Imunologia - Imunidade inata, adquirida, inflamação, citocinas e antígenos.

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IMUNOLOGIA 
Aula 1 
O organismos possuem condições ótimas pro desenvolvimento de microorganismos, a todo o momento eles                           
estão tentando se aproveitar dessas condições (temperatura adequada, presença de nutrientes, etc). O                         
organismo possui um sistema imune(SI) que barra esses microorganismos, e caso ele falhe, ocorre uma                             
infecção. 
Nossas próprias bactérias fazem uma defesa utilizando­se dos nutrientes que o patógeno usaria, não deixando                             
ele se desenvolver. Essas bactérias fazem parte da nossa microbiota e não nos causam doenças, a não ser que                                     
ocorra uma queda de imunidade. 
Quem são os invasores? Bactérias, protozoários, helmintos, vírus, toxinas (das bactérias) etc. 
 
Introdução 
O termo imuno vem do latim e significa resistência à infecções. Nosso sistema imune é composto de órgãos,                                   
tecidos (placas de peyer, tonsilas), células e moléculas que participam dessa resistência à infecções. Esse                             
sistema é uma rede integrada que comunicam­se entre si. As células conversam entre si através de citocina                                 
(uma produz e essa citocina se liga em outra celula, ativando­a e se proliferando). 
­ Resposta imune (RI): reação coordenada dessas células e moléculas estranhas. 
­ Antígeno (Ag): componente que se encontra na bactéria. Substância estranha que o sistema imune é                             
capaz de reconhecer. Uma bactéria pode ter uma série de antígenos diferentes. 
 
Células:  
Neutrófilo, eosinófilo e basófilos: contém grânulos. Neutrófilo é uma das primeiras células a se encontrar                             
numa infecção, ele é rapidamente atraído ao local para fazer fagocitose e liberar substâncias que auxiliam na                                 
inflamação (principalmente eosinófilo e basófilo). Eles liberam uma substância que causa vaso dilatação,                         
fazendo o transporte pro processo inflamatório ser mais fácil. 
Macrófago: Participa da resposta imune inata, mas também ajuda na estimulação de uma resposta imune mais                               
específica, ativando linfócitos 
Celula dendrítica: semelhante ao macrófago, mas possui prolongamentos que aumentam o contato. 
➔ Todas essas células acima participam, principalmente, da imunidade inata. 
Linfócito: fazem parte de uma imunidade mais específica. Possui receptores na sua superfície pra reconhecer                             
patógenos e montar uma resposta específica quanto a eles. 
 
Histórico: 
Até não se descobrir que doenças eram causadas por microorganismos, não se sabia a ideia de um sistema                                   
imune. Somente no século XVII, quando foi descoberto o microscópio que foi possível visualizar e descobrir                               
os microorganismos.  
Em 1857­1917 Pasteur (pai da microbiologia) descobriu leveduras, que faziam a fermentação do vinho. (criou                             
pasteurização, aquecimento pra matar esses microorganismos). 
Em 1876: Robert Koch associou a presença de bactérias com doenças. 
No século XII a varíola (vírus) acometia bastante as pessoas, levando­as a morte. Foi muito disseminada na                                 
europa e ásia. Foi observado que os indivíduos que ficaram doentes e se recuperaram não adoeciam mais.                                 
Baseando­se nisso, começaram a inocular a crosta das pessoas doentes em pessoas saudáveis, fazendo uma                             
forma de vacina e diminuindo muito a mortalidade da doença. Algo semelhante aconteceu com a peste                               
bovina. 
★ 1879: Pasteur pesquisava a cólera aviária (bactéria Pasteurella multocida). Ele fazia experimentos                       
com galinhas, usando cepas da bactéria. Pegou uma cultura de bactéria envelhecida (enfraquecida),                         
aplicou numa galinha. Esta galinha não adoeceu e nem morreu, mesmo após receber aplicado uma                             
cultura fresca de bactérias. A partir desses estudos ele foi um dos primeiros a descobrir como                               
funcionava a vacinação. ​“A exposição de um animal a uma cepa atenuada pode proteger o animal                               
contra uma infecção por cepa virulenta” 
Existem vacinas vivas e mortas. Nas vacinas mortas não há nenhum risco de causar doença, o patógeno tá                                   
morto. Nas vacinas vivas o patógeno está vivo porém enfraquecido. 
 
1883: Elie Matchkinoff inventou o termo imunologia. Observou que algumas células englobavam                       
microorganismos e faziam sua destruição (teoria da fagocitose). 
1890: Behring e Kitasato começaram a observar a existência de anticorpos(AC) (proteínas que são                           
produzidas pelos Linfócitos B (LB) ). Fizeram imunização com antitoxina de tétano e difteria ­> ​Teoria da                                 
imunidade humoral​  (imunidade através de anticorpos). 
1898: Paul Ehrlich, ​Teoria da formação do anticorpo​ . O microorganismos vai se ligar a “grupos químicos”                               
(os receptores dos linfócitos B), e essa célula produz mais receptores, que são os próprios anticorpos. 
Década de 60: descobriu­se as diferentes classes de imunoglobulinas (Igs), os anticorpos AMG E e D, sendo                                     
que algumas espécies não possuem este último. 
Década de 70: diferenciou­se linfócito T (LT) (resposta imune principalmente contra vírus, cels cancerosas) e                             
B (produzem anticorpos e fazem resposta contra bactérias). 
 
Invasão microbiana 
A sobrevivência de um animal depende da sua capacidade de defesa contra esses microorganismos invasores                             
­> patógenos. 
Patógeno primário: microorganismo capaz de causar doença toda vez que infecta um indivíduo saudável. 
Patógeno oportunista: baixa virulência, apenas causam doença quando o sistema imune do hospedeiro estiver                           
comprometido. 
Virulência: capacidade dos microorganismos de escapar das defesas do hospedeiro e causar doença. 
 
O organismo possui 3 linhas de defesa: 
1. Barreira física: pele intacta, tosse, espirro, vômito, diarreia, fluxo de muco respiratório e urinário,                           
microbiota normal. 
2. Imunidade inata: processo inflamatório, atrai cels pra esse local e mantém a infecção localizada. As                             
cels da imunidade inata não tem receptor específico. 
3. Imunidade adquirida: produção de anticorpos e é mediada por células (linfócito T). 
 
➢ Barreira física: formam a primeira barreira de defesa e impede a penetração dos microorganismos 
➢ Imunidade inata: segunda barreira de defesa, consiste emmecanismos celulares e bioquímicos que já                           
existiam antes do estabelecimento de uma infecção (o sistema de defesa já está pronto). São                             
programados para responder rapidamente à infecções.  
○ Os microorganismos invasores são quimicamente diferentes dos componentes normais do                   
organismo, por isso é reconhecido.  
○ Possui lisozimas e moléculas antimicrobianas que também conseguem destruir algumas                   
bactérias.  
○ Inflamação: um dos maiores processos do sistema inato. Consiste em alterações teciduais e                         
de fluxo sanguíneo com atração de células do sistema imune pro local. 
○ Outros componentes: neutrófilos (cels que chegam mais rápido no local pra fazer a                         
fagocitose), macrófagos (demoram pra chegar, mas fagocitam com mais tempo e removem),                       
cels dendríticas (especializadas em fazer a captura do antígeno, levam o microorganismo proslinfócitos e ativam a imunidade adquirida), céls natural killer (destruir cels infectadas por                         
vírus ou cels tumorais) 
○ A imunidade inata estimula o desenvolvimento da imunidade adquirida (cels dendríticas,                     
produção de ocitocina etc) 
❖ Sistema complemento. Ele é um sistema composto de proteínas que tem função de enzimas e são                               
ativadas uma após a outra em cascata, na presença de microorganismos, fazendo a destruição do                             
patógeno. Esse sistema faz parte tanto da imunidade inata quanto adquirida, pois pode ter                           
participação de anticorpos. 
❖ Principal diferença da imunidade inata para a adquirida: inata não possui memória imunológica. Num                           
próximo contato contra um mesmo antígeno, o nosso SI reconhece e o processo de destruição ocorre                               
mais rapidamente. =vacinação. 
 
➢ Imunidade adquirida: terceira linha de defesa do corpo. As respostas são estimuladas pela exposição a                             
agentes infecciosos. Através dos seus receptores, os linfócitos encontram o patógeno e formam o                           
receptor específico ao reconhecer um dos antígenos.  
○ Capacidade de gerar memória, numa segunda infecção pelo mesmo invasor, vai ter uma                         
resposta mais rápida e intensa. 
○ Pode ser dividido em 2 linhas de defesa: imunidade humoral (mediada pelos linfócitos B que                             
produzem anticorpos) e ocorre principalmente contra mecanisos extracelulares (bactérias,                 
fungos, protozoários, helmintos) e imunidade celular (linfócitos T), que ocorre contra                     
mecanismos que originam­se ou habitam o interior das células hospedeiras (vírus, bactérias                       
intracelulares, protozoários intracelulares). 
Outra divisão que pode ser feita da imunidade adquirida é de resposta ativa ou passiva. 
­ Ativa: o sistema imune é conduzido por contato com o microorganismo. Pode ser natural, por doença,                               
ou artificial, por vacina. 
­ Passiva: recebe o sistema imune pronto, confere resistência imediata. Pode ser natural por ingestão do                             
colostro, aleitamento. Ou artificial: soroterapia, soro repleto de anticorpos. Nessa imunidade, o SI não                           
é ativado e não gera memória imunológica. 
A resposta imune adquirida possui 5 componentes principais: 
● Celulas que capturam e processam antígenos e apresentam para as células da imunidade adquirida                           
(macrófagos e cels dendríticas) 
● Células que possuem receptores para os antígenos processados (linfócito T) 
● Células que uma vez ativadas pelos antígenos produzem anticorpos específicos (linfócitos B) 
● Células que desenvolvam memória e em um próximo contato respondam rapidamente (B e T) 
● Células que regulam e asseguram que essa resposta ocorra normalmente (linfócitos T reguladores) 
 
 *características da imunidade adquirida. 
 
