A Acondroplasia

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ACONDROPLASIA
A acondroplasia familial é caracterizada por uma continuidade de severidade clínica, haveriam formas leves (hipocondroplasia), até formas severas como o nanismo neonatal letal (displasia tanatofórica). Com isso, acreditava-se que a variação clínica era devida a mutações no mesmo gene.
Em 1994, o gene da acondroplasia foi mapeado no braço curto do cromossomo 4 . Esse gene foi designado FGFR-3, que é um receptor de fator de crescimento de fibroblastos. A acondroplasia parece ser uma anomalia extremamente homogênea do ponto de vista molecular, uma vez que 97% de todos os pacientes até agora investigados apresentam uma mesma mutação, a G380R. No caso da hipocondroplasia, 40% dos pacientes estudados apresentam uma mutação nesse mesmo gene, a N540K. Já no caso do nanismo tanatofórico, sete mutações parecem ser as mais importantes das descritas até então.
A mutação G380R é detectada pela Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) do exon 10 do gene FGFR-3 seguida de uma digestão enzimática específica. No caso da N540K o exon 11 é amplificado. As sete mutações mais freqüentes do nanismo tanatofórico são identificadas por PCR dos éxons 7 e 19, seguidos de digestão com enzimas de restrição específicas e em alguns casos por rastreamento por eletroforese de fitas simples de DNA (SSCP), seguido do sequenciamento de DNA.
Essas mutações são indicadas em pacientes com nanismo rizomélico ou em qualquer grávida que esteja gestando um feto com membros mais curtos. 
ACONDROPLASIA
Autor: Comitê de Genética - Gestão 2004-2006 - 20/12/2004
Fonte: SOPERJ 
CID associado: Q 77.4
A Acondroplasia ou Nanismo acondroplásico constitui a forma mais comum de baixa estatura desproporcional. É uma condição geneticamente determinada, causada por um defeito na ossificação endocondral. É o tipo mais comum de displasia óssea e ocorre entre 0,5 a 1,5/10.000 nascimentos (Estudo Colaborativo Latino-Americano, 1986). Sua herança é autossômica dominante e a maioria dos casos é esporádica, resultado de mutação nova, ou seja, geralmente é o primeiro caso na família. Em 1994, o gene para a acondroplasia foi localizado no braço curto do cromossomo 4 (4p16.3), no mesmo lugar onde se encontra o gene para o receptor 3 do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFR3).
O quadro clínico é típico e pode ser observado ao nascimento. Os principais achados são: baixa estatura desproporcionada, encurtamento rizomélico dos membros; macrocefalia, fronte ampla e proeminente, face plana, base nasal deprimida; tronco longo e estreito, cifose e lordose acentuadas; braquidactilia, dedos fusiformes e dispostos como a formar um tridente. Pode eventualmente ocorrer hipotonia muscular, levando a um atraso do desenvolvimento motor. A grande maioria dos pacientes possui inteligência normal e excelente potencial de desenvolvimento.
O diagnóstico é eminentemente clínico, sendo o exame radiológico bastante característico e em geral suficiente para sua confirmação. Devido à constituição óssea, no entanto, algumas complicações clínicas são um pouco mais freqüentes, sendo recomendado o acompanhamento médico cuidadoso, com especial atenção para complicações neurológicas (hidrocefalia, compressão medular), deformidades ósseas e infecções recorrentes nos ouvidos.
Considerando a ausência de outros afetados em muitas famílias, o mais provável é que a acondroplasia tenha surgido como um novo evento, ou seja, “mutação nova”. Visando a questão do aconselhamento genético, estima-se para os pais do afetado um risco muito baixo para outros filhos com a mesma condição. No caso da futura prole de um portador da condição, no entanto, visto que este apresenta a mutação gênica que determina a acondroplasia, há uma probabilidade de 50% de filhos afetados. Sugere-se que no momento oportuno, o afetado procure um serviço de Genética Médica para aconselhamento genético e orientações relacionadas aos riscos para a prole e acompanhamento específico nas gestações.
Principais complicações clínicas da acondroplasia:
a) Hidrocefalia: pode ocorrer tanto pelo estreitamento de todos os forames da base do crânio quanto pelo aumento da pressão venosa intracraniana pela estenose do seio sigmóide, ao nível do forâmen jugular estreitado.
b) Problemas respiratórios: obstrução à passagem do ar, de origem central (compressão medular cervical) ou obstrutiva (estreitamento das coanas, da nasofaringe, da traquéia e/ou caixa torácica). Os sintomas podem incluir ronco noturno, atitude em hiperextensão do pescoço durante o sono e apnéia do sono.
c) Obesidade: é um problema importante e pode agravar os problemas articulares e aumentar a probabilidade de complicações cardio-vasculares.
d) Problemas odontológicos: implantação anormal de dentes, principalmente os da maxila, levando à má-oclusão dentária. 
DOENÇAS HEREDITÁRIAS TRANSMITIDAS POR GENES AUTOSSÔMICOS DOMINANTES.
 
