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Resumo aula João de Jesus, Medicina 3º Período. Eu <3 Imuno! AULA LINFÓCITOS T – IMUNOLOGIA 27/07/2016 As respostas imunes adaptativas celulares e humorais dependem da ativação coordenada das células T. Ex: O linfócito B precisa do linfócito T para que haja a mudança de classe. A célula T afeta também a imunidade celular. A abrangência da influencia da célula T não se resume ainda a célula B, mas também a neutrófilos, basófilos, macrófagos, célula NK, além de células não imunes. Essa comunicação não é unidirecional, as células não imunes também se comunicam com as células T. Inicialmente o linfócito B produz a IgM por conta própria, mas a mudança de classe, maturação e memória depende de citocinas mediadas pelo linfócito TCD4. As células B também levam a apoptose direta de células alvo (doentes – infectadas ou transformação tumoral). Assim, linfócitos T também matam outras células, uma morte direcionada. Outro ponto importante que diferencia o B do T é a necessidade de contato. O B trabalha a distancia, quando sofre diferenciação para plasmócito, pode ir para o linfonodo e ficar secretando anticorpos, não precisando mais sair do lugar. Ou se destaca, vai para a Medula Óssea, e fica o tempo todo secretando anticorpos para a circulação. O linfócito T, após sofrer ativação no linfonodo, ele sai e vai especificamente para o sítio afetando, indo atuar no meio necessário, podendo matar a célula que sofreu o dano (ex. infecção) – contato célula-célula. Assim, ou o Linf. T atua a distância liberando citocinas ou atua com um contato íntimo. As citocinas liberadas pela Cél T influenciam todas as outras células da resposta imune, principalmente a inata. A resposta imune começa com a inata, mas o término da resposta imune também depende da resposta imune inata. A rede de amplificação da resposta imune é alcançada pelas citocinas que são liberadas e os linfócitos T regulam as respostas imunes. Essa regulação é essencial, ex: uma resposta inflamatória que é iniciada precisa de um mecanismo para desligar, evitando lesão ao tecido. Inflamar é essencial, mas deve ser controlada. As células vão para o tecido também para não deixar outras trabalhar em demasia. O neutrófilo, a medida que ele fagocita, ele começa a acionar o mecanismo de desligamento e vira pus, pois já esgotou sua função. O macrófago quando ele começa a engolir o neutrófilo morto também desliga, porque ‘se tem neutrófilo morto é porque não tem mais bactéria/fungo. Assim, sai de um estado de ativação para outro Macrófago 1 e Macrófago 2. O 1 tem caráter mais pró inflamatório e o 2 de regulação. Quando o M1 engole o neutrófilo morto ele muda o fenótipo, contribuindo para o reparo tecidual. Isso é prevenção de imunopatologias. Essa prevenção também é afetada pelas células T reguladoras. As células T iniciam, coordenam e regulam as respostas adaptativas, isso acontece nos tecidos linfoides secundários a partir do reconhecimento do antígeno. Sua ativação é mediada por uma célula apresentadora de antígenos (APC), onde a célula virgem CD4 ou CD8 sofrem ativação e proliferam (expansão clonal), assim Resumo aula João de Jesus, Medicina 3º Período. Eu <3 Imuno! sofrem diferenciação para célula efetora (efetuam uma função), as CD4 possuem várias subclasses, e a expansão também gera uma pequena porção de célula de memória (tanto para as células CD4, quanto para CD8). A cél virgem é convertida em célula efetora, citotóxica, e também T citotóxica de memória. Isso acontece nos tecidos periféricos. Isso é alcançado a partir das citocinas liberadas pelas APC. A IL-2 dá o combustível para a proliferação/expansão das células T. Essa produção e consumo de IL-2 segue um padrão autócrino, a célula produz e ela mesma consome. O linfócito T ativado expressa mais o receptor de IL-2, indicando que ela é muito mais ávida por aquela citocina que as outras células. Tanto CD4, quanto CD8 dependem de IL-2, não sendo tão definitiva para a célula B. A célula apresentadora ela pode ser influenciada por outras células, por citocinas de outras células, é importante lembrar que as primeiras células que fazem contato com o antígeno não são os linfócitos, são as epiteliais. As células epiteliais possuem receptores para padrão molecular. Umas vez que eles são engajados, começam a sinalizar o perigo. A APC joga interferon gama, que ativa NK, que joga mais interferon gama, que afetam as outras células que não estão infectadas. Esse jogo de citocinas continua enquanto houver estímulo, depois que cessar não são mais secretadas. São secretadas na ordem picomolar, 10^-12, indicando que são extremamente potentes e produzidas em taxa muito baixas, pois a afinidade com seus respectivos receptores é alta. Assim, não serão secretadas a toa. O tipo de citocina que é liberado depende da ameaça. Ex. a célula NK não seria estimulada por uma infeção bacteriana extracelular, pois seu alvo