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14/05/2015 1 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica (macrolídeos, cloranfenicol, tetraciclinas e aminoglicosídeos) Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Introdução • Ribossomo síntese proteica ▫ Ribossomo de mamíferos subunidades 40S e 60S ▫ Ribossomo bacteriano subunidades 30S e 50S 14/05/2015 2 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Introdução • Síntese proteica bacteriana GOLAN et al., 2009 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Introdução • Inibidores de síntese proteica Macrolídeos Cloranfenicol Tetraciclinas Aminoglicosídeos GOLAN et al., 2009 14/05/2015 3 Macrolídeos Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • 1952 Mc-Guine e col. Streptomices erythreus eritromicina • Derivados semissintéticos claritromicina e azitromicina BRUNTON et al., 2012 Anel lactona Desoxiaçúcares 14/05/2015 4 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos Eritromicina Claritromicina Azitromicina BRUNTON et al., 2012 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Vantagens ▫ Maior estabilidade no meio ácido ▫ Aumento de penetração tecidual e de espectro antimicrobiano ▫ Melhor disponibilidade VO ▫ Maior duração de efeito B R U N TO N e t al ., 2 0 1 2 Claritromicina Azitromicina 14/05/2015 5 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Mecanismo de ação BRUNTON et al., 2012 Local A Local P Cadeia polipeptídica nascente Local da transferase Modelo de mRNA tRNA Macrolídeos Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Eritromicina (Ilosone®, Pantomicina®) ▫ Atividade antibacteriana Bacteriostática e bactericida ( [ ] contra microrganismos muito sensíveis) Cocos Gram (+) Estafilococos, estreptococos (resistência contra cepas de pneumococos e MRSA) Bacilos Gram (+) Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes 14/05/2015 6 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Eritromicina ▫ Atividade antibacteriana Bacilos Gram (-) Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Chlamydia spp, Treponema pallidum, Mycoplasma pneumoniae Outros Neisseria gonorrhoeae e N. meningitides Obs.: Pouca atividade contra Haemophilus influenzae; enterobactérias Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Eritromicina ▫ Farmacocinética Administração VO (inativada pelo ácido gástrico) e IV Distribuição ampla, exceto no cérebro e LCR Atravessa a placenta e são excretados no leite materno Liga-se às proteínas plasmáticas (70-96%) Meia-vida de eliminação 1,6 h Excreção biliar (grande quantidade) e renal (5%) 14/05/2015 7 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Eritromicina ▫ Usos terapêuticos Pneumonia Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila e Chlamydia pneumoniae Infecções por Chlamydia spp. respiratórias, oculares ou genitais Infecções estafilocócicas e estreptocócicas (substituto da penicilina) Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Eritromicina ▫ Usos terapêuticos Difteria Corynebacterium diphtheriae Tétano pacientes alérgicos a penicilina Coqueluche Bordetella pertussis Uso Profilático endocardite, em procedimentos dentários ou das vias respiratórias e na febre reumática (pacientes alérgicos à penicilina) 14/05/2015 8 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Eritromicina ▫ Reações adversas Efeitos gastrintestinais anorexia, náusea, dor abdominal, vômitos e diarreia Hepatoxicidade (estolato) hepatite Arritmias cardíacas Comprometimento auditivo transitório Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Eritromicina ▫ Interações medicamentosas Potencializa o efeito da carbamazepina Desloca ou impede a ligação do cloranfenicolsubunidade 50S [ ] plasmática da ciclosporina (imunosopressor) o risco de nefrotoxicidade o efeito da digoxina Interfere no efeito das penicilinas no tratamento contra as meningites ou outras infecções que precisam de efeito antibacteriano rápido 14/05/2015 9 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Claritromicina (Klaricid®) ▫ Atividade antibacteriana Ligeiramente mais potente que a eritromicina estafilococos e estreptococos Modesta atividade H. influenzae e N. gonorrhoeae