 anos de idade, quando o desenvolvimento neurológico ainda não está completo);
3. O nível de controle glicêmico na faixa pré-puberal também é importante para o desenvolvimento futuro de complicações crônicas do diabetes;
4. Durante a puberdade há um aumento dos níveis de A1C.
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Pacientes idosos - o alvo da A1C deve ser individualizado. 
Idosos em boas condições clínicas e que apresentam complicações microvasculares - controle glicêmico intensivo.
Idosos já fragilizados, indivíduos com esperança de vida limitada e outros nos quais os riscos do controle glicêmico intensivo são maiores do que os benefícios potenciais - nível de A1c de 8% pode ser mais apropriado.
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Insulina
Isolada em 1921 – primeiro paciente 1922 (extrato pancreático) – 1923 Prêmio Nobel de Medicina
Primeiro hormônio protéico a ser sequenciado.
Primeira substância a ser medida por radioimunoensaio (RIA).
Primeiro composto produzido pela tecnologia do DNA recombinante para uso clínico.
Insulina
51 aminoácidos em duas cadeias (A e B).
Insulina de muitos animais é biologicamente e imunologicamente semelhante a humana.
Atualmente, praticamente todos pacientes são tratados com insulina humana recombinante.
Cristais do hormônio insulina produzido sinteticamente. Microscopia de polarização 1.000X 
Meia vida plasmática da insulina – 6 minutos
Degradação – enzima insulinase (fígado, rins e músculos)
Insulina
Hormônio anabólico que estimula a captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular.
Promove a conversão de glicose em glicogênio ou gordura para armazenamento.
Inibe a produção de glicose pelo fígado.
Estimula a síntese protéica e inibe
a quebra protéica.
Concentração de glicose – controle primário da secreção
de insulina.
Sulfonilúréia – bloqueio dos canais de potássio.
Beta – insulina
Alfa - glucagon
Delta - somatostatina
Ativação dos receptores pela insulina
- Receptor ligado à enzima
GLUT 4 – músculo esquelético,
cardíaco e tecido adiposo.
GLUT 2
Efeito da insulina no aumento da concentração de 
glicose dentro das células musculares.
Aumento da concentração de insulina plasmática 
após um aumento súbito da glicose sérica.
Dosagem de insulina
Avaliação de pacientes com hipoglicemia. 
Seleção de terapia para pacientes com DM tipo 2.
Síndrome do ovário policístico.
Avaliação da resistência à insulina
Dosagem de insulina
Métodos mais utilizados – imunoensaios
RIE – radioimuensaio
IFMA – imunofluorimetria (maior especificidade)
Glicemia < 40mg/dL e insulinemia > 6μUI/mL (radioimunoensaio [RIE]) ou > 3μUI/mL (imunofluorimetria [IFMA]), está confirmada a situação de hipoglicemia por hiperinsulinemia. 
Nessa situação temos as seguintes possibilidades:
Hiperinsulinemia endógena: insulinoma; hiperplasia de células beta; administração de sulfoniluréia.
Hipersinulinemia exógena
Dosagem de Peptídeo C
Avaliação de hipoglicemia induzida.
Avaliação de cirurgia pancreática – pancreatectomia e transplante. 
Hipoglicemia por administração de insulina: valor do peptídeo C < 0,7ng/ml. 
Fármacos hipoglicemiantes e insulina
Biguanidas
Metformina
Única biguanida disponível.
Útil na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 que são obesos – redução do apetite.
Não provoca hipoglicemia. 
Pode ser combinada com sulfoniluréias, glitazonas ou insulina.
Biguanidas
Mecanismo de ação:
Redução do nível de glicemia (mecanismo complexo).
Aumento da captação de glicose e utilização pela musculatura esquelética (redução da resistência à insulina).
Diminuição da produção hepática de glicose (gliconeogênese).
Redução LDL e VLDL.
Biguanidas
Farmacocinética:
Meia-vida 3 horas 
Excreção - forma inalterada na urina.
Dose inicial de 500 mg por dia, com as refeições, até a máxima dose eficaz (2000 mg/dia), devendo ser aumentada lentamente para minimizar a ocorrência dos efeitos gastrintestinais.
Biguanidas
Reações adversas:
Distúrbios gastrintestinais (anorexia, diarréia, náusea).
Acidose láctica - não deve ser administrada a pacientes com doença renal, hepática, pulmonar, insuficiência cardíaca ou choque.
Uso a longo prazo pode interferir na absorção da vitamina B12.
Sulfoniluréias
Classificadas pela duração de seu efeito: 
ação curta - tolbutamida
ação intermediária - glibenclamida, gliclazida, glipizida
ação longa - clorpropamida, glimepirida
Necessário células β funcionais - úteis nos estágios iniciais do diabetes tipo 2. 
Podem ser combinadas com metformina ou com tiazolidinodionas.
Sulfoniluréias
Mecanismo de ação:
Redução da permeabilidade das células β ao K+ - bloqueio dos canais de K+ dependentes de ATP.
