UNID 7 - INCOMPATIBILIDADES FARMACÊUTICAS NOVO

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FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I 
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UNIDADE VI – INCOMPATIBILIDADES FARMACÊUTICAS 
 
1. INTRODUÇÃO 
 
ESTABILIDADE é definida pela USP 24 como a extensão de tempo dentro da qual 
o produto mantém, dentro de limites específicos, através de seu período de estocagem e 
uso, as mesmas propriedades e características apresentadas no momento de seu preparo. A 
USP reconhece 5 tipos de estabilidades: 
 Estabilidade Química: cada ingrediente ativo mantém sua integridade química e 
potência, dentro de limites especificados. 
 Estabilidade Física: manutenção das propriedades originais tais como aparência, 
palatabilidade, uniformidade, dissolução e capacidade de suspensão. 
 Estabilidade Microbiológica: a esterilidade ou resistência ao crescimento 
microbiano é mantida de acordo com limites especificados. Agentes 
antimicrobianos que estão presentes mantêm a efetividade dentro de limites 
especificados. 
 Estabilidade Terapêutica: o efeito terapêutico se mantém inalterado. 
 Estabilidade Toxicológica: não ocorre aumento significativo na toxicidade. 
 
INSTABILIDADE: refere-se às alterações degradativas que se manifestam em um 
determinado período de tempo de armazenamento de um medicamento. São provocadas 
pelos fatores ambientais. 
Os fatores que estão relacionados coma estabilidade dos produtos, segundo a USP 
24: temperatura, radiação, luz, ar (oxigênio, dióxido de carbono e vapor d’água) e umidade. 
Outros fatores podem exercer influência sobre a estabilidade: 
 tamanho da partícula, 
 pH, 
 propriedades da água e de outros solventes, 
 natureza do material de acondicionamento, 
 presença de outros agentes químicos resultantes de contaminação. 
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Segundo VOIGT (1982) as incompatibilidades compreendem os efeitos recíprocos 
entre dois ou mais componentes de uma preparação farmacêutica, com propriedades 
antagônicas entre si, que frustram ou colocam em dúvida a finalidade para qual o 
medicamento foi concebido. 
As incompatibilidades podem prejudicar a atividade, impedir a dosagem exata do 
medicamento e influir no aspecto de sua formulação, tornando-o inaceitável até mesmo do 
ponto de vista estético. 
Deve-se pensar em incompatibilidades no sentido amplo da formulação. Elas podem 
se desenvolver entre os componentes presentes na formulação, incluindo os materiais de 
envase que ficam em contato direto com o medicamento. 
As interações que conduzem a incompatibilidades produzem-se entre: 
1.1. Princípios ativos entre si; 
1.2. Princípios ativos e excipientes da formulação; 
1.3. Coadjuvantes entre si; 
1.4. Princípios ativos/excipientes com os materiais de embalagem; 
1.5. Contaminantes das substâncias utilizadas com os princípios ativos/excipientes. 
 
2. INCOMPATIBILIDADES FÍSICAS 
Caracterizam-se pela não-uniformidade das formulações, por serem desagradáveis 
ao paladar e pelo risco potencial de dosificações não uniformes. 
As incompatibilidades físicas ou farmacêuticas podem ser classificadas nos 
seguintes tipos: 
 
 
2.1. Solução incompleta: a mistura não resulta em um produto homogêneo, devido à 
imiscibilidade ou insolubilidade. Ex. muitas gomas são insolúveis em álcool; resinas são 
insolúveis em água; muitos tipos de silicones são imiscíveis com água. 
CORREÇÃO: aquecimento, filtração, trocar o veículo, aumentar o solvente ou veículo, 
adicionar um solvente. 
 
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2.2. Precipitação: ocorre quando uma substância precipita de uma solução quando outro 
solvente no qual ela é insolúvel é adicionado a esta solução. 
- substâncias mucilaginaosas e albuminosas em soluções aquosas se precipitam quando se 
adiciona álcool. 
- soluções coloidais podem precipitar pela adição de eletrólitos 
- adição de água ou solução aquosa em uma solução alcoólica de ácido salicílico pode 
provocar a precipitação do mesmo. 
 
OBS.: A SOLUBILIDADE DE MUITAS DROGAS DECRESCE À MEDIDA QUE A 
TEMPERATURA DA SOLUÇÃO DIMINUI, O QUE PODE PROVOCAR A 
PRECIPITAÇÃO DA DROGA. 
 
2.3. Separação de líquidos imiscíveis: óleos dissolvidos em álcool se separam com a 
adição de água. 
 
2.4. Liquefação de ingrediente sólido: algumas misturas de sólidos se liquefazem através 
da formação de misturas eutéticas ou liberação da água de hidratação. 
mentol + cânfora 
 
2.5. Prescrição incorreta da forma farmacêutica: ocorre quando se prescreve uma forma 
farmacêutica incorreta para uma preparação mais eficiente. Ex. problemas organolépticos 
ou substância insolúvel no excipiente e no solvente. 
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3. INCOMPATIBILIDADES QUÍMICAS 
Caracterizam-se pela transformação parcial ou total das substâncias associadas, 
formando compostos secundários, com novas propriedades químicas e conseqüentemente, 
novas propriedades farmacodinâmicas. 
 