Fases da resposta imune: 
1. Reconhecimento de antígeno 
2. Ativação de linfócitos 
3. Eliminação de antígeno 
4. Declínio 
5. Memória 
 
Aula 2  ­ Imunidade Inata e Inflamação 
 
Introdução: 
 
As bactérias tem uma intensa capacidade replicativa. Algumas conseguem, em 24h, produzir a partir de 1                               
célula, 500 milhões de descendentes. Devida a essa rápida replicaçao, precisamos ter também uma resposta                             
rápida do sistema imune. 
A medida que as bactérias vão se multiplicando, sistema imune vai trazendo células para combater. 
 
Imunidade inata: 
Linha de defesa que está sempre pronta pra responder imediatamente o momento da infecção. Não é um                                 
sistema específico, mas consegue reconhecer o mecanismo estranho e montar uma resposta. Dentro da                           
imunidade inata, o processo mais importante é o de inflamação aguda. 
 
Inflamação aguda:  
Concentração de células e moléculas de defesa no local da infecção e da lesão tecidual. A inflamação gera                                   
todo um processo onde há uma vaso dilatação e as células saem, vão pro meio extravascular, encontram os                                   
microorganismos e os destroem. Existem também anticorpos que ficam restritos à corrente sanguínea a não                             
ser que tenha uma reação inflamatória (ex: imunoglobulina M. Constrição das células endoteliais e o                             
anticorpo consegue passar pro meio extravascular e fazer suas funções). 
Migração direcionada de células de defesa da corrente sanguínea para o local invadido 
É uma tentativa do organismo em manter a infecção localizada, evitar que se instale pros demais locais do                                   
organismo. 
 
➔ Como os invasores são reconhecidos? 
Apesar de não terem receptores específicos como os linfócitos, as células da imunidade inata consegue                             
reconhecer os invasores. São dois “sinais de perigo” que as células da imunidade inata (células sentinelas)                               
conseguem reconhecer: 
­ Alarminas; 
­ PAMPS (padrões moleculares associados a patógenos). 
Quando se tem uma lesão tecidual ou corte na pele, com o rompimento da pele/tecido há liberação de                                   
algumas moléculas que são atrativas para as células do sistema imune. As células sentinelas conseguem                             
reconhecer essas moléculas liberadas pela lesão tecidual e conseguem também reconhecer os PAMPS                         
(estruturas padronizadas que existem em bactérias, vírus, fungos...etc) 
 
Exemplo de PAMPS:  
● Peptideoglicanos – bactéria gram + 
● Ácidos lipoteicóicos – bactéria gram + 
● Lipopolissacarídeo (LPS) – bactéria gram – 
● Glicolipídeos – bactérias álcool ácido resistentes 
● Carboidratos ricos em mananas – leveduras  
Essas moléculas ​não​ são encontradas em tecidos de animais. 
 
PAMPs são reconhecidos por “células sentinelas”           
(macrófagos, células dendríticas, mastócitos,       
eosinófilos, basófilos). O macrófago percebe a           
presença da bactéria, produz citocinas (faz           
comunicação entre as céls do sistema imune) e               
células inflamatórias. 
   
Alguns receptores presentes nas células: 
● Tipo TOLL – localizados na superfície e dentro das células. Recebem esse nome pois são parecidos                               
com os receptores TOLL de moscas; 
○ São numerados (TLR1­TLR14), cada um deles tem uma função; 
○ TLR9 – reconhece DNA bacteriano (estão dentro das vesículas endocíticas); 
○ TLR4 – participa do reconhecimento de polissacarideos em Gram ­. 
 
● Tipo NOD – reconhece PAMPs dispersos no citoplasma; 
● Tipo RIG – reconhece RNA viral no citoplasma (interferon ­ citocina produzida como resposta à                             
infecção viral). 
 
Existem uma série de citocinas. Existem interferons que são citocinas sempre produzidas como resposta à                             
infecção viral. Sua função é direcionar a resposta imune e induzir para combate do vírus. 
 
Alarminas: 
Moléculas liberadas pelas células mortas ou tecido lesionado. 
● Defensinas; 
● Catelicidinas; 
● Proteína HGMB1; 
● Quimiocinas; 
● Citocinas. 
Estão todas dentro da célula, mas quando são liberadas ativam células do sistema imune inato e indiretamente                                 
promovem respostas imunes adquiridas. Tem propriedades antimicrobianas. 
 
Células sentinelas: 
Habitam todo o microorganismo, principalmente abaixo das superfícies corpóreas. Essas células detectam os                         
PAMPs e alarminas e assim iniciam, desencadeam uma resposta imune. 
Essas células sentinelasreconhecem os PAMPS pelos seus receptores. Há ativação das células e, através da                               
produção de citocinas, as células produzem uma resposta.  
Algumas citocinas importantes produzidas: 
Quimiocinas 
● Fazem atração de outras células pro local. Atraem e controlam as células do local. 
● São produzidas pelos macrófagos, linfócitos, eosinófilos, mastócitos; 
● Conjuto de proteínas que controlam a migração celular; 
● Existem mais de 50 quimiocinas diferentes; 
● A maioria delas atraem células ao sítio de inflamação ou lesão tecidual; 
● Algumas – atividade antimicrobiana 
Os macrófagos ao serem ativados produzem óxido nítrico, que é tóxico pras bactérias. 
 
● Moléculas vasoativas: 
○ Leucotrienos; 
○ Prostaglandinas; 
○ C3a e C5a (São moléculas vasoativas, mas não são produzidas por células do sistema imune.                             
Elas são produzidas na cascata enzimática no sistema complemento); 
○ Histamina (principal, age em diversos receptores. Quando ela é liberada e age no receptor H1                             
no pulmão, causa bronco­constrição. Num músculo liso vascular causa dilatação dos vasos.                       
Nos nervos periféricos causa sensibilização, dando dor e prurido...etc). 
Essas substâncias agem no local no aumento da permeabilidade vascular. Faz dilatação dos vasos sanguínea,                             
causando constrição das células epiteliais – Edema 
 
➔ Sinais de inflamação: DOR, CALOR,         
RUBOR, TUMOR, PERDA DE       
FUNÇÃO. As citocinas produzem um         
comportamento “doentio”, pois geram       
diferentes estímulos. Podem causar febre,         
anorexia, sonolencia, depressão, etc. 
 
 
Durante o processo inflamatório há migração de Leucócitos (células brancas) para o tecido afetado                           
(Neutrófilos • Macrófagos (monócitos) • Eosinófilos • Basófilos • Linfócitos), sendo que o tipo de célula que                                 
emigra varia com o tempo de lesão e tipo de estímulo. 
O macrófago é um dos primeiros que chega e atrai as células pro local. O neutrófilo também, chega rápido,                                     
faz a fagocitose, mas nao dura muito tempo (até 24h), pois logo acaba sua reserva energética. Num caso de                                     
infecção parasitária intestinal, um eosinófilo seria o primeiro a chegar, pois eles são responsáveis por                             
parasitoses intestinais. 
Numa inflamação aguda nas primeiras 6­24h se tem mais neutrófilos, depois são substituídos por monócitos                             
ou macrófagos. 
 
Diapedese dos leucócitos: saída da célula branca de dentro do vaso pro meio extravascular. Há uma interação                                 
entre as selectinas (proteínas da cel branca e endotelial). Elas interagem numa ligação fraca, que é chamado                                 
de processo de rolamento. O leucócito vai rolando na superfície interna do vaso até que há a interação de                                     
mais moléculas (LF­A e integrina), gerando uma ligação forte. Essa ligação faz a célula conseguir parar e sair                                   
das células epiteliais para ir atrás do patógeno.  
 