 
Autora :ANDRÉA MAFRA MOREIRA
 
Este trabalho trata de herança autossômica dominante, de exemplos de doenças hereditárias transmitidas por genes autossômicos dominantes. são feitas abordagens sobre feita anemia falciforme, acondroplasia, retinoblastoma, doença de Huntington (dhq), neurofibromatose de Von Recklinghausen (nf1), polidactilia eptose bilateral
 
1. HERANÇA HEREDITÁRIA
 
O modo como certas característica da espécie humana passam de uma geração a outra revela que existem vários tipos de herança. 
 
Em todas as espécies, os descendentes se parecem com os progenitores, tanto em traços normais como em caraterísticas anormais.
 
Os fatores ou unidades determinantes da herança chamam-se genes, e a ciência que os estuda é denominada genética. As características transmissíveis do ser humano estão contidas nos 46 cromossomos, estruturas encontradas no núcleo das células do organismo. Esses cromossomos dispõem-se emparelhados dois a dois, em 23 pares, no núcleo de cada célula. Vinte e dois deles formam os chamados autossomos, idênticos em ambos os sexos. O par restante é constituído pelos cromossomos sexuais XY no homem e XX na mulher.
 
Além dos caracteres genéticos normais existem inúmeras doenças e anomalias hereditárias que são transmitidas por gens específicos dominantes ou recessivos. Este trabalho enfatizará as doenças hereditárias transmitidas por genes autossômicos dominantes.
 
 
2. HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
 
Na herança autossômica dominante um fenótipo é expressado da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos. Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afetado, que por sua vez possui um genitor afetado, e assim por diante, como no heredograma abaixo: 
 
 
Nos casamentos que produzem filhos com uma doença autossômica dominante, um genitor geralmente é heterozigótico para a mutação e o outro genitor é homozigótico para o alelo normal. Pode-se escrever os genótipos dos pais como:
 
 
 
 
Cada filho desse casamento tem uma chance de 50% de receber o alelo anormal (A) do genitor afetado e, portanto ser afetado (A/a), e uma chance de 50% de receber o alelo normal (a) e, assim não ser afetado (a/a).
 
Critérios da herança autossômica dominante 
 
1.               O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado. 
2.               Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo. 
3.               Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos. 
4.               Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos. 
 
4. DOENÇAS HUMANAS GÊNICAS 
I - ACONDROPLASIA
 
	A criança com acondroplasia apresenta baixa estatura, membros curtos (às custas principalmente dos segmentos proximais), mãos pequenas e largas com dedos curtos, lordose lombar acentuada, cifose dorsal e geno valgo discretos. Por radiografias podemos visualizar encurtamento simétrico e alargamento das rxtremidades distais do úmero, cúbito e fêmur e das extremidades proximais e distais da tíbia e perôneo. A coluna vertebralapresenta deformidade em cunha das três primeiras vértebras lombares. O ilíaco é curto. Os ossos das mãos são curtos e têm extremidades curtas alargadas.
 
