AULA2 FARMACODINÂMICA

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Farmacodinâmica
Mecanismo de ação de drogas nos aspectos gerais e moleculares
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Estudo dos efeitos e dos mecanismos de ação dos fármacos
Agentes capazes de modificar processos bioquímicos e fisiológicos no organismo
Farmacologia
FARMACOCINÉTICA
“o que o organismo faz com o fármaco”
FARMACODINÂMICA
“O que o fármaco faz com o organismo”
Estudo das propriedades das substâncias no organismo: Absorção, distribuição, Biotransformação e excreção
concentração da DROGA no sítio de ação, a intensidade do seu efeito como função do tempo
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FARMACODINÂMICA
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Estudo dos efeitos e dos mecanismos de ação dos fármacos
Agentes capazes de modificar processos bioquímicos e fisiológicos no organismo
Farmacodinâmica
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Fármacos x receptores
Ligações respeitando a Lei de ação de Massas
“a velocidade de uma reação química é diretamente proporcional às concentrações dos reagentes”.
Quanto maior a afinidade do fármaco pelo receptor, menor a concentração para produzir nível de ocupação.
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Conceitos Básicos
 Agonista
 Agonista parcial
 Antagonista
 Afinidade
 Especificidade
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Potência de agonistas: 
afinidade e eficácia
Afinidade – tendência de se ligar receptor
Eficácia – capacidade de quando ligada produzir efeitos desejados
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Agonista Total 
Agentes exógenos ou endógenos que interagem com receptor resultando em respostas biológicas
Alta eficácia
Agonistas inversos (receptores bzd, canabinóides e dopa
 podem sofrer mutações em situações incomuns)
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Agonista parcial 
Interage com o receptor e induz efeito, 
mas não atinge a resposta máxima tecidual ou de mesma magnitude que a resposta de um agonista total.
Eficácia intermediária
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Antagonismo entre as drogas
 Antagonismo químico 
(substâncias em solução ficando sem efeito fármaco ativo; agentes quelantes, anticorpos neutralizantes) 
 Antagonismo farmacocinético
(antagonista reduz concentração do outro por estimular sua metabolização e degradação)
 Antagonismo competitivo
 Antagonismo não competitivo
 Antagonismo fisiológico 
(histamina – receptores parietais – omeprazol)
Atuam bloqueando 
receptores
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Antagonista 
Substância interage com o receptor e interfere com a ligação do agonista em seus receptores
Não tem Eficácia
Competitivo
Não competitivo
Antagonismo
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Antagonismo Competitivo Sobreponível
(reversível)
Sempre
escala em 
log
com desvio
para direita
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Antagonismo Competitivo Irreversível
REVERSÍVEL
IRREVERSÍVEL
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Antagonismo não competitivo
Antagonismo competitivo irreversível 
Antagonismo 
não competitivo
Bloqueia a cadeia que leva a resposta do agonista
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 Maioria fármacos ligam-se a proteínas-alvo particulares:
	- receptores
	- transportadores
	- enzimas, ácidos núcleicos
 Especificidade é recíproca
 A especificidade não é total.
Os fármacos e a especificidade
São os alvos da 
ação dos fármacos
Cocaína inibe a captação da noradrenalina
O transportador da noradrenalina
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Os fármacos e a afinidade
 Quanto maior a a afinidade da droga pelo receptor, menor a concentração em que produz determinado nível de ocupação.
 Os mesmos princípios são aplicados quando duas ou mais drogas competem pelos receptores: cada uma possui o efeito de reduzir a afinidade aparente para a outra.
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Alvos celulares
 Receptores
Transportadores
Canais Iônicos
Enzimas
Ácidos Nucléicos
Fármaco
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Receptores farmacológicos
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RECEPTOR
FÁRMACO
+
SINAL
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RECEPTOR
Sítios moleculares onde os fármacos e agentes endógenos interagem e desencadeiam seus efeitos
Macromoléculas
Proteínas
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RECEPTORES
Qualquer molécula alvo capaz de interagir com outras moléculas (endógenas ou exógenas) e produzir um efeito.
Receptores
Enzimas
Transportadores
Canais Iônicos
Ácidos Nucléicos
PROTEÍNA que faz parte da célula, 
se liga a outras moléculas (endógenas ou exógenas) e são capazes de transduzir um sinal, ou seja transformar o sinal em informação apropriada.
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Propriedades relacionadas à geração de resposta via ativação de receptores
Características
Do fármaco
Características
do Tecido
Afinidade
Eficácia intrínseca
Número de Receptores
Amplificação de Sinal
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Receptor
Ligação com o fármaco 
Propagação de sinal para a célula alvo
Domínio de Ligação com o fármaco
Domínio Efetor
Funções
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Ação regulatória do receptor
Direta Proteínas Efetoras
Geração de 
Moléculas
 Intermediárias
Ampliação do Sinal
Segundos Mensageiros
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Regulação dos Receptores
Dessensibilização
 Refratariedade
Diminuição do efeito de um fármaco após estimulações repetidas com a mesma dose
 Internalização
 Modificação dos componentes da via de sinalização
Hipersensibilização
Hiperatividade
Aumento do efeito de um fármaco após estimulações repetidas
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Especificidade
Dessensibilização
Amplificação
Integração
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Estrutura dos receptores
 Existem quatro “superfamílias” - com uma arquitetura comum.
 Três “superfamílias” consistem em receptores de membrana (transmembrana).
 O quarto tipo é intracelular
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Receptor
- Acoplado a Canal Iônico
- Ligado à Proteína G
- Ligado à Enzima (quinase)
- Nuclear/ Intracelular
TIPOS DE RECEPTORES
Estão na membrana
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Tipos gerais de transdutores de sinais
Acoplado a pnt G
Receptor Nuclear
Acoplado ao canal iônico
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Receptores acoplados ao canal iônico
 Denominados receptores ionotrópicos
 Participam principalmente da transmissão rápida
 Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal.
 A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem em milissegundos
 Alguns exemplos: nAch, GABAA
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Receptores – Canais iônicos
Sítios de Ligação 
EX: GABA - SNC
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Receptores – Canais iônicos
Íons
EX: Acetilcolina – receptor nicotínico - músculo
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rReceptores ligados à proteína G
 são chamados de Receptores metabotrópicos
 A proteína G é uma proteína de membrana que consiste em três subunidades (), em que a subunidade  possui atividade GTPase (fica ligada na parte interna da membrana).
 Existem vários tipos de proteína G, que interagem com diferentes receptores e controlam diferentes efetores.
 Alguns exemplos: mAch, adrenorreceptores, dopaminérgicos, serotoninérgicos, opiáceos e outros (grande família).
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Prémio Nobel de
Fisiologia e Medicina
(1994)
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GDP
C
N
Sítio de ligação com
 a proteína G
Receptor Acoplado à proteína G
metabotrópicos



