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Fontes endógenas (cerca de 140 g/dia) Pool de aminoácidos Síntese de aminoácidos não essenciais Fontes exógenas (cerca de 70 g/dia) Proteínas da dieta Digestão e absorção Excesso de aminoácidos (0,9 a 1,0 g/dia) Excreção renal Amônia Uréia Transaminação Desaminação -cetoácidos Glicose, corpos cetônicos Acetil-CoA, ciclo dos ácidos Cítricos CO2 + H2O + ATP Proteínas teciduais Síntese e degradação Constituintes nitrogenados não protéicos purinas, pirimidinas, colina, creatina, porfirinas, adrenalina, neurotransmisso res, melanina Conversão Metabolismo de aa no período abortivo: síntese de proteínas e catabolismo do excedente Metabolismo no jejum prolongado: maior mobilização de proteínas teciduais Estresses fisiológicos resultantes de lesão, cirurgia, infecções, doenças crônicas, câncer, aids, etc. resultam em aumento do catabolismo de proteínas (ação de hormônios e mediadores inflamatórios) corticóides vesícula Gordura da dieta Sais bilares emusificam gorduras formando micelas Lipases degradam triacilglicerois Ácidos graxos são absorvidos pela mucosa intestinal e convertido em triacilglicerois Triacilglicerois, colesterol e apolipoproteínas São incorporados em quilomicrons quilomicron Lipoproteína lipase, ativada por apoC-II no capilar libera ácidos graxos e glicerol Quilomicrons são transportados pelos sistemas limfáticos e Sanguinos Ácido graxo entra na célula Ácido graxo é utilizado como combustível o re-esterificado para armenazamento Miócito ou adipócito Mobilização de triacilglicerois armezenados no tecido adiposo. Baixos níveis de glicose no sangue causa a liberação de glucagon e epinefrina. Estes hormônios ligam receptores específicos na superfície celular. O complexo hormônio-receptor ativa adenilil ciclase que produz cAMP. cAMP ativa uma proteína quinase A proteína quinase fosforila e ativa triacilglicerol lipase A produção e exportação de corpos cetônicos pelo figado permite a oxidação dos ácidos graxos no figado em condições em que acetil-CoA não está sendo oxidado no ciclo de Krebs. Corpos cetônicos são utilizados Pelos músculos esqueléticos e cardíacos e pelo cortex renal. No jejum prolongado, o cérebro pode os utilizar tambem. Não encontradas nos tecidos extra-hepáticos Fontes endógenas (cerca de 140 g/dia) Pool de aminoácidos Síntese de aminoácidos não essenciais Fontes exógenas (cerca de 70 g/dia) Proteínas da dieta Digestão e absorção Excesso de aminoácidos (0,9 a 1,0 g/dia) Excreção renal Amônia Uréia Transaminação Desaminação -cetoácidos Glicose, corpos cetônicos Acetil-CoA, ciclo dos ácidos Cítricos CO2 + H2O + ATP Proteínas teciduais Síntese e degradação Constituintes nitrogenados não protéicos purinas, pirimidinas, colina, creatina, porfirinas, adrenalinas, tiroxina, melanina, etc Conversão OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS O C NH2 H2N Uréia COO- C H R +H3N aminoácidos CO2 + H2O glicose Corpos cetônicos NH4 + amônia COO- C R O -cetoácidos Catabolismo de aminoácidos no fígado Uréia, amônia Transaminação Desaminação oxidativa Lançadeira malato-aspartato: transferência de NADHcit para mitocôndria -cetoácido1 + aminoácido1 aminoácido2 + -cetoácido2 -cetoglutarato + aminoácido1 glutamato + -cetoácido2 -cetoglutarato + aspartato glutamato + oxaloacetato AST: aspartato aminotransferase -cetoglutarato + alanina glutamato + piruvato ALT: alanina aminotransferase AMINOTRANSFERASES (vários tecidos) Aspartato aminotransferase PLP Piridoxal-fosfato: grupo prostético das aminotransferases Piridoxina Vit B6 Mecanismo de reação das aminotransferases Reação catalisada pela glutamato desidrogenase Enzima mitocondrial Libera amônia livre nos tecidos Amônia é altamente tóxica e não deve ser liberada na circulação Desaminação oxidativa OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS Ocorre em vários tecidos Fígado, músculos, rins, cérebro, tecido adiposo,intestino, etc glicose Corpos cetônicos COO- C H R +H3N aminoácidos COO- C H R O -cetoácidos CO2 + H2O NH4 + amônia O C NH2 H2N Uréia Ocorre exclusivamente no fígado Alanina e glutamina são formas de transporte de amônia dos tecidos para o fígado URÉIA Forma de transporte não tóxica de amônia na corrente sanguínea 1. GLUTAMINA Síntese de glutamina em vários tecidos, incluindo o cérebro Glutaminase no fígado e rins converte glutamina em gutamato + amônia