Fagocitose por neutrófilos:​ As principais células atraídas são os​ neutrófilos​. É divido em 4 estágios: 
● Quimiotaxia: liberação de células quimiotáticas que geram atração das células da corrente sanguínea                         
pro local onde está tendo o processo inflamatório. As células tem receptores de quimitaxina; 
● Aderência e opsonização: revestimento do organismo pelas opsoninas. Existem duas opsoninas                     
importantes, os anticorpos e as produzidas pelo sistema complemento. Ocorre dificuldade dos                       
macrófagos pois a bactéria tem naturalmente uma carga negativa na sua membrana, assim como o                             
macrófago, por isso eles acabam se repelindo. Uma bactéria recoberta de opsonina é muito mais fácil                               
de fazer fagocitose. Se for feita uma ​analogia​, este processo seria como passar ​mel em um ladrão e                                   
colocá­lo num quarto fechado cheio de ursos. Neste caso, o urso seria os ​macrófagos e o bandido é o                                     
invasor do organismo. 
● Ingestão: a célula fagocítica forma um fagossomo e ocorre a destruição; 
● Destruição: pode ocorrer de duas formas, por ​Burst oxidativo (reação que acontece dentro da célula.                             
Há ativação da enxima NOX, gerando produção de H2O2, formando mieloperoxidase e formando                         
compostos bactericidas que fazem a oxidação de substâncias na superfície da bactéria), ou por                           
enzimas líticas​ (presentes no lisossomo, fazem digestão enzimática do conteúdo na vesícula). 
Obs: anticorpo é em formato de Y. As duas pontas de cima é a região que se liga na bactéria, a ponta de baixo                                               
(região FC) é a que se liga nas células do sistema imune. 
 
Macrófagos: 
● Aparecem nos estágios mais tardios da inflamação. É chamado assim quando está nos tecidos, no                             
sangue é chamado de monócito, estão distribuidos por todo organismo, só mudam de nome; 
● Possuem receptores tipo Toll e NOD e receptores para AC e componentes do complemento (também                             
facilitam a fagocitose, pois reconhecem os elementos) ­ A fagocitose é semelhante a dos neutrófilos,                             
mas conseguem fagocitar por repetidas vezes; 
● Produção de NO (óxido nítrico): 
○ Impede a síntese de DNA bacteriano; 
○ Bloqueio de enzimas. 
● Apresentação de antígeno para a imunidade específica. 
● Possuem dois tipos de atividade: 
○ M1: está ativando uma resposta imune, estimulando a resposta inflamatória. Tem seu                       
tamanho aumentado, movimento mais intenso, atividades de membrana também, produz                   
mais enzimas lisossomicas, atividade fagocitose aumentada também...etc 
○ M2: participando do processo inflamatório, função antiinflamatória. 
● Varia com o destino do material estranho conforme as espécies. Ex: em cães, 80% são eliminados                               
pelas células de Kupffer do fígado. Em gatos, 86% pelos macrófagos pulmonares intravasculares. 
 
● Depois da reparação de inflamação há ativação do sistema de coagulação (cascata ativação                         
plaquetária e deposição de fibrina e colágeno), bem como reparação tecidual. 
 
INFLAMAÇÃO AGUDA  INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
Agente pouco patogênico  Agente muito resistente e patogênico 
Contato único e rápido com o tecido saudável  Contato persistente em tecido saudável 
Curta duração (horas a dias)  Longa duração (semanas, meses, anos) 
Agressão leve. Reação inflamatória de curta 
duração (aguda) e pequena intensidade 
Agressão mais grave com reação inflamatória 
de longa duração e de maior intensidade 
 
A ​inflamação aguda pode se cronificar dependendo do agente que está causando a infecção. Se é muito                                 
resistente ou muito patogênico as células podem não conseguir degradá­lo e continua tendo a atração de                               
macrófago pro local. O microorganismo pode continuar ali “pra sempre”, aumentando a lesão no local. 
 
Na ​inflamação crônica​, o próprio processo inflamatório ao se desenvolver, acaba lesionando mais o tecido.                             
Há infiltração de células mononucleares: macrófagos e linfócitos. A tentativa de reparo do tecido lesado gera                               
acúmulo de tecido conjuntivo, colágeno e fibroblastos. Ocorre destruição tecidual causada por células                         
inflamatórias e formação de Granuloma (nódulo de tecido inflamatóriocomposto por macrófagos e linfócitos,                           
associados a necrose e fibrose). Ocorre geralmente com a presença de organismo de difícil destruição, como                               
fungos ou Micobacterium sp. (causador da tuberculose). 
 
Inflamação como processo benéfico: 
● Proteção: impede a proliferação, disseminação, o desenvolvimento de infecções e que ela se torne                           
sistêmica; 
● Cicatrização: reparo tecidual; 
● Desencadeia a Resposta Imune Adquirida; 
● Processo maléfico: interfere na função do órgão, formação de fibrose, resposta inesperadas. 
 
Resumindo: 
1. Lesão tecidual ​→​ entrada de bactérias 
2. Libera alarminas ​→ a​tivação das cels           
sentinelas; 
3. Produzem moléculas anti inflamatórias; 
4. Causa alteração nos vasos permitindo         
passagem das células pro local, atraídas           
por quimiotaxia; 
5. Fazem fagocitose ​→ destroem       
microorganismo. 
   
 
Aula 3 ­ Citocinas 
Citocinas são moléculas sinalizadoras produzidas por células do sistema imune, porém, no anticorpo, elas tem                             
funções diferentes. Elas fazem toda a regulação da resposta imune (tanto inata quanto adquirida) e mandam a                                 
mensagem necessária entre as células, é uma forma de comunicação do SI. 
As citocinas podem agir em outras células, outros lugares no organismo, e até nelas mesmas. 
­ São proteínas de vida curta: agem no seu receptor e depois não tem mais atividade; 
­ Possuem estrutura diversificada: não existe uma única estrutura das citocinas, mesmo as bem                         
diferentes podem agir no mesmo receptor; 
 
­ Receptores diversificados: qualquer marcador que está na estrutura da célula. Pode estar acoplado a                           
canais iônicos, proteína G, etc. 
­ Podem agir no local ou sistemicamente; 
­ Pleiotropismo: afetam muitas células diferentes; 
­ Redundância: mais de uma citocina pode ter a mesma função; 
­ São cuidadosamente reguladas: por controlarem tudo, precisam estar em quantidade certa e etc. 
 
Ex pleiotropismo: Um linfócito T­helper introduz interleucina­4 que vai agir em 2 locais diferentes: No                             
linfocito B, estimulando a produção de imunoglobulina, e pode agir sobre outros linfócitos T­helper,                           
induzindo eles a se diferenciar em um tipo específico de linfócito T­helper. 
 
● Linfócitos B: se diferenciam apenas em plasmócitos, células especializadas em produção de                       
anticorpos. 
● Linfócitos T: T­citotóxico e T­helper. 
 
Sinergia: quando duas citocinas são produzidas e tem um efeito cinético, se ajudam pra acontecer                             
determinada ação do SI. Ex: linfócito T­helper + macrófago produzem citocinas que estimulam a produção de                               
moléculas MHC (região do DNA que produz moléculas de apresentação de antígeno). 
 
Antagonismo​: uma citocina causa uma ação, e a outra o efeito contrário. Ex: IFN­γ ativa os macrófagos, e                                   
IL­10, inibe os macrófagos. 
➔ 2 principais citocinas inibitórias: IL­10 e TGF­β. O resto costuma ser estimulatória. 
 
Nomenclatura: 
Inicialmente foram classificadas de acordo com a célula de origem ou sua estrutura ou efeitos, mas com a                                   
quantidade enorme de citocinas descobertas, não é mais uma regra. 
 
Grupos de citocinas: 
1. Grupo dos interferons: são divididos em α, β e γ. Interferem na produção de RNA viral e na síntese                                     
proteica, bloqueando a replicação do vírus. Estimula o SI a se desenvolver e produzir uma resposta                               
contra vírus. 
2. Fator de necrose tumoral: existem 5 tipos. Capacidade de destruir células tumorais e atuar no                             
processo inflamatório. São secretadas por macrófagos e linfócitos T. 
3. Interleucinas: fazem comunicação entre os leucócitos e linfócitos. Foram numeradas de acordo com a                           
origem de descoberta. 
4. Quimiocinas: controlam migração das células, principalmente na resposta inflamatória.  
5. TGF­β: citocina inibitória. Produzido por LT ativados e macrófagos. Inibe a ativação e proliferação                           
de diferentes tipos celulares (principalmente LT e LB) 
 
Principais funções das citocinas:  
● Mensagem intercelular: resposta inata e específica (celular e humoral). 
● Indução da resposta inflamatória;  
● Regulação da hematopoiese; 
● Estimulam a síntese de outras citocinas. 
 
As citocinas são produzidas em resposta à estímulos, como a presença de PAMPS e alarminas. 
­ Um macrófago reconhece o PAMP da bactéria, se liga ao Toll e estimula a célula a produzir                                 
citocinas, como IL­1 e TNF­α que estimulam o processo inflamatório. 
­ Um anticorpo, ao encontrar seu antígeno, se ligam e o Ac liga­se em outra célula do sistema imune,                                   
no receptor FC, que estimula a célula a produzir citocina.  
 
­ Ataque de um vírus. Os linfócitos B possuem o BCR (receptor específico de antígeno do linfócito B).                                 
A célula é ativada e produzir citocinas que desencadeam a resposta imune. O mesmo acontece com os                                 
linfócitos T, que possuem o TCR. 
 
Efeitos das citocinas: 
● Endócrinos: podem cair na corrente sanguínea, em outros tecidos; 
● Autócrino: produz para agir em si mesmo; 
● Parácrino: age na célula adjacente. 
 