Boa atividade Moraxella catarrhalis, Chlamydia spp., Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Claritromicina ▫ Farmacocinética Administração VO Liga-se às proteínas plasmáticas (40-70%) Metabolização hepática 14-hidroxiclaritromicina Meia-vida de eliminação 3-7 h e 5-9 h (metabólito ativo) 14/05/2015 10 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Claritromicina ▫ Usos terapêuticos Faringite estreptocócica tão eficaz quanto a penicilina Bronquites crônicas S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis e H. influenzae Pneumonia H. influenzae, S. pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Úlcera péptica H. pylori Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Claritromicina ▫ Interações medicamentosas Potencializa o efeito da varfarina extensão da absorção (ASC) quando utilizada concomitantemente com carbamazepina ou teofilina [ ] sérica máxima e tmax da zidovudina (antiretroviral) 14/05/2015 11 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Azitromicina (Zitromax®) ▫ Atividade antibacteriana Maior atividade contra Gram (-) e menor contra Gram (+) H. influenzae e Campylobacter spp. (ligeiramente mais ativa que a eritromicina e claritromicina) Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae (muito mais ativa que a eritromicina e claritromicina) Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Azitromicina ▫ Farmacocinética Rápida absorção após administração oral Absorção sofre interferência de alimentos Distribuição ampla pulmões, tecidos genitais e fígado, exceto LCR Excreção: biliar, renal (12%) Meia-vida de eliminação 40-68 h 14/05/2015 12 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Azitromicina ▫ Usos terapêuticos Doenças sexualmente transmissíveis Uretrite e cervicite (Chlamydia trachomatis) Cancroide (Ureaplasma urealyticum) Doença inflamatória pélvica (Chlamydia tracomatis) Faringite Infecções não complicadas de pele Sífilis Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Azitromicina ▫ Interações medicamentosas o efeito da digoxina Os antiácidos reduzem o seu pico de concentração plasmática 14/05/2015 13 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Macrolídeos • Mecanismos de resistência bacteriana ▫ Efluxo do fármaco bomba (estafilococos e estreptococos) ▫ Mutação cromossômica alteração 50S (Bacillus subtilis) ▫ Hidrólise macrolídeos produção de esterases (Enterobacteriaceae) ▫ Proteção ribossômica modificação do sítio de ligação ribossomal por mutação cromossômica ou por metilase constitutiva ou induzível por macrolídeos 14/05/2015 14 Cloranfenicol Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Cloranfenicol • 1947 foi isolado do Streptomyces venezuelae 2 anos depois foi obtido por síntese em escala industrial ▫ Por muitas décadas foi o único antibiótico realmente eficaz no tratamento de salmoneloses, inclusive a S. typhi 14/05/2015 15 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Cloranfenicol • Características ▫ Antibiótico de amplo espectro contra microrganismos Gram- positivos, Gram-negativos, anaeróbios (Bacteroides fragilis) ▫ Boa atividade contra agentes causadores de meningite (Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Neisseria meningitidis) Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Cloranfenicol • Farmacocinética • Distribuição ampla por quase todos os tecidos e líquidos corporais, incluindo o LCR • Eliminação renal, bile e fezes (conjugado no fígado e secretado pelos rins) • Ob.: lesão hepática graves [ ] sérica do cloranfenicol risco de toxicidade medular (ajustar a dose) • Não usar para tratar infecções urinárias 10-20% chega na forma ativa nos rins 14/05/2015 16 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Cloranfenicol Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Cloranfenicol • Mecanismo de ação 14/05/2015 17 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Cloranfenicol • Uso Clínico ▫ Obsoleto como fármaco sistêmico (toxicidade, resistência, existência de outros fármacos eficazes – cefalosporinas) ▫ Tratamento de meningite meningocócica: alternativa aos antibióticos β-lactâmicos (pacientes com reações de hipersensibilidade a penicilina