Despolarização, entrada de Ca2+ e secreção de insulina.
Sulfoniluréias
Farmacocinética:
Liga-se fortemente a albumina.
Excreção urinária.
Ação aumentada em indivíduos idosos e pacientes com doença renal.
Sulfoniluréias
Reações adversas:
Efeito adverso mais comum consiste em hipoglicemia.
Estimula o apetite (provavelmente através de seus efeitos sobre a secreção de insulina).
Repaglinida e nateglinida
Secretagogos de insulina.
Sítio de ligação na célula β-pancreática (diferente do sítio das sulfoniluréias).
Ação rápida - controle de glicemia pós-prandial. 
Menor taxa de hipoglicemia e ganho de peso (comparação com sulfoniluréias).
Tiazolidinedionas
Rosiglitazona e pioglitazona.
Ligação ao receptor nuclear PPARƴ e modulação de transcrição de genes específicos.
Melhora de sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos (músculo esquelético e tecido adiposo). 
Acarbose
Inibidor da α-glicosidase (inibição do último passo da digestão dos carboidratos 
Retarda a absorção - consequente redução de glicemia pós-prandial.
Não aumenta peso e não causa hipoglicemia.
Acarbose
Deve ser ingerida com as refeições - devido a sua ação sobre a absorção de carboidratos. 
A dose inicial deve ser baixa, com aumentos a cada quatro semanas, para reduzir a incidência de efeitos adversos gastrintestinais.
Incretinas
GLP1 (glucagon-like peptide-1)
GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide)
Hormônios liberados de células intestinais quando ocorre ingestão de alimentos. 
↑ secreção de insulina
↓ glucagon
↓ esvaziamento gástrico e apetite
ação antiapoptóticas nas células beta pancreáticas. 
DM2 - redução dos efeitos promovidos pelas incretinas. 
Exenatida
Análoga de GLP1.
Efeito principal na glicemia pós-prandial.
Liraglutida e albiglutida - agentes miméticos de incretina (eficácia comparável à exenatida, metformina e glimepirida).
Exenatida - uma a duas doses subcutâneas diárias, 15 a 60 minutos antes do desjejum e jantar.
Liraglutida - aplicada apenas uma vez ao dia.
Inibidores da enzima dipeptidil peptidase IV (DPP IV)
Vildagliptina, fosfato de sitagliptina e saxagliptina mono-hidratada. 
Inibidores da enzima dipeptidil peptidase IV (DPP IV) responsável pela degradação de GLP1. 
Amplificam o efeito de GLP1 sobre secreção de insulina e glucagon - melhora do controle glicêmico.
Pranlintida
Análogo sintético de amilina.
Amilina - hormônio neuroendócrino secretado junto com in- sulina por células β-pancreáticas. 
Ações: 
↑ saciedade
↓ esvaziamento gástrico 
↓ secreção de glucagon - redução de glicemia.
Pranlintida
Pacientes com DM2 - secreção de insulina e amilina reduzida.
Uso em pacientes com DM1 e DM2 associado a insulina, sulfoniluréias ou metformina.
É administrada por via subcutânea imediatamente antes de cada refeição principal para obter máximas reduções na glicose pós-prandial.
Não devem ser misturados à insulina no momento da aplicação.
Em DM2, a maioria dos estudos com novos antidiabéticos orais é metodologicamente inadequada: 
Comparações apenas com placebo. 
Apesar de a demonstração de sua eficácia concentrar-se em desfechos intermediários (controlar níveis glicêmicos e manter aceitáveis valores de HbA1c), os novos antidiabéticos em sua maioria são comercializados no Brasil.
Insulina
Primeiras insulinas - origem suína, bovina ou mista (combinação das duas). 
Diferenças na sequência de aminoácidos dessas insulinas em relação à humana – formação de anticorpos anti-insulina.
Diminuição do efeito da insulina. 
Reação alérgica.
Lipodistrofia no local da injeção.
Insulina
 DNA-recombinante.
Insulina humana tem início de ação mais rápido, maior pico e menor duração de efeito.
Perfil farmacocinético: insulinas podem ser classificadas segundo duração de efeito.
Insulina
Com o objetivo de produzir insulinas de ação mais duradoura que a da insulina regular: molécula foi manipulada (análogos da insulina).
Adição de substâncias
Modificação da sequência original de aminoácidos.
Insulina
Insulina
DIRETRIZES SBD 2013-2014
Referências bibliográficas:
Danni, FUCHS, Flávio, and WANNMACHER, Lenita. Farmacologia Clínica, 4ª edição. Guanabara Koogan, 2010. E-book.
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes: 2013-2014/Sociedade Brasileira de Diabetes ; [organização José Egidio Paulo de Oliveira, Sérgio Vencio]. – São Paulo: AC Farmacêutica, 2014.
GOODMAN & Gilman : manual de farmacologia e terapêutica: o manual portável do melhor livro-texto de farmacologia do mundo. 1. Porto Alegre AMGH 2014. E-book.
DALE, M. Maureen; RITTER, J. M. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007.