Ex: um macrófago encontrou um antígeno → foi ativado → produz uma série de citocinas pra estimular a                                   
resposta imune. Cada citocina produzida atua num local diferente, sendo que uma delas estimula os linfócitos                               
T­helper. O macrófago desse exemplo faz uma apresentação de antígeno para o LTH. Captura a bactéria→                                 
fragmenta ela no seu interior → pega um fragmento→ apresenta ao linfócito. Ativa a célula, que se prolifera                                     
e produz mais uma série de citocinas. 
➢ Os linfócitos T precisam que haja essa apresentação do antígeno, diferente dos linfócitos B. 
 
Células do Sistema Imune 
Vão ser todas produzidas na medula óssea e se redirecionam pra corrente sanguínea e tecidos. 
Neutrófilos, eusinófilos, macrófagos, basófalos, linfócitos, hemáceas e plaquetas. 
As células do sistema imune se diferem em 2 linhagens: 
● Linhagem linfóide: Linfócitos (T e B) e células Natural Killer (não tem receptor específico de                             
antígeno); 
● Linhagem mielóide: Mónócitos, Neutrófilos, Eosinófilos e basófilos. 
 
Há também diferenciação entre: 
● Granulócitos: leucócitos que possuem grânulos no citoplasma e são polimorfonucleares. Neutrófilos,                     
eusinófilos e basófilos. Correspondem a 65% das células brancas e tem esse nome com relação ao                               
corante que os grânulos coraram. 
● Agranulócitos: não possuem grânulos no citoplasma. Linfócitos e monócitos. 
 
NEUTRÓFILO: ​Granulócito polimorfonuclear. Corresponde a 90% de todos os granulócitos circulantes, pois                       
se multiplica e se movimenta rapidamente. São formados em grande escala na medula óssea (conseguem se                               
armazenar num compartimento de reserva na MO) → migram para corrente sanguínea→ depois de 12h está                                 
tecidos → morrem rápido após alguns dias. 
● Ex: numa infecção aguda, as células sentinelas reconhecem que entra uma bactéria e estimulam aMO                               
a liberar os neutrófilos que estão no compartimento de reserva. Com base nisso, num hemograma tem                               
como observar se o animal tem uma infecçãoaguda. 
Função: Especializados do processo de ingestão e morte dos microrganismos invasores → fagocitose. 
Nos seus grânulos o neutrófilo possui diversas enzimas, que podem ajudar no processo de destruição do Ag. 
 
EOSINÓFILOS: Correspondem de 2­5% dos leucócitos circulantes. Função: destruição de parasitas                     
(helimintos). Seus grânulos possuem uma toxina que causa danos na parede do parasita. 
É atraído quando o parasito está recoberto por imunoglobulina E. Esse tipo de imunoglobulina é produzida                               
pelos LB, ela pode ou se ligar diretamente na parede do eusinófilo ou pode primeiro encontrar o parasita para                                     
que o eusinófilo se ligue ao anticorpo, secretando seus grânulos e fazendo a “digestão” do parasita. 
 
BASÓFILO: ​Participa da resposta inflamatória, mas está mais associado à casos de alergia. É encontrado                             
com pouca frequência na circulação e tem alta afinidade com imunoglobulina E. 
➢ Em alergias: quando em contato com um alérgeno pode degranular, produzindo, desnecessariamente,                       
uma grande quantidade de imunoglobulina E. Essa IgE sensibiliza (liga­se aos receptores) as células                           
que encontra o antígeno e estimula o basófilo a liberar mediadores inflamatórios, como por exemplo,                             
histamina. 
 
MASTÓCITO: ​São muito semelhantes aos basófilos, porém tem origens diferentes. Estão presentes nos                         
tecidos e possuem citoplasma rico em grânulos basofílicos. Armazenam potentes mediadores químicos da                         
inflamação e fatores quimiotáxicos dos neutrófilos, também tem afinidade por IgE. Relacionados à alergias. 
 
MACRÓFAGO: ​Células que não tem o núcleo lobulado. Participam do sistema mononuclear fagocítico e                           
correspondem de 4­8% dos leucócitos circulantes. Possuem diversos nomes diferentes dependendo do tecido                         
onde se encontra. No sangue, são chamados de ​monócitos​. 
Há duas populações de macrófagos: 
● M1: células que são ativadas para ​destruição de microorganismos e estimular a resposta inflamatória.                           
Elas geram óxido nítrico, permitindo a destruição do antígeno. 
● M2: não produzem óxido nítrico. Tem função de ​reduzir a inflamação​, produzem citocinas que                           
suprimem as respostas imunológicas (IL­10 e TGF­β) 
Funções:  
­ Destruir partículas estranhas através de fagocitose; 
­ Secreção de diversas citocinas;  
­ Início do processo de cicatrização; 
­ Remoção de células mortas; 
­ Apresentação de antígeno pro início da resposta inflamatória. 
 
CÉLULAS DENDRÍTICAS: ​principais células apresentadoras de antígeno. Podem se originar tanto do                       
precursor linfóide quanto mielóide. Possui prolongamentos que permitem mais contato e facilitam a captura                           
do antígeno. Residem de forma imatura quando encontrada nos tecidos, matura ao encontrar os antígenos.                             
Após encontrá­lo, ela ​não vai degradá­lo​, mas sim apresentar o antígeno ao linfócito T. 
 
● Célula dendrítica imatura: altamente especializadas e eficientes na captura de antígenos; 
● Célula dendrítica madura: eficientes apresentadoras de antígeno. 
 
As células imaturas residem e esperam a entrada de patógenos no organismo. Elas reconhecem características                             
comuns de bactérias e fungos patogênicos. Por meio de receptores, são capazes de se ligar e e fagocitarem os                                     
patógenos. Quando os receptores se ligam aos patógenos, ativam as células dendríticas que, em seguida,                             
começam a maturar.  
Nesse processo elas migram dos tecidos e mudam seu comportamento para impedir a fagocitose e iniciam a                                 
expressão de moléculas estimuladoras imunes. As cels dendríticas ativadas migram dos tecidos para os vasos                             
linfáticos, onde são drenados, transportando as CD. As células T que migram através dos linfonodos, avaliam                               
as células dendríticas para presença do antígeno. As que não reconhecem o antígeno numa célula dendrítica                               
continuam a inspecionar outras e voltam pra circulação. As células T que reconhecem o antígeno específico                               
se tornam ativadas, se proliferam e se diferenciam em células efetoras. 
 
LINFÓCITOS: ​correspondem de 20­30% dos leucócitos circulantes. São encontrados no sangue, órgão                       
linfóides ou tecidos e locais de inflamação crônica. 
­ Pré linfócito T: sai da medula óssea e vai para o timo, onde sofre o processo de maturação e se                                       
transforma em LT­Helper ou LT­citotóxico.  
­ Pré linfócito B: sai da MO e se direciona para um órgão linfócito primário que depende da espécie                                   
(nas aves é na Bursa de Fabrício, em humanos é na própria medula óssea), onde se matura. O LB, ao                                       
encontrar um antígeno, se diferencia em plasmócito (célula especializada na produção de anticorpos)                         
e produção de células de memória. 
Os linfócitos não se diferenciam por características de microscópio, mas sim pelas moléculas CD (moléculas                             
de superfície celular que identificam as células, são marcadores celulares) e pelos receptores de antígenos                             
BCR e TCR​, receptor de antígeno dos linfócitos B e T, respectivamente. 
Obs: Células NK não possuem receptores de antígenos 
 
Principais receptores de superfície de linfócitos: 
 
 
 
➢ Os linfócitos T depois se diferenciam em LTHelper e LTCitotóxicos. Cada um deles possui um                             
marcador que os diferencia, sendo o CD4 no LTH e o CD8 no LTC. 
 
LINFÓCITO T HELPER: ​Também chamado de linfócito auxiliar. Tem a função de ajudar outras células nos                               
seus processos de resposta imune (tanto humoral quanto celular). ​Essa ajuda se dá através da produção de                                 
citocinas​ (por exemplo: ajudando o LB a produzir anticorpos). 
Quando maturam (ativam) geram células efetoras e células de memória. Essas células reconhecem antígenos                           
exógenos fagocitados e peptídeos antigênicos associados às moléculas de MHC de classe II. 
 
O macrófago fagocitou uma bactéria e a             
fragmentou dentro dele. Então, apresentou um           
fragmento dessa bactéria (antígeno) para o           
linfócito. ​Quem pega o fragmento de dentro do               
macrófago e faz a apresentação ao LT são as                 
moléculas de MHC classe 2​. Ao ser ativado               
com a apresentação do antígeno, o LTH vai se                 
proliferar e essas células vão conseguir           
estimular outras células através de citocinas. 
 
 
 
➢ Moléculas MHC classe 1: são expressas em todas as células nucleadas do organismo. Todas as                             
células nucleadas vão ter MHC e vão apresentar antígeno. 
➢ Moléculas MHC classe 2: só é expresso nas células apresentadoras de antígenos (células dendríticas,                           
macrófagos e LB) 
 
Quando o LTH reconhece o antígeno e é ativado, ele começa a produzir as citocinas. Elas podem agir de                                     
diversas maneiras: 
­ Induzem diferenciação de LB em plasmócitos e induzir a secreção de imunoglobulinas; 
­ Ativação de complemento; 
­ Quimiotaxia de neutrófilos; 
­ Ativação de macrófagos; 
­ Auxílio na imunidade celular. 
Há 3 grupos de LTH que se diferenciam pelas citocinas que produzem: 
● Th1: produz IL­2, IFN­γ, TNF­α e TNF­β. Função de ajudar a respostaimune celular gerando                             
imunidade contra microorganismos intracelulares. *imunidade celular. 
 