ou cepas resistentes a penicilina) ▫ Usado no tratamento de infecções oculares (colírio) Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Cloranfenicol • Uso Clínico ▫ Opção no tratamento de infecções por H. influenzae ▫ Tem sido usado no tratamento de infecção por enterococos resistentes à vancomicina ▫ Pode ser utilizada nas salmoneloses, principalmente na febre tifoide ▫ Tratamento de abscessos cerebrais ▫ Obs.: O tianfenicol é análogo do cloranfenicol, espectro de ação semelhante, não há relatos de aplasia medular ▫ Proscrito para gestantes e lactantes 14/05/2015 18 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Cloranfenicol • Resistência bacteriana ▫ A resistência pode ser adquirida através de plamídeos ou alterações de permeabilidade à droga ▫ Mais frequentemente, a resistência é determinada pela produção de uma enzima, acetiltransferase ou nitrorredutase, que inativa o composto Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Cloranfenicol • Efeitos adversos ▫ Distúrbios gastrintestinais (náusea, vômito, diarreia, gosto desagradável) ▫ Distúrbios da medula óssea (depressão reversível da medula óssea - reticulocitopenia, podendo evoluir com anemia, granulocitopenia e trombocitopenia - e anemia aplásica irreversível, geralmente entre 3 e 12 semanas após a terapia) ▫ Toxicidade em recém-nascidos: em doses > 50 mg/Kg/dia “síndrome do bebê cinzento”, com insuficiência cardiovascular, vômitos, distensão abdominal, flacidez, hipotermia, pigmentação cinza (cianose), choque e morte 14/05/2015 19 Tetraciclinas Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • 1948 clortetraciclina (Streptomyces aureofaciens) protótipo do grupo • Oxitetraciclina (Streptomyces rimosus) e demeclociclina (cepa mutante S. aureofaciens) • Semissintéticos tetraciclina, metaciclina, doxiciclina e minociclina 14/05/2015 20 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Antibióticos de “amplo espectro” • Apresentam uma estrutura básica Tetraciclina Naftacenocarboxamida policíclica Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Classificação ▫ Grupo 1 (menor absorção) Tetraciclina (Tetrex®) - VO Oxitetraciclina (Terramicina®) - VO, IV Clortetraciclina (Aureomicina®) - VO Limeciclina (Tetralysal®) - VO, IV ▫ Grupo 2 (melhor absorção) Doxiciclina (Vibramicina®) - VO, IV Minociclina (Minocyclin®) - VO, IV ▫ Grupo 3 (espectro ampliado) Tigeciclina (Tygacil®) - IV 14/05/2015 21 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Mecanismo de ação BRUNTON et al., 2012 Local ALocal P Cadeia polipeptídica nascente Local da transferase Modelo de mRNA Aminoacil-tRNA Tetraciclinas Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Farmacocinética ▫ Absorção incompleta pelo TGI (alterações da flora intestinal) ▫ Absorção reduzida cátions di e trivalentes laticínios, Al(OH)3, sais de Ca 2+, Zn2+, Mg2+ e Fe2+ ▫ Distribuição ampla por todo organismo, exceto no LCR ▫ Ligação com ossos e dentes em crescimento ▫ Atravessam a placenta e são excretadas no leite materno ▫ Excreção renal (grande quantidade) e biliar 14/05/2015 22 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Atividade antibacteriana ▫ São bacteriostáticos ▫ Ativas contra bactérias Gram (+) e Gram (-) aeróbicas e anaeróbicas ▫ Eficazes contra microrganismos resistentes aos antimicrobianos com ação na parede celular Rickettsia spp., Borrelia spp., Clamydea spp., Treponema spp. Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Usos terapêuticos ▫ Mycoplasma pneumoniae (pneumonia adquirida na comunidade) Redução uso de macrolídeos e fluorquinolonas evitar resistência ▫ Clamydeas trachomatis infecções oculares, genitais e respiratórias Estudo comparativo azitromicina e doxicilina (taxa de cura de 97% e 98%) 14/05/2015 23 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Usos terapêuticos ▫ Riquétsias Tifo, febre maculosa febre, cefaleia, mal estar, exantema, aumento do baço e fígado ▫ Sífilis ▫ Úlcera gástrica e duodenal Helicobacter pylori ▫ Cólera ▫ Acne Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Mecanismos de resistência bacteriana ▫ Diminuição da absorção bomba de efluxo ▫ Proteção ribossômica desloca a tetraciclina do seu alvo▫ Inativação enzimática das tetraciclinas 14/05/2015 24 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Reações adversas ▫ Efeitos gastrintestinais náusea, vômitos e diarreia ▫ Depósito nos dentes e ossos ▫ Hepatotoxicidade ▫ Toxicidade renal ▫ Fotossensibilidade ▫ Toxicidade fetal má formação óssea e dentária ▫ Contra-indicados para gestantes e crianças com menos de 8 anos Fonte:http://www.google.com.br/imgres?imgurl Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Tetraciclinas • Interações medicamentosas ▫ eficácia dos anticoncepcionais contendo estrogênio ▫ efeito anticoagulante da heparina ▫ o efeito da varfarina ▫ a biodisponibilidade da digoxina ▫ Bicarbonato de sódio e outros agentes alcalinizantes a absorção das tetraciclinas alteração do pH gástrico 14/05/2015 25 Aminoglicosídeos Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • 1943 Streptomyces griseus estreptomicina • São derivados actinomicetos ou são semissintéticos • Compartilham características químicas, antimicrobianas, farmacocinéticas e na toxicidade 14/05/2015 26 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • Classificação ▫ Família das neomicinas neomicina B e paromomicina ▫ Família das canamicinas canamicinas A e B, amicacina e a tobramicina ▫ Família das gentamicinas gentamicina e sisomicina e netilmicina ▫ Estreptomicina Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • Mecanismo de ação BRUNTON et al., 2012 Proteína madura Polipeptídio em crescimento Bloqueia a tradução posterior e determina a terminação prematura Incorporação de aminoácido incorreto Bloqueia a iniciação da síntese proteica Aminoglicosídeo Direção da tradução do mRNA 14/05/2015 27 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • Estudos in vitro ▫ Transporte do aminoglicosídeo para o interior da célula é intensificado por drogas ativas na parede celular ▫ Sinergismo de ação com β-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas) ou vancomicina Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • Mecanismos de resistência bacteriana ▫ Produção de enzimas que inativam os aminoglicosídios ▫ Interfere com a entrada dos aminoglicosídios na célula bacteriana ▫ Alteração no sítio de ligação na subunidade 30S 14/05/2015 28 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • Farmacocinética ▫ Cátions altamente polares impedem sua absorção pelo TGI ▫ Vias administrações IV, IM ou tópica ▫ Distribuição níveis liquóricos e tissulares córtex renal, endolinfa e perilinfa ▫ Excreção renal Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • Efeitos adversos ▫ Nefrotóxicos reversível (8-26%) ▫ Ototoxicidade coclear e vestibularirreversível ▫ Bloqueio neuromuscular paralisia respiratória 14/05/2015 29 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • Gentamicina (Garamicina®) ▫ Administração tópica (cremes, pomadas, soluções) Queimaduras, feridas, lesões cutâneas ▫ Tratamento da meningite atualmente não é usada (substituída cefalosporina 3a geração) ▫ Não usar isoladamente no tratamento de infecções estafilocócicas resistência Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • Amicacina (Novamin) ▫ Derivado semissintético da canamicina, menos tóxico ▫ Ativo contra bactérias Gram (-) Proteus spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Serratia spp. ▫ Resistente a muitas enzimas que inativa a gentamicina e tobramicina ▫ 1ª escolha na infecção Hospitalar Pseudomonas e Enterobactérias 14/05/2015 30 Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Aminoglicosídeos • Neomicina ▫ Pouco absorvida pelo TGI ▫ Tóxica para uso parenteral ▫ Administração tópica pomada ▫ Ativos contra Gram (+) e Gram (-) ▫ Pseudomonas aeroginosa resistentes ▫ Há muitos medicamentos no Brasil com neomicina associada (bacitracina, dexametasona, polimixina B, etc) Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica • Resumo Macrolídeos Aminoglicosídeos Tetraciclinas Cloranfenicol 14/05/2015 31 Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia anacarolinacc@yahoo.com.br Antibacterianos Inibidores de Síntese Proteica (macrolídeos, cloranfenicol, tetraciclinas e aminoglicosídeos)
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