são células doentes. Existe uma diferença entra a distribuição de linfócitos. No sangue periférico existem 3 a 5 bilhões de células por litro, mas apenas 2% desse número equivalem a Resumo aula João de Jesus, Medicina 3º Período. Eu <3 Imuno! células T que estão no organismo. Os outros 98% de células T estão infiltrados nos tecidos, entre as células epiteliais e na mucosa. As células T são classificadas de acordo com o receptor de membrana. A Célula CD4 possui a proteína CD4 e CD8 possui proteína CD8. As proteínas acessórias do receptor enviam sinais para o núcleo da célula. Todos os Linf.T expressam proteína CD3 como parte do complexo TCR, que é um heterodímero, com molécula alfa e beta, com domínios que equivalem aos de imunoglobulinas. Em vivo, não estão uma do lado da outra, mas em um arranjo, grupos. A proteína CD4 possui aproximadamente 4 dímeros, a CD8 possui alfa-alfa ou alfa-beta. O TCR pode ser alfa-beta, e presente nas CD4 ou CD8, que são as principais da resposta imune adaptativa e fazem o reconhecimento via MHC. O TCR gama-delta estão distribuídas em células da mucosa, e não está restrito ao MHC, podem identificar sem a necessidade de apresentação. Resumo aula João de Jesus, Medicina 3º Período. Eu <3 Imuno! O linfócito B faz contato direto com antígenos, o T depende da apresentação do antígeno. A célula apresentadora fragmenta o antígeno e fragmentos dele são associados a molécula de MHC. Assim, não operam sem a apresentação. A partir do contato da célula delta-gama começa a secretar citocinas (resposta imune linfoide inata). O TCR é muito semelhante nas regiões Fab, basicamente sendo a mesma molécula. A organização do TCR é diferente, pois ainda depende da constante. É como se cada BCR tivesse dois minis TCR’s. As duas moléculas possuem receptores de membrana que jogam sinais para a célula. A diferença essencial é que o TCR não é jogado pra fora como as Imunoglobulinas no linf B, pois após se encaixarem com o antígeno essa mesma molécula é jogada pra fora. Os linf T reconhecem moléculas associadas ao MHC (classe 1 e classe 2). O de classe 1 é uma molécula que possui duas alças com um assoalho de folhas beta, formando a base para encaixar o antígeno e ainda se encaixa com uma molécula de B2-microglobulina. A de classe dois possui duas moléculas, as duas formando um assoalho para receber o peptídeo antigênico. A diferencial funcional é o tipo de célula que ela irá influenciar. Todas as células nucleadas com exceção da hemácia possui MHC de classe I. A de classe dois está presente em células apresentadoras (linfócito B, céls dendríticas e macrófagos), assim terão as duas classes de MHC. Células epiteliais possuem MHC II se estiverem ativadas. As CD8 Reconhecemas de classe I (tipo a, b e c). Os genes que codificam o MHC são poligênicos, isto é, existe mais de um gene para codificar a mesma proteína. Essas proteínas são polimórficas. Estruturalmente se parecem a mesma, mas existem algumas mutações, regiões onde os aminoácidos são diferentes, gerando o polimorfismo na população humana. Resumo aula João de Jesus, Medicina 3º Período. Eu <3 Imuno! O MHC é um tipo de ‘cartão de saúde’ da célula. Se a célula expressa o MHC ela está saudável, por isso todas expressam MHC de classe 1. Fora de um contexto infeccioso. Uma célula saudável expressa antígenos próprios e o linfócito não deve atacar. Em invasões virais, o vírus pode se esconder do sistema imune diminuindo a expressão de MHC, quando a célula CD8 chega lá, não encontra MHC e não pode encontrar a célula. A célula NK entretanto destrói a célula que não encontra MHC. A célula CD4 reconhece classe II. A CD4 reconhece classe I. A superfície de interação, o TCR cola na superfície de MHC, fazendo contato com a molécula antigênica e o próprio MHC. A molécula CD8 se encaixa na lateral do MHC. Em caso de transplantes, quando as células T não reconhecerem o MHC e a proteína CD8 não encaixar, elas atacam aquela célula. Os peptídeos apresentados pelo MHC de classe 1 são menores que os apresentados pela classe 2. Essas moléculas estão ancoradas através de interações com aminoácidos. Existem áreas no TCR que são extremamente polimórficas, para reconhecer diferentes peptídeos. Assim, possui uma região constante e outra variável. Os domínios da extremidade são variáveis. As proteínas CD8 estabilizam o complexo molecular (a interação) porque o reconhecimento é um processo demorado. A ativação de linfócito demora algumas horas. Após esse encaixe também enviam sinais para a célula. A molécula de MHC tbm possui regiões hipervariáveis, para uma variedade de reconhecimento de aminoácidos amplificada. Diferença entre linfócitos T e B: local de produção. Todos vêm da célula CD34 (célula tronco). O linfócito T passam obrigatoriamente pelo Timo, e precisam de MHC de classe 1 e classe 2 para que saia do timo. O tempo todo há a produção de LB, já o timo involui (sendo tomado por gordura, mas ainda