● Th2: produz IL­4, IL­5, IL­10, IL­13., citocinas que estimulam a proliferação e ativação de linfócitos                             
B e a secreção de imunoglobulinas. *Imunidade humoral. 
● Th17: não tem uma função fisiológica, é encontrado em pessoas com doenças auto­imunes. Produz a                             
citocina IL­17 e promove reação inflamatória e seu próprio crescimento  
● Há também Th0, que na verdade é o grupo precursor dos linfócitos Th1 e Th2, dependendo do                                 
estímulo que ele recebe (IL­12 ou IL­4, respectivamente) 
 
LINFÓCITO T CITOTÓXICO: ​Também chamado de LTCitolítico. Destrói células estranhas, células                     
infectadas por vírus ou células tumorais. Também produzem células de memória. Reconhecem antígenos                         
endógenos e possuem receptor para as moléculas de MHC classe 1. Esses linfócitos causam apoptose da                               
célula alvo e são eficazes essencialmente contra vírus e células tumorais. 
 
LINFÓCITOS T REGULATÓRIOS: ​Correspondem 5­10% dos linfócitos circulantes. Precisam estar em                     
equilíbrio para produzir as citocinas inibitórias, quando a RI não for mais necessária ela é reprimida. Isso                                 
evita que o próprio sistema cause danos ao organismo. 
● IL­10: Inibe a síntese de outras citocinas da RI 
● TGF­β: Supressão da divisão celular de LT, LB, macrófagos, neutrófilos etc 
 
CÉLULAS NATURAL KILLER: ​5­10% dos linfócitos circulantes. São parecidas com os linfócitos, mas não                           
possuem receptor específico para antígeno, por isso são consideradas mediadores da imunidade inata. 
São importantes contra vírus e tumores, pois reconhecem as glicoproteínas de membrana na célula e secretam                               
substâncias que geram a morte da célula infectada. 
 
LINFÓCITOS B: ​Células responsáveis pela imunidade humoral (mediada por anticorpos). Possuem                     
receptores que se ligam a antígenos (BCR), que nada mais é que o próprio anticorpo que está na superfície da                                       
célula. Ao serem ativados se diferenciam em plasmócitos, as células especializadas na produção de                           
anticorpos. Estes anticorpos são BCRs solúveis secretados nos fluidos corpóreos. 
*Produzem células de memória. 
 
Aula 4 ­ Antígenos  
Subst estranha que o SI consegue reconhecer, é qualquer componente capaz de se ligar as moléculas do SI: 
­ TCR e BCR: receptores específicos de antígeno dos linfócitos T e B. 
­ Anticorpo: também é capaz de se ligar nas moléculas. Um Ag pode ser reconhecido como um AC. 
Os antígenos são moléculas que conseguem desencadear a Resposta Imune. Os haptenos são uma exceção,                             
que por serem muito pequenos não conseguem desencadear uma RI. Portanto, ​todo o imunógeno é um                               
antígeno mas nem todo antígeno é um imunógeno. 
 
Antígenos bacterianos: 
Suas membranas mudam conforme o tipo da             
bactéria (gram + ou ­), com fosfolipídeos,             
proteoglicanos etc. Nas bactérias, os antígenos           
recebem diferente nomenclatura conforme o local           
onde está (flagelo, cápsula etc). Pela presença, ou               
ausência deles, ajuda a identificar cepas de             
bactérias. 
 
 
Há outros também: 
­ Porinas; 
­ Proteínas do choque térmico: liberadas em momentos de stress; 
­ Exotoxinas: é secretado, possui fator de virulência; 
­ Ácidos nucléicos bacterianos. 
 
Antígenos virais: ​Como o vírus é uma estrutura simples, não há muita variação. Principais são as proteínas do                                   
capsídeo e do envelope. O vírus utiliza a maquinaria da célula para produzir proteínas virais, por isso são                                   
considerados ​antígenos endógenos​. 
 
Outros antígenos microbianos: ​Fungos, protozoários e helmintos. Várias estruturas diferentes, compostas de                       
proteínas, carboidratos, lipídeos e ácido nucléico 
 
Antígenos não­microbianos: 
­ Alimento: como por exemplo, a proteína do leite, que desencadeia alergia; 
­ Poeira inalada; 
­ Veneno de cobra; 
­ Componentes celulares: pode haver reconhecimento do antígeno quando houver uma doença auto                       
imune (o corpo reconhece a parte do corpo como intrusa), ou quando ocorre um                           
transplante/transfusão entre indivíduos incompatíveis. Ex: 
­ Glicoproteínas dos grupamentos sanguíneos: proteínas que estão na superfície externa do                     
eritrócito; 
­ Moléculas CD (cluster of differentiation): moléculas presente nas superfície das células,                     
podem ser reconhecidas; 
­ Moléculas codificadas pelo MHC: tem bastante variedade na população. MHC é uma região                         
do DNA responsável pela codificação de proteínas. Principal responsável pela rejeição de                       
transplantes. 
 
Auto­antígenos: ​Componentes normais do organismo são reconhecidos como substâncias estranhas ​→                     
doença auto imune.  
Obs: Alguns materiais são inertes, estáveis e não induzem RI: aço inoxidável, plásticos cirúrgicos. 
 
Bons antígenos:​ Conseguem estimular melhor o SI e efetuar uma melhor resposta pro organismo. 
● Proteínas: mais complexos, melhores antígenos. Ideal terme peso molecular maior que 1kDa. 
● Carboidratos complexos conjugados à proteínas. 
 
O que define um bom antígeno? 
● Tamanho: quanto maior mais estruturas o antígeno vai ter e as células vão poder reconhecer; 
● Estabilidade e Complexidade: para não ser degradada rapidamente; 
● Ser estranho: o SI precisa reconhecer o organismo como corpo estranho. 
 
Maus antígenos: 
● Polissacarídeos simples: muito facilmente degradáveis; 
● Lipídeos: instabilidade estrutural e são muito simples; 
● Ácidos nucléicos: também simples e facilmente degradáveis. 
 
EPÍTOPOS/determinantes antigênicos: regiões do antígeno pelo qual o SI pode direcionar a resposta imune.                           
Uma bactéria pode ter vários antígenos, e nesses antígenos, ter vários locais por onde ser reconhecido. Os                                 
epítopos imunodominantes​ desencadeam uma RI maior que os outros. 
Ao sofrer desnaturação a proteína ​pode​ perder o epítopo, se este for do tipo proteico.  
 
ANTÍGENOS T: 
● T­dependentes: Para gerar resposta imune humoral necessitam da co­estimulação dos LT helper. 
● T­independentes: Não necessitam da co­estimulação dos LT helper para gerar imunidade humoral. Só                         
a ligação no receptor é o suficiente pra estimular. Não há produção de células de memória, ou seja, é                                     
sem memória imunológica. 
 
 
HAPTENOS: Moléculas muito pequenas que possuem peso molecular inferior a 1kDa. São antígenos, pois                           
conseguem se ligar no receptores do SI, mas não são imunógenos pois sozinhos não conseguem estimular a                                 
RI. Para gerar RI precisa se ligar à uma proteína carreadora, onde nela, ele ​age como epítopo​. 
Ex: Penicilina é uma molécula pequena que quando degradada produz Peniciloil, um hapteno. Em algumas                             
pessoas o peniciloil se associa à albumina sérica, formando o complexo peniciloil­albumina. Assim, essa                           
molécula é reconhecida pelo SI e gera uma resposta alérgica. 
Haptenos são antigênicos mas não imunógenos! 
 
Propriedades dos Antígenos: 
­ Imunogenicidade: capacidade que uma substância tem de induzir resposta imune; 
­ Antigenicidade: capacidade que uma substância tem de se ligar a um dos componentes do sistemaimune; 
Todo imunógeno é um antígeno, mas nem todo antígeno é um imunógeno. 
 
Reações Cruzadas: 
Patógenos não relacionadas que possuem epítopos idênticos ou semelhantes. São patógenos que não tem nada                             
a ver um com o outro, mas podem ter epítopos parecidos, o que gera RI pros dois. Anticorpos direcionados                                     
contra um antígeno podem responder com outro antígeno não relacionado  
Ex: ​Brucella abortus​  x ​Yersinia enterocolitica 
Brucella abortus gera brucelose bovina. Os animais diagnosticados como positivo são sacrificados, no Brasil.                           
Já a ​Yersinia enterocolitica não causa problema nos animais. Se um bovino entra em contato com ​Yersinia                                 
enterocolitica​ , monta uma RI contra ela. Porém, ao fazer um teste de diagnóstico, pode ser que o animal                                   
responda como positivo para ​Brucella abortus​ . 
 