3.1. Formação de compostos muito pouco solúveis: 
 Efeito do pH: muitas drogas são eletrólitos fracos e seu grau de ionização depende 
do pH da solução. Quando houver grande diferença na solubilidade das duas 
formas, podem ocorrer problemas quando se altera o pH de uma solução. 
Ex. associações entre outras soluções com diferentes pHs; adição de uma droga à 
solução original, provocando alterações no pH. 
 Precipitação devido à adição do mesmo íon já presente na formulação: em 
preparações saturadas, pode-se produzir precipitação pela adição de sais que 
contenham um íon comum da formulação que diminui a solubilidade do sal. 
Ex. soluções que contenham cloridratos e que devem ser isotonizadas com cloreto 
de sódio. 
 Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis: precipitação devido a 
reações iônicas entre os componentes de uma formulação com a formação de um sal 
insolúvel ou pouco solúvel. Pela diminuição da solubilidade do produto resultante, 
ocorre a precipitação ou turbidez.Ex. 
 formação de compostos muito pouco solúveis pela adição de LSS com 
substâncias catiônicas e com íons de cálcio, bário e metais pesados; 
 formação de sais muito pouco solúveis de bases sintéticas nitrogenadas, 
especialmente misturas de amônio quaternário como cloreto de cetilpiridínio 
ou cloreto de benzalcônio com nitratos, salicilatos e iodetos com a formação 
de precipitados; 
 formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis. Os sais de cloridratos e 
nitratos dos alcalóides precipitam na presença de íons de halogênios (iodo e 
bromo), salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos) e citratos. 
 
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3.2. Reações de oxi-redução: muitos são os ativos suscetíveis às reações de oxi-redução. 
Diversas matérias-primas de origem orgânica empregadas em preparações farmacêuticas 
cosméticas e alimentícias podem sofrer oxidação. Praticamente todos os óleos vegetais, as 
gorduras vegetais e animais, óleos essenciais e muitas vitaminas sofrem degradação 
oxidativa, que se manifesta, principalmente, por modificações da cor e do odor. Os 
compostos oxidados podem causar irritações cutâneas. 
 
Os compostos mais suscetíveis à oxidação são os insaturados, os que contêm grupos 
éter e grupamentos aldeído. Entre os ácidos graxos, observa-se que a oxidação relativa é 
poli-insaturados > insaturados > saturados. 
Fatores que afetam a velocidade de oxidação: 
 Presença de oxigênio; 
 Exposição à luz (U.V. é mais deletéria que a faixa do visível) 
 Presença de íons de metais pesados; 
 Temperatura: a velocidade das reações é acelerada pelo aumento da temperatura; 
 pH: oxidação favorecida por pH alcalino; 
 presença de outras substânciasque podem aturar como agentes oxidantes. 
 
PROTEÇÃO CONTRA A OXIDAÇÃO: 
 OXIGÊNIO: GÁS INERTE DE NITROGÊNIO OU UTILIZAÇAO DE 
EMBALAGENS MENORES E COMPLETAMENTE CHEIAS, SEM ESPAÇO 
PARA O AR. 
 LUZ: EMBALAGENS FOTO-RESISTENTES (VIDRO ÂMBAR) 
 AGENTES SEQUESTRANTES NA FORMULAÇÃO: UTILIZAÇÃO DE 
QUELANTES DE METAIS PESADOS (SAIS DE EDTA). 
 ATIOXIDANTES 
 TEMPERATURA: REFRIGERAÇÃO 
 PH: CONTROLE DO PH FINAL DA FORMULAÇÃO. 
 
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3.3. Hidrólise: é a causa mais importante de decomposição de fármacos. 
 
 ÉSTERES: AAS (R – CO – O – R’) 
 AMIDAS: nicotinamida, paracetamol (R – CO – NH2) 
 AMIDAS CÍCLICAS (ANÉIS LACTÂMICOS): penicilinas e cefalosporinas 
 IMIDAS: fenitoína, barbitúricos e riboflavina (R – CO – NH – CO – R’) 
 TIOÉSTERES: acetil CoA (R – CO – S – R’) 
 
Fatores que afetam a velocidade de hidrólise: 
 Presença de água no veículo, no excipiente ou na matéria-prima; 
 pH; 
 Presença de ácidos e bases usados como tampões; 
 Temperatura: o aumento da temperatura acelera a velocidade da hidrólise; 
 Catalisadores de hidrólise. Ex. dextrose. 
 
Proteção de drogas sujeitas à hidrólise: 
 Recipientes hermeticamente fechados e uso de dessecantes; 
 Controle de pH; 
 Checar efeitos de ácidos e bases sobre os fármacos (evitar tampão) 
 Temperatura 
 
3.4. Complexação: as substâncias podem formar complexos através de reações 
irreversíveis, gerando produtos com características físico-químicas diferentes daquelas do 
composto original. Ex. tetraciclina em presença de íons cálcio; parabenos com 
polietilenoglicóis. 
 
3.5. Reações de esterificação e substituição: reação lenta, detectável analiticamente, em 
geral após certo tempo de armazenamento. 
 
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3.6. Outras interações químicas: 
 Liberação de CO2: misturas de bicarbonatos ou carbonatos com ácidos, 
podendo causar explosões. 
 Reação de Maillard: reação de grupos aldeídicos e aminas primárias, 
exarcebada após aquecimento, formando produtos amarronzados. Ex. lactose e 
aminoácidos. 
 
4. INCOMPATIBILIDADES TERAPÊUTICAS 
MEDICAMENTO X MEDICAMENTO 
MEDICAMENTO X ALIMENTO