Receptores Adrenérgicos 
Receptores Colinérgicos
Receptores Opióides
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Na forma inativa o GDP está ligado à proteína G
Quando há troca de GDP por GTP, a subunidade a se dissocia de b e g.
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Proteína G inibitória
Redução da formação 
de AMPc



GTP
efetor
Adenilato
ciclase
ATP
AMPc

GTP
-
EX: Receptores Opioidérgicos
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Inibem adenilciclase e reduzem AMPc
Provocam abertura dos canais de K e inibem os de Ca na membrana : 
diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitórios.
Reduzem tanto a excitabilidade neuronal como a liberação de neurotransmisores. 
Por isso são os melhores analgésicos.
Os opióides ligam-se a esta proteína G inibitória
Papoula sommniferum
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Receptores ligados a enzimas
 Os receptores de vários hormônios (p. ex insulina) e fatores de crescimento incorporam a tirosina quinase em seu domínio intracelular.
 Estão envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e a diferenciação celular e atuam indiretamente ao regular a transcrição gênica.
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Receptores - Enzimas
T
T
T
T
T
T
T
P
P
P
P
EX: INSULINA
Receptor acoplado a enzima 
Tirosina-quinase
T
T
T
T
T
T
T
T
P
P
P
P
T
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Receptor
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Receptores intracelulares
 Controlam a transcrição gênica
 Os ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios tiroideanos, vitamina D, ácido retinóico
 Os receptores são proteínas intracelulares, portanto, os ligantes devem penetrar nas células.
 Os efeitos são produzidos em conseqüência da síntese alterada de proteínas e portanto, de início lento.
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Receptores Intracelulares
RNAm
Receptor para Glicocorticoides
Síntese protéica
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proteína receptora
Ultrapassa membrana
Ptn sofre alterações
e se liga
em regiões
do DNA
A resposta é aum ou dim formação de RNAm
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Fármacos tem efeitos específicos 
em tecidos específicos
Diminuição da FC
Contração muscular
Acetilcolina
Pilocarpina
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Alvos celulares - Transportadores 
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Bloqueadores Moduladores
 Diidropiridinas Benzodiazepínicos
Bloqueio da 
permeabilidade iônica 
Aumenta ou reduz 
a permeabilidade
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Quimioterápicos
Alquilação do DNA - Cisplatina
Destruição do DNA - Bleomicina 
Alvos celulares - Ácidos Nucléicos
são doadores de radicais alquila.
Após ativação formam ligação covalente com o DNA, RNA e inibem a síntese protéica e o reparo.
Alquila ou alcoila é um radical orgânico monovalente de fórmula geral (CnH2n+1)—, formado pela remoção de um hidrogênio de um hidrocarboneto saturado.
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Alvos celulares
Drogas que interagem com componentes celulares de outros organismos
Parasitas
Bactérias
Fungos 
Vírus
Dihidrofolato 
redutase
Trimetoprim
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Extensão da Ação de um fármaco
 Seletividade do fármaco
Concentração do fármaco
Localização dos receptores
Menos efeitos 
colaterais
Localização restrita de fármacos
Concentração adequada do fármaco
Fármacos seletivos 
Dimercaprol se liga a metais pesados reduzindo a toxicidade – antag quim
Ac neutralizantes contra mediadores proteicos (citocina e TNF) como terapia- antag quimico 
Uso do fenobarbital estimula atividade hepática e qdo quero deuzir concentração de warfarin no isg, uso pq estimulando a atividade hepática, metabolizo mais rápido o warfarin e elimino mais rápido.
1- qdo o ligante ativa o receptor ele induz uma mudança no formato da ptnG, promovendo a troca do nucleotídeo GDP para GTP isto faz com que a subunidade alfa se desprenda e vá ativar outras vias de sinalização, ativa outra cascata de sinalização produzindo segundo mensageiro, podendo ativar o AMPc ou outra ptn efetora no interior da célula.
Diidroprirdinas – bloqueador de canal de calcio usado em hipertensão arterial sistemica