Sistema Complemento: 
É um conjunto de proteínas plasmáticas que podem ser ativadas em reações em cascata, faz tanto parte da RI                                     
inata quanto adquirida. Quando ele for ativado, vai haver a ativação de uma proteína após a outra, em cascata,                                     
uma ativando a outra. Nesse meio tempo há a formação de componentes anti inflamatórios e no fim há a                                     
formação de um complexo de ataque a membrana (um “furo” na parede da bactéria, desestabilizando­a e                               
destruindo­a). 
No mecanismo inato ela é ativada pelo contato com o patógeno/microorganismo, na adquirida é com o                               
anticorpo. É um ​fator D​, sistema muito importante na proteção contra infecções. 
 
Foi descoberto como proteínas que auxiliavam na opsonização pelos AC, complementado sua função. 
No final da cascata, ligam­se irreversivelmente a moléculas da superfície do microrganismo e formam um                             
complexo de ataque a membrana celular (MAC). 
 
As proteínas são nomeadas com letra C seguida de um número (C1, C2, C3…). E a medida que vai                                     
ocorrendo a ativação, fragmentos são gerados. Os fragmentos maiores recebem denominação “b” e os                           
menores “a” (C3a, C3b). 
São produzidos em diferentes locais do corpo, como fígado e macrófago. Os neutrófilos armazenam. 
 
Vias de ativação do complemento: 
1. Via clássica: faz parte da imunidade adquirida, pois há a participação de anticorpos. Quando há a                               
formação do complexo antígeno/anticorpo ativa o sistema complemento; 
2. Via lectina: as lectinas se ligam na superfície do patógeno e desencadeam a:  
3. Via alternativa: reconhecimento dos PAMPs que existem na superfície do patógeno. 
Nessas 3 vias há ativação do sistema, ​resultando em produção de moléculas antiinflamatórias, opsonização de                             
patógenos e destruição de patógenos (através da formação do MAC), e regulação de imunicomplexos​.  
 
VIA CLÁSSICA: acontece quando há a formação do complexo antígeno­anticorpo. Ao se ligarem, o                           
anticorpo se liga na molécula ​C1​, ativando­a. A molécula C1 é formada de 3 subunidades, ​C1r, C1s e C1q​.                                     
 
Ao ocorrer ativação de C1s, que age sobre ​C4 e C2​, ​clivando as duas e formando C4a, C4b, C2a e C2b. ​C4b                                           
e C2b se ​unem ​e se fixam na superfície do patógeno. Elas sofrem ação de ​C3 convertase​, que cliva C3. O                                         
pedaço ​C3b se junta em outro complexo, que ao sofrer ação da C5 convertase, a parte ​C5b ​formada se ​fixa na                                         
parede do patógeno​. 
 
VIA DAS LECTINAS: também faz parte da RI inata, é ativada quando tiver um patógeno que contém                                 
carboidratos com resíduos de Manose na sua superfície. A lectina sérica se liga nesses carboidratos, ativando                               
a enzimaMASP2​, uma protease que cliva as proteínasC2 e ​C4​. Após esse processo de clivagem, ​C2b eC4b                                       
se unem e sofre ação da C3 convertase, que cliva C3. A parte ​C3a funciona na inflamação e a ​C3b age em                                           
opsonização e continua a cascata. 
 
VIA ALTERNATIVA: há uma molécula bastante importante, o C3, uma proteína. Ele possui um grupamento                             
chamado tioéster oculto​, que é bastante reativo. Quando o C3 reconhece um PAMP do patógeno, ele é                                 
ativado e clivado, formando duas moléculas: C3a e C3b.  
O C3a participa das moléculas de inflamação. Já o C3b se ​gruda na superfície do patógeno​, ativando um                                   
próximo fator, o fator B e em seguida o fator D​. O fator B é clivado, formando o ​Ba e Bb​. Bb liga­se no C3b                                                 
e C3, formando um complexo ​C3 convertase​, uma enzima que faz a clivagem de várias moléculas de C3,                                   
que se ligam nos patógenos, facilitando a fagocitose desse patógeno. 
Uma parte dos C3b, unem­se ao Bb e C5, formando um complexo ​C5 convertase​. Esse cliva a C5, formando                                     
C5a(ajuda na inflamação) e C5b (participa na formação do MAC). 
C5b se associa à C6, C7, C8 e C9, polimerizando e formando o processo de ataque à membrana (vai fazendo                                       
um buraco na membrana da célula da bactéria) 
 
Existem 2 classes de anticorpos que conseguem             
ativar o sistema complemento:  
­ Imunoglobulina M  
­ Imunoglobulina G 
Obs: anticorpos livres não ativam o SI, só quando                 
tá ligado no antígeno. 
 
Regulação do Sistema complemento: 
● Proteínas reguladoras 
● Regulador + importante da via clássica: inativador de C1(C1­INH): bloqueia atividade de C1r e C1s 
● Regulador de convertases (C3 e C5): 
○ CD55 
○ Fator H 
○ Proteína ligante de C4 (C4BP) 
○ Todas essas tem função de ligar as convertases e aceleram sua degradação. 
● São necessários para evitar que o sistema complemento se volte contra o próprio organismo. 
● O controle do complexo C56789 é mediado por 3 glicoproteínas: 
○ Vitronectina; 
○ Clusterina; 
○ CD59 (protectina).  
○ Estas inibem a polimerização de C9 nas membranas das células normais 
 
Deficiência do C3 no cão: 
● Falha na função fagocitária; 
● Falha na montagem de uma resposta imune inata e adaptativa normal, pois o SC faz parte das duas; 
● Maior susceptibilidade a infecções recorrentes​; 
● Insuficiência renal: pode ocorrer devido à deposição de imunocomplexos. 
 
 
Aula 5 ­ Introdução à imunidade adquirida 
Ocorre uma variação da concentração de leucócitos ao longo do tempo numa ferida. Primeiro Neutrófilos,                             
depois Monócitos (células da imunidade inata) e então Linfócitos B e T (células da imunidade adquirida).  
A imunidade inata está sempre pronta, enquanto a imunidade adquirida é ativada por contato com antígeno                               
(geralmente, estes duram um tempo maior para poder montar uma resposta). Em alguns casos mesmo                             
terminando a infecção a imunidade adquirida é montada.  
 
O que é imunidade adquirida? 
É uma resposta imunológica estimulada pela exposição a agentes infecciosos cuja magnitude e as capacidades                             
defensivas aumentam com exposições posteriores a ummicroorganismo em particular. Toda RI adquirida que                           
vai ser formada pode ser formada contra vários microorganismos, mas todas elas serão específicas. Depois de                               
entrar em contato com um antígeno produz anticorpos só para aquele antígeno. 
É dividida em imunidadehumoral (mediada por anticorpos, os linfócitos se diferenciam, proliferam e é                             
produzido anticorpos) e imunidade celular (contra patógenos, bactérias fungos e etc). 
 
Imunidade adquirida é algo recente. Evolutivamente, por exemplo, os artrópodes não possuem uma                         
imunidade adquirida, pois não há antígenos que estimulem a atividade. Em criações de camarão, não há                               
vacinas (que estimulam imunidade adquirida). 
Diferente da imunidade inata, na imunidade adquirida: o início da adquirida é lento, levando dias a semanas                                 
para se ativar. Tem uma especificidade alta, uma série de antígenos específicos podem ser reconhecidos por                               
esse sistema. A potência é raramente superada, tem memória imunológica além de aumentarem a eficiência                             
conforme a exposição (numa segunda exposição, a resposta é mais rápida e mais intensa).  
 
IMUNIDADE HUMORAL: 
Mediada por anticorpos, linfócitos B participando, tem defesa contra patógenos extracelulares. O linfócito B                           
em contato com a Bactéria X, produz anticorpos anti­X. Se a célula entra em contato com a bactéria Y,                                     
formará anticorpos anti­Y.   
 
IMUNIDADE CELULAR 
Mediada por linfócito T (citotóxico), o helper auxilia nos dois processos; 
Tem defesa contra patógenos intracelulares: vírus que só conseguem se replicar dentro da célula. Eles entram                               
na célula, se ligam a um receptor específico, se multiplicam internamente. O sistema imune vai reconhecer a                                 
célula infectada, destruí­la e então criar uma resposta celular. Além dos vírus há as bactérias intracelulares                               
(micróbios fagocitados que sobrevivem dentro do fagossoma), alguns fungos e alguns protozoários.  
 
Apresentação de antígenos e MHC 
Causa a estimulação da imunidade adquirida (portanto essa imunidade é associada a imunidade inata), sendo                             
captados por uma célula macrófaga, processados, fragmentados e apresentado à célula da imunidade                         
adquirida. Células apresentadoras de antígenos: células dendríticas (são as principais, bem especializadas e                         
eficiente), macrófagos e linfócitos B.  
As células dendríticas, por exemplo, são atraídas por alarminas e PAMPS no local da infecção, capturam o                                 
antígeno e tornam­se maduras. Migram, caem nos vasos linfáticos, chegam nos linfonodos onde há grande                             
quantidade de linfócitos e fazem a apresentação deste antígeno para a célula T Helper.  
A célula dendrítica é mais eficiente, pois possui um PH alcalino, impedindo a fusão do fagossomos com o                                   
lisossomo, além de inativar enzimas líticas (degrada o antígeno, mas não digere totalmente, sobrando                           
fragmentos pra apresentar ao linfócito B). Quando está indo pro linfonodo, ela secreta a citocina CCL20 que                                 
atrai os linfócitos T Helper para perto delas, de forma que os linfócitos e aproximem e possa ser apresentado                                     
os antígenos.  
Dentro dessas 3 células (macrófago, linfócito B, cél dendrítica), ​apenas as células dendríticas podem                           
apresentar os antígenos para linfócitos T virgens​, que nunca entrou em contato com um antígeno                             
anteriormente.  O macrófago e linfócito B apresentam pra uma célula que já possui receptores.  
 