Forma de transporte não tóxica de amônia na corrente sanguínea 2. ALANINA Ciclo glicose-alanina Na contração muscular vigorosa é ativada a liberação de piruvato e lactato, da glicólise e amônia dos aminoácidos. A amônia e o piruvato formam alanina que no fígado é reconvertido em glicose -cetoglutarato + alanina glutamato + piruvato (ALT) Doença hepática leva a um comprometimento na degradação de aminoácidos e na síntese de uréia: a amônia e aminoácidos aromáticos acumulam nos tecidos e no sangue A captação elevada de aa aromáticos pelo cérebro aumenta a síntese de neurotrans- missores levando a alterações neurológicas 1. Depleção do ATP celular NH4 + ativa a glutamato desidrogenase Remoção de -cetoglutarato e NADH compromete o ciclo dos ácidos cítricos e a geração de ATP A AMÔNIA É TÓXICA AOS ANIMAIS Intoxicação severa leva a encefalopatia hepática: estado comatoso NH4 + ativa a glutamina sintetase Colabora para a redução no nível celular de ATP A AMÔNIA É TÓXICA AOS ANIMAIS Intoxicação severa leva a encefalopatia hepática: estado comatoso 2. Interferência na síntese de neurotransmissores NH4 + ativa a glutamina sintetase e inibe a glutaminase Reduz o nível de glutamato que atua como um potente neurotransmissor excitatório mediando um grande número de funções cognitivas. Consequência: letargia e falta de direção GABA (-aminobutirato), sintetizado a partir de glutamato um importante neurotransmissor inibitório O C NH2 H2N HCO3 - CO2 NH4 + Aspartato A AMÔNIA produzida é imediatamente usada junto com o bicarbonato (CO2 do ciclo dos ácidos cítricos) para formar carbamoilfosfato Carbamoil fosfato sintetase (mit) Enzima reguladora LIGAÇÃO ENTRE O CICLO DA URÉIA E O CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 1) Ornitina transcarbamoilase 2) Argininasuccinato sintetase 3) Argininasuccinato liase 4) Arginase A uréia e a creatinina são filtrados no rim Na insuficiência renal a uréia e a creatinina se elevam no sangue: provocam desordens neurorógicas OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS O C NH2 H2N Uréia COO- C H R +H3N aminoácidos COO- C R O -cetoácidos CO2 + H2O glicose Corpos cetônicos NH4 + amônia DESTINO DOS ESQUELETOS DE CARBONO10 aminoácidos são degradados a Acetil CoA Degradação do triptofano, lisina, fenilalanina, tirosina, leucina e isoleucina Catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina) ocorre em tecidos extrahepáticos Não ocorre no fígado devido à ausência de aminotransferases específicas AMINOÁCIDOS GLICOGÊNICOS E CETOGÊNICOS Cofatores enzimáticos exercem um papel importante no catabolismo de aminoácidos Desordens genéticas que afetam o catabolismo de aminoácidos FENILCETONÚRIA (PKU) Defeito na síntese de fenilalanina hidroxilase ou Na diidrobiopterina redutase Acúmulo de fenilalanina e fenilpiruvato levam a retardamento mental MARCADORES DE INJÚRIA CELULAR Aspartato aminotransferase AST Transaminase glutâmico-oxalacética TGO Alanina aminotransferase ALT Transaminase glutamato-piruvato TGP Fosfatase alcalina (marcador de colestase; pouco específico) -Glutamiltransferase GT (marcador de doença hepatobiliar: sensível mas pouco específico) Creatina fosfoquinase CPK (marcador de dano no músculo cardíaco) Lactato desidrogenase (vários tecidos: identificação de isoenzimas) Determinação de atividade enzimática para o diagnóstico clínico HEPATITE AGUDA Dano celular em órgãos pode levar a um aumento enzimas específicas no soro Interferência no metabo- lismo celular o potencial energético e com isso afeta a integridade das estruturas de membranas Destruição e morte celular 10 30 100 300 1.000 3.000 10.000 U por L Normal Cirrose Hepatite crônica Hepatite alcóolica Hepatite aguda viral Injúria tóxica ou isquêmica Valores típicos de AST e ALT em doenças hepáticas Exercícios para serem entregues na próxima aula, valendo 1 ponto (todos, não cada um). 1. Qual é a principal fonte de aminoácidos em animais carnívoros? 2. Qual é o principal órgão envolvido na metabolização dos aminoácidos? 3. Em relação à degradação dos aminoácidos, qual o destino do grupo amino e qual o da cadeia carbônica? 4. Em que local(is) do hepatócito ocorre o ciclo da uréia? 5. Explique detalhadamente como ocorre a remoção do grupo amino dos aminoácidos. 6. Explique como a uréia é sintetizada no fígado através do ciclo da uréia.
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