contendo áreas funcionais) a partir dos 30 anos, diminuindo a produção de LT virgens. A plasticidade das células T é maior que a das células B. O que sai da medula óssea ainda não é célula T. Resumo aula João de Jesus, Medicina 3º Período. Eu <3 Imuno! O timo é um órgão bilobular e cada lóbulo possui uma área cortical e uma medular. O linfócito vai, a medida que madura, da região cortical para a medular. O que vai para o timo da medula óssea é uma célula que dará origem a célular T. A célula só amadurece se receber estímulo. Quando a célula não possui a proteína CD4 nem CD8 ela é chamada de duplo negativa, mas já passam a expressar proteína CD3. Ela já começa a sofrer rearranjo gênico, expressando o TCR, que será testado. Se ele não servir, a célula morre. Quando ele passa a expressar as duas proteínas, é chamada de duplo positiva. Continuam a ser testada até que perdem uma das proteínas, sendo monopositivas. No timo, a primeira célula que arranja seus genes é exportada para a musa, T gama-delta. A região variável depende do rearranjo e são vários genes que podem ser acessados para a produção dessa região funcional. A proteína RAG escolhe aleatoriamente esse gene depois monta a cadeia. A cadeia alfa (cromossomo 14) possui apenas genes v e j. A cadeia beta (cromossomo 7) possui genes v, d e j. Para se codificar há o rearranjo, mesmo mecanismo da variação nas imunoglobulinas. Os cromossomos são os mesmos, mas o lócus da cadeia delta está dentro da cadeia alfa, e tbm possui genes V, D e J. Para que seja liberado um linfócito alfa-beta, esses genes delta não serão acessados e serão excluídos do genoma. Primeiro passo: Codificam os genomas do cromossomo 7 para codificar a cadeia Beta, ao caso, rearranjo DJ, depois VDJ. As proteínas RAG 1 e RAG 2 juntam e cortam. As proteínas de reparo de DNA vão fazer a colagem. Depois que há o rearranjo da beta, ela expressa uma cadeia alfa intermediária, que vão para a superfície ser testada. Depois do rearranjo da cadeia beta, a RAG para de operar na cadeia beta e vão para os genes alfa. Há o rearranjo VJ e depois cola com a região constante, e manda a cadeia alfa para a membrana. Resumo aula João de Jesus, Medicina 3º Período. Eu <3 Imuno! Amadurecimento: A Célula rearranja ao acaso e joga o TCR para cima. Esse TCR serve para encaixar com o MHC, assim possui duas possibilidades: encaixar ou não encaixar. Se encaixar é provável que essa célula continue viva, se não, sofrerá apoptose. Isso acontece no córtex do timo. O timo possui células epiteliais que contém tanto MHC de classe I, quanto de classe II, nisso o TCR é testado. Se o TCR não se arranjou direito, não encaixa. PONTO DE CHECAGEM – Seleção Positiva. Se ele não expressar, ele morre. Se ele expressar e não houver encaixe, ele morre. E se ele expressar e encaixar, permanecerá viável. A célula duplo negativa, já arranjou seu TCR e apresenta duas possibilidades, ou permanecer viável ou entrar em apoptose. Assim, quando viáveis, saem do córtex e vão para a medula. Apenas 5% das células saem do Timo, os outros 95% ‘não servem’. Na medula, as células CD8, reguladores e CD4, passam por outro ponto de checagem. Os tipos de antígenos apresentados no timo são antígenos próprios. O linfócito precisa aprender os próprios para depois ‘se preocupar’ com os outros. Quando encontra algo diferente, montará uma resposta. O TCR reconhece o antígeno próprio, se reconhecer com muita avidez poderá desencadear um processo autoimune. Se for muito forte a ligação então, não será exportada. Por outro lado, se essa célula tiver algum grau de reconhecimento intermediário e não for muito a fim do peptídeo e MHC, será viável para exportação. Isso é a Seleção Negativa. Resumo aula João de Jesus, Medicina 3º Período. Eu <3 Imuno! Seleção positiva: verifica a presença do TCR _ restrição ao próprio Seleção negativa: verifica a afinidade do TCR _ tolerância imunológica Assim, no timo as células tem um gene regulador autoimune, que expressa proteínas do próprio organismo. Porém não são todos. E são essas células da medula que fazem esse controle. Ex: fragmentos da insulina são expressos, testando os TCR. Cada vez que uma célula passa pelo processo de checagem, ela replica. Esse processo demanda bastante tempo. Alorreatividade: É uma consequência da seleção positiva. Se o TCR foi feito para reconhecer MHC próprio, quando há um novo MHC há o ataque. O TCR reconhece MHC associado a antígeno, o antígeno pode ser próprio, mas o MHC não. Em teoria, esses tecidos não seriam alvo pois o TCR não reconhecia o MHC, pois não está em “seu registro”, assim o tecido não seria rejeitado. Depois que célula sai do timo ela não apresenta mais o efeito da seleção negativa. Assim, o TCR teria muita afinidade a esse novo MHC (da mesma espécie), pois não seria mais selecionado. A rejeição acontece pela alta afinidade, e não pelo não reconhecimento.
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