 
1. Antígeno circula e possui estrutura que linfócito T não consegue reconhecer; 
2. Célula fagocitária de antígenos (ex: macrófago) ingere o antígeno; 
3. Enzimas partem o antígeno reduzindo­o a fragmentos; 
4. Alguns fragmentos ​ligam­se a proteinas do MHC​ e são lançados para a superfície da membrana; 
5. Receptor no linfócito T reconhece o fragmento ligado no MHC e se adere nele; 
6. LT está ativado pra desempenhar determinada função. 
 
Esse processo é chamado de ​processamento antigênico​: quebra das moléculas do antígeno em peptídeos                           
menores que serão acoplados a receptores de apresentação de antígeno especializados denominados                       
moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), que são os responsáveis por pegar os                           
fragmentos e levar para a superfície das células apresentadoras de antígenos.  
➔ Epítopo é a porção peptídica que se liga a uma molécula MHC pro reconhecimento por uma cél T. 
 
● Antígenos exógenos: MHC Classe II (é           
expressado só em macrófago, cels         
dendríticas e LB) que levam para a             
superfície: bactérias, protozoários, fungos       
levando para o linfócito T Helper;  
● Antígenos endógenos: MHC Classe I         
(expressado em todas as células do           
organismo). Células infectadas por vírus,         
bactérias intracelulares e células tumorais         
são levados para linfócitos T Citotóxicos.  
 
Após o T HELPER entrar em contato com o antígeno, vai haver uma ​expansão clonal​, que é produzir uma                                     
grande quantidade de células, chamadas ​células efetoras​. Estas produzem citocinas que ajudam em outros                           
processos da resposta imune. que vão combater aquele microrganismo, além de produzirem células de                           
memória que irão durar por muito tempo (até anos esperando pelo antígeno). 
 
Células Efetoras (LTHelper):  
­ Induzem diferenciação de LB em plasmócitos e induzem a secreção de Ig (imunidade humoral); 
­ Auxiliam na imunidade contra microrganismos intracelulares e secreção de Ig (imunidade celular); 
­ Ativação de complemento; 
­ Quimiotaxia de neutrófilos; 
­ Ativação de macrófagos. 
Linfócito T citotóxico vai ser ativado, também produzir células efetoras que caem na corrente sanguínea e                               
procuram a célula infectada pelo mesmo vírus. Ao reconhecer essa célula, ​induzem a destruição de células                               
infectadas, levando­as a apoptose​ e, com isso, a destruição do vírus que está lá dentro.  
Para induzir a resposta adquirida as moléculas do Ag devem ser quebradas e apresentadas para as células da                                   
imunidade adquirida. Quem faz isso são glicoproteínas codificadas por genes altamente polimórficos                       
localizados em um MHC (lócus genético). 
 
Há variações entre espécies, no humano é chamado de HLA, suíno SLA etc. E há 3 MHC: 
● MHC Classe I: codificam glicoproteínas expressas na superfície de quase todas as céls nucleadas, sua                             
maior função é a apresentação de peptídeos antigênicos a linfócitos T citotóxicos; 
● MHC Classe II: codificam glicoproteínas, maior função apresentação de antígenos a LT Helper; 
● MHC Classe III: não envolvido nesse processo, mas codifica para proteínas com funções diferentes                           
do sistema imune. 
 
Vigilância imunitária 
 
O sistema imunitário ataca e elimina não somente bactérias e outras substâncias estranhas, mas também                             
células cancerosas. Durante a apresentação de antígeno pela via MHC Classe I, vai estar sempre sendo                               
apresentados peptídeos da nossa própria célula e é aí que nossos linfócitos reconhecem se tem alguma célula                                 
apresentando alguma substância estranha.  
A proteção do organismo contra células cancerosas é realizada diretamente pelas células T citotóxicas e não                               
pelos AC que circulam no sangue. Células NK também tem papel importante, com função parecida com o LT                                   
Citotóxico.Não é específica, mas consegue reconhecer uma célula que apresenta proteína estranha. 
 
Rejeição de transplantes: 
É também o sistema imunitário mediado por células o responsável pela rejeição que se verifica quando se                                 
efetuam enxertos de tecidos ou se fazem transplantes de órgãos em que existem diferenças importantes entre                               
o doador e o receptor. Os principais responsáveis por essa rejeição são os ​antígenos MHC e os ​antígenos de                                     
grupos sanguíneos (A, B e O). OMHC é um gene polimórfico, tem altíssima variabilidade na população, por                                   
isso em transplantes é difícil encontrar um doador com os mesmos antígenos e é mais fácil se pegar alguém                                     
da mesma família. Quando o doador e o receptor diferem nos MHC é produzida uma resposta imune pra ele e                                       
ocorre a rejeição (há reconhecimento por parte dos Linfócitos T dos marcadores nas células                           
transplantadas/enxertadas). 
SEM REJEIÇÃO: Auto­enxerto (mesmo indivíduo) ou enxerto isogênico (gêmeos univitelinos).   
COM CHANCE DE REJEIÇÃO: Enxerto alogênico (mesma espécie) e xenoenxerto (espécies diferentes). 
Num enxerto de pele, por exemplo, quanto maior a diferença entre enxertos, mais rápida é feita uma resposta                                   
imune. Um autoenxerto dura muito mais que um xenoenxerto. Para minimizar as rejeições utilizam­se drogas                             
que suprimem a resposta imune, são pouco seletivas, e pode ser que seja necessário fazer uma associação de                                   
várias drogas dependendo do caso. 
 
❖ Curiosidade: ratos machos e fêmeas se atraem mais pela diferença de MHC (feromônios), devido a                             
variabilidade gênica como estratégia evolutiva. 
 
Aula 6 ­ Imunidade humoral​: 
 
Introdução: A Resposta Imune Adquirida é dividida em Imunidade Adquirida Humoral, aquela mediada por                           
anticorpos direcionados a microrganismos exógenos (bactérias, fungos) e resposta Imune Adquirida Celular,                       
direcionada a microrganismos intracelulares ou endógenos (vírus e células tumorais). 
O LT Helper necessita ser ativado para poder reconhecer e combater os microrganismos, ou seja, uma célula                                 
apresentadora de Ag captura­o, fragmenta­o e o expõe na membrana através das moléculas de MHC Classe II                                 
(que levam ele pra superfície da célula). Isso faz com que os LT Helper o reconheçam. O LT Citotóxico                                     
expressa os MCH Classe I, pegam um fragmento de Ag que veio do interior da célula, levam pra superfície e                                       
o T citotóxico reconhecendo­os.  
➔ Portanto, LT reconhecem, apenas epítopos processados, já os LB reconhecem epítopos nativos, o                         
antígeno liga­se diretamente ao receptor deste, no BCR. (AULA 3). 
A resposta imune humoral é caracterizada pela presença de receptores solúveis (BCR) secretado nos fluidos                             
corpóreos, e produção de imunoglobulinas (algumas são secretadas e outras vão permanecer na superfície).                           
Participam desta imunidade os linfócitos B e plasmócitos (diferenciação dos LB em plasmócitos, após serem                             
ativados, especializado na produção de anticorpos).  
➔ Obs: o receptor que está na superfície é uma imunoglobulina, é chamado de anticorpo quando for                               
secretado. 
 
Os linfócitos B vão estar distribuídos principalmente nos órgãos linfáticos secundários (órgãos que                         
armazenam essas células para que ocorra RI), como córtex dos linfonodos, na zona marginal do baço,                               
intestino, etc. Já os plasmócitos se espalham por todo o organismo para a produção e distribuição de                                 
anticorpos.  
Os linfócitos B expressam proteínas de MHC Classe II, apresentando antígenos (célula apresentadora de                           
antígeno, assim como macrófagos e células dendríticas). Possui também alguns marcadores de células (CD19,                           
 
20 e 22 presentes apenas no linfócito B), alguns desempenhando função e outras apenas proteínas de                               
membrana. São identificados, principalmente, pela presença de imunoglobulinas (apenas o LB possui Ig). 
 
Fases da resposta imune humoral: 
Existe a ​fase de reconhecimento​, onde ocorre a ligação do antígeno pelo LB e a ​fase efetora​, quando ocorre a                                       
produção de anticorpos pelos plasmócitos no organismo.  
 
Primeiro, ocorre à ligação do linfócito B com o Antígeno no BCR (Ig. de membrana), porém, apenas essa                                   
ligação não é suficiente. Precisa da uma ajuda dos LT Helper (​co­estimulação​), através da produção de                               
citocinas e contato dos receptores do LT helper e LB (paara excitá­lo). Assim que o LB receber sinais                                   
suficientes, será ativado. Faz, então, a ​expansão clonal​, ativa os plasmócitos, produz anticorpos que caem na                               
corrente sanguínea, se ligam no antígeno e combatem corpos estranhos. 
 