a) Aspectos Clínicos
 
	A acondroplasia é uma forma de nanismo produzida por um distúbio do crescimento, devido a uma deficiência da ossificação endocondral.
	Os pacientes apresentam baixa estatura desde o nascimento, por terem os membros curtos, mas o tronco e coluna vertebral tem tamanho quase normal. A altura média dos adultos afetados é de 130cm para homens e 120cm para mulheres. A cabeça parece grande (megacefalia relativa) e é a branquicefálica; a fronte é proeninente, a ponte nasal e o nariz tem forma de botão, com narinas e ponta antevertidas. O tronco apresenta lordose lombar acentuada, o ventre e as nádegas são proeminentes. Os membros são muito curtos, principalmente às expensas dos segmentos proximais. As mãos são pequenas, em tridente: os pacientes mantém habitualmente o terceiro e quarto dedos um pouco afastados, de modo que, ficando o polegar normalmente separado, a mão espalmada termina em três grupos de dedos. Estes são curtos (principalmente as falanges médias e proximais). Nas crianças pequenas, há excesso de pele nos membros, o que se evidencia pela formação de pregas cutâneas exageradas.
	O exame radiológico revela que os ossos longos estão encurtados e, como tem as extremidades alargadas, lembram a forma de um cogumelo. Os úmeros apresentam extremidades desgastadas e bordas irregulares. Os ilíacos são curtos e tendem para a forma quadrada. O teto do acetábulo é achatado e o sulco sacro-ilíaco, irregular. Os fêmures apresentam colo curto. Os corpos vertebrais são pequenos e cubóides; os núcleos de ossificação das vértebras ficam bem separados, devido a excesso de cartilagem. As vértebras lombares apresentam estreitamento do canal espinhal, pedículos pequenos e diminuição da distância interpedicular. O crânio, de base achatada, tem forame magno pequeno.
	Constituem complicações raras de doença: hidrocefalia, decorrente de estreitamento do forame magno, com eventual retardo mental; distúrbios medulares (por vezes paraglegia), devidos a compressão óssea ou hérnia de disco; e problemas ortopédicos.
	A acondroplasia tem frequência de 1 afetado por 10.000 nascidos vivos.
 
b) Aspectos genéticos
 
A acondroplasia é produzida por um gene autossômico dominante de penetrância completa, de modo que todos os portadores do gene apresentam a doença. Cerca de 10% 
 
dos casos são transmitidos , pois um dos genitores é afetado; os 90% restantes são produzidos por mutação nova.
	Praticamente todos os indivíduos acondroplásicos são heterozigotos; mas se conhecem uns poucos homozigotos, gravemente afetados, resultantes de casamentos entre dois heterozigotos, e que faleceram precocemente. O gene da acondroplasia é, portanto, letal em homozigose.
 
c) Diagnóstico referencial
 
	Há várias formas de nanismo com ocorrência de membros curtos. Uma delas é a hipocondroplasia, também de herança autossômica dominante e penetrância completa. É ela considerada entidade genética diferente da acondroplasia porque não ocorrem as duas formas numa mesma família. Caracteriza-se pela ausência, tanto de mãos tridente, como de alterações de e face. As outras alterações ósseas são membros marcantes, de modo que só excepcionalmente o diagnóstico é estabelecido antes dos 5 anos de idade. Para o aconselhamento genético, o diagnóstico diferencial entre essas duas afecções não é importante, já que têm o mesmo tipo de heança; no entanto há várias doenças raras que é fundamental distinguir, pois têm herança autossômica recessiva. Cita-se:
1) Nanismo diastrófico – Trata-se de um nanismo por micromelia, presente ao nascimento, caracterizado por alterações do esqueleto: membros curtos, escoliose progressiva acompanhada de cifose e pé torto grave bilateral. 
2) Síndrome de Quelce-Salgado ou nanismo polimicrodáctilo – consiste em um encurtamento extremo dos membros e deformação grave de pés e mãos. A doença é claramente a um gene autossômico recessivo. Todos os afetados do Brasil são provavelmente aparentados e resultaram de casamentos consaguíneos.
3) Síndrome de Ellis-van Creveld ou displasia condroectodérmica - Caracteriza-se por nanismo às custas de encurtamento dos antebraços e pernas, polidactilia, displasia das unhas, alterações dentárias e geno valgo.
4) Nanismo tanatofórico – Os membros são curtos, o tórax é pequeno e sua morte ocorre nos primeiros dias de vida.
 
d) Aconselhamento genético
 
	Como a penetrância do gene da acondroplasia é completa (100%), o risco de recorrência da anomalia para um futuro irmão de um afetado que tenha pais normais é praticamente nulo. Por outro lado, o risco de também ser afetado que corre cada criança produzida por pessoa com acondroplasia, casada com pessoa normal, é de 50%.
	Conhecem-se da literatura alguns poucos casos de recorrência da acondroplasia em filhos de casais normais, portanto o risco de recorrência é um pouco maior que a taxa de mutação, mas mesmo assim é desprezível sob o ponto de vista prático.
	Quando dois heterozigotos se casam, se casam o risco de que o filho também seja heterozigoto é 50%; e de que seja homozigoto com malformações letais é 25%; portanto, a probabilidade de que a criança seja normal é apenas de 25%.