Então, antes de tudo há necessidade de ativar o LT Helper, pela apresentação de um antígeno em sua                                   
membrana pelos macrófagos, com auxilio das moléculas de MHC Classe II (precisou entrar em um contato                               
com o mesmo antígeno para estimular o LB). O LT Helper após estimular o LB (que fará a expansão clonal                                       
etc) também auxilia no processo de memória e modula os tipos de anticorpos que devem ser produzidos pelo                                   
LB (Imunoglobulinas diferentes de acordo com as diferentes situações. Por exemplo, com entrada de algum                             
parasita deve­se produzir Img. E). 
 
➔ Depois de haver a ativação o LTH, vai ter uma função de tipo I (produz citocinas que estimulam a                                     
resposta imune celular) ou II (produz citocinas que estimulam a resposta imune humoral ­ LB).  
 
Antes de haver conexão do LB com LTH e produção de citocinas, o LB expressa em sua membrana o CD40                                       
(Co­receptor) e o LT Helper depois de ativado expressa o CD154 ou ligante de CD 40. Esta ligação estimula                                     
o LB a expressar mais receptores para as citocinas (o LB fica mais responsivo às toxinas) que o LT Helper                                       
vai produzir. O linfócito T Helper vai então produzir mais citocinas.  
 
Além do LT Helper estimular as células pela secreção de citocinas, ele também faz ligação com células                                 
dendríticas, estimulando­a a produzir mais citocinas, o que aumenta a sobrevivência dessa célula e estimula o                               
processo de apresentação de antígenos. Nos macrófagos, ajuda na produção de citocinas, ou seja, além de                               
estimular as células pela emissão de citocinas, auxilia pela ligação com estas.  
 
Os receptores do tipo Toll (estão nas células sentinelas da resposta imune inata) reconhecem os PAMPs que                                 
estão presentes nas bactérias identificando os microrganismos pelos padrões que estão na superfície dos                           
invasores. A ativação pelos receptores do LB também auxilia nesse processo de ativação, acaba                           
intensificando a resposta dos LB.  
 
➔ O LB é estimulado pela ligação do antígeno ao receptor, contato entre LT Helper e LB, estímulo porcitocinas e também pela presença dos receptores do tipo Toll. 
 
A resposta do LT independente há produção de anticorpos sem co­estimulação pelo LTH, estimula o LB sem                                 
gerar células de memória. 
Primeiro o antígeno se liga ao receptor (na Ig de membrana), o LT Helper também é ativado (pelo mesmo                                     
Ag), podendo entrar então em contato com o LB através da ligação pelos receptores. Esta ligação faz com que                                     
expresse mais receptores para as citocinas produzidas pelo T Helper. Durante o processo de ativação do LB                                 
ocorre aumento no tamanho da célula, mitose destas, além do aumento no número de organelas.  
 
Os ​plasmócitos de vida longa vivem por anos, expressam proteínas na superfície anti­apoptótica para que                             
não ocorra sua morte, sendo as proteínas classificadas em BCL – X (X é um número). Permanecem no                                   
organismo assim como os LB de memória (que também expressam esses marcadores pra não sofrer                             
apoptose). Podem durar anos e se alojam na medula óssea, onde continuam produzindo AC. 
 
 
A ​fase efetora é a produção de anticorpos, pelos plasmócitos (através do LB estimulado), especializados, que                               
produzem uma grande quantidade de AC (mais de 10 mil Img/segundo). O LB, que está principalmente no                                 
baço e nos demais órgãos linfoides secundários, após essa expansão clonal de plasmócitos são distribuídos                             
por todo o organismo produzindo anticorpos que também vão se espalhar por todo o organismo. 
O plasmócito visualmente é igual ao LB, mas internamente possui um retículo endoplasmático e o complexo                               
de Golgi bem desenvolvidos para armazenar os AC e liberar eles por exocitose.  
 
Os plasmócitos de vida curta duram só alguns dias, ou algumas semanas, sendo responsáveis pelo pico                               
dessas células na corrente sanguínea e quando não são mais necessários sofrem apoptose.  
 
As células de memória ​apenas ficam esperando pela entrada de Ag as quais possuem a memória (para                                 
reconhecê­lo) e então atacam quando ocorre a entrada, não produzindo anticorpos antes disto. Quando a                             
resposta imune não é mais necessária, LB e plasmócito sofrem apoptose, mas as células de memória                               
produzem a ​BCL2 (moléculas de memória que após um próximo ataque de antígenos iguais se preparam para                                 
a defesa), sem sofrer apoptose. Num próximo contato ela produz AC bem mais rápido. 
 
➔ A resposta primária é o primeiro contato com o antígeno e a secundária um contato posterior. 
Quando houver um declínio, haverá uma permanência dos plasmócitos de vida longa, na medula óssea (que                               
permanecem secretando AC na corrente sanguínea). No segundo contato é muito mais rápida a resposta, além                               
de ser mais intensa.  
Na resposta primária há produção de muita IgM, no segundo contato é a G uma das principais. 
 
Imunoglobulinas/Anticorpos 
São basicamente sinônimos, porém, imunoglobulinas são ligadas na superfície do LB e anticorpo é quando é                               
secretado pela célula. Anticorpos são receptores solúveis produzidos pelos LB diferenciados. Glicoproteínas                       
tendo a função de acelerar a destruição de um antígeno a partir da sua ligação com este, ativando o sistema                                       
complemento, ou se ligando no macrófago e auxiliar a opsonização.  
 
Podem ser classificadas em 5 classes: G, M, A, E e D (Nos mamíferos em geral). São encontradas no soro ou                                         
plasma sanguíneo, no interior de plasmócitos, como receptores de antígenos ligados na membrana do LB.                             
Nos líquidos intersticiais de alguns tecidos, na superfície de algumas células como eosinófilos, basófilos e em                               
secreções como muco, leite, etc. É uma resposta humoral porque os humores são os fluidos corpóreos (e os                                   
anticorpos estão distribuidos por esses fluidos). 
 
É uma molécula composta por 4 cabeças             
polipeptídicas (2 cadeias leves e 2 pesadas),             
ligadas por pontes de Enxofre. Apresenta uma             
região FAB que é a região de ligação do antígeno                   
e a região FC que vai se ligar nas demais células                     
do sistema imune. Possem também uma região de               
dobradiça que permite uma maior maleabilidade           
da molécula, para que os antígenos consigam se               
ligar com mais facilidade, causando a aglutinação             
destes (vários antígenos indo no mesmo anticorpo             
aglutinando). A IgE e IgM não possuem essa               
flexibilidade da região de dobradiça. 
   
Apresenta uma região variável, que vai ser diferente devido se ligar a diferentes tipos de antígenos, porém a                                   
partir do momento que aquele anticorpo foi formado, não haverá mais alteração neste, é específico para um                                 
tipo de antígeno. Na região constante possui a mesma sequência de aminoácidos das membranas celulares,                             
por isso consegue se ligar as membranas das células do SI.  
 
A região que se conecta com o antígeno é muito específica, como se fosse uma chave com fechadura,                                   
podendo ocorrer de se ligar a um epítopo muito semelhante (​reação cruzada​).  
 
Classes de imunoglobulinas: 
IMUNOGLOBULINA G: Monômero (apenas um Y), composto por duas cadeias leves e duas pesadas, Ig.                             
mais comum no organismo (80%). Por ser pequena consegue sair dos vasos e chegar até os locais de                                   
inflamação, sendo capaz de ativar o sistema complemento.  
Consegue opsonizar antígenos, aglutinar vírus e anticorpos, além de garantir a neutralização (impedir a                           
entrada da toxina do vírus dentro da célula). Ex: uma substância toxica se liga a um receptor e então pode                                       
adentrar na célula, mas os anticorpos impedem que os vírus e toxinas se liguem na superfície da célula e                                     
causem seu efeito tóxico ou replicação.  
 
IMUNOGLOBULINAM: 5­10% das imunoglobulinas, principal produzida durante uma resposta primária ou                       
de vacinação. É um pentâmero (como se fossem 5 IgG ligadas por pontes dissulfídicas e cadeia J). Confinada                                   
a corrente sanguínea, pois é muito grande. Passa nos vasos apenas quando há um processo inflamatório. Ativa                                 
o sistema complemento, neutralizar vírus e toxinas, age como um receptor (BCR), além da Ig G, que também                                   
age como um receptor para a ativação do LB. Consegue aglutinar e opsonizar antígenos, pois possui mais                                 
locais onde o antígeno pode se ligar por ser tão grande (tem 10 locais pro antígeno se ligar, em contraste com                                         
os dois da IgE), sendo muito potente e mais eficiente que a IgG. 
 
IMUNOGLOBULINA A: É um dímero, são secretadas por plasmócitos das superfícies corpóreas, como                         
intestino, pele, glândula mamária etc. É a Ig de mucosas. Atravessa as células epiteliais e é eliminada nas                                   
secreções sendo encontrada nos fluidos corporais, como no leite, lágrima, saliva. Por exemplo, no intestino:                             
para passar no sistema epitelial precisa