Unidade 5a - Alvos Moleculares de Ação dos Fármacos - Antibióticos beta-lactâmicos.pdf

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UNIDADE UNIDADE 5a5a–– ALVOS MOLECULARES DA AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS MOLECULARES DA AÇÃO DOS FÁRMACOS 
–– ENZIMAS ENZIMAS ––
CÉLULA CÉLULA BACTERIANA BACTERIANA e e sítios de ação de drogassítios de ação de drogas
FlageloFlagelo
CitoplasmaCitoplasma
CápsulaCápsula
Parede celularParede celular
Material Material 
nuclearnuclear
RibossomosRibossomos1
4
5
Membrana Membrana 
plasmáticaplasmática
2 3
1: Inibição da biossíntese da parede celular (β-lactâmicos, cefalosporinas )
2: Inibição do metabolismo celular - Antimetabólitos (sulfonamidas)
3: Interrupção da síntese proteíca (macrolídeos, tetraciclinas e aminoglicosídeos)
4: Inibição da transcrição e replicação dos ácidos nucléicos (quinolonas)
5: Interação com a membrana celular (polimixinas)
FÁRMACOSFÁRMACOS ANTIBACTERIANOSANTIBACTERIANOS:: seletividadeseletividade (diferenças(diferenças bioquímicas/estruturais)bioquímicas/estruturais)
-- paredeparede celularcelular;;
-- semsem núcleonúcleo ee organelasorganelas;;
-- diferentesdiferentes enzimasenzimas;;
-- PAREDEPAREDE CELULARCELULAR:: aa paredeparede celularcelular temtem aa funçãofunção dede protegerproteger aa célulacélula
CÉLULA CÉLULA BACTERIANA BACTERIANA e e sítios de ação de drogassítios de ação de drogas
-- PAREDEPAREDE CELULARCELULAR:: aa paredeparede celularcelular temtem aa funçãofunção dede protegerproteger aa célulacélula
bacterianabacteriana emem diferentesdiferentes condiçõescondições dede pH,pH, temperaturatemperatura ee pressãopressão osmóticaosmótica.. SemSem aa
paredeparede celularcelular aa águaágua entrariaentraria continuamentecontinuamente nana célulacélula,, levandolevando àà liselise ee mortemorte.. AA
paredeparede celularcelular éé ausenteausente emem mamíferosmamíferos,, oo queque aa tornatorna umum alvoalvo molecularmolecular
promissorpromissor parapara fármacosfármacos comcom TOXICIDADETOXICIDADE SELETIVASELETIVA..
INIBIDORES DA BIOSSÍNTESE DA PAREDE INIBIDORES DA BIOSSÍNTESE DA PAREDE CELULAR : Antibióticos CELULAR : Antibióticos ββββββββ--
lactâmicoslactâmicos
-- composição da parede celular:composição da parede celular:
GramGram--positivaspositivas GramGram--negativasnegativas
meio externomeio externo
PEPTIDEOGLICANOPEPTIDEOGLICANO
membrana externamembrana externa
meio externomeio externo
meio internomeio interno
membrana plasmáticamembrana plasmática
meio internomeio interno
-- peptideoglicanopeptideoglicano: estabilidade mecânica (: estabilidade mecânica (ligaçõesligações cruzadascruzadas))
-- polímero de polímero de NN--acetilglicosaminaacetilglicosamina e ácido e ácido NN--acetilmurâmicoacetilmurâmico
OHHO
HO
NH
O
OH
CH3
O
N-acetilglicosamina (NAG)
OHO
HO
NH
O
OH
CH3
OCH3
HO
O
ácido N-acetilmurâmico (NAM)
-- formação das ligações cruzadas:formação das ligações cruzadas:
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
D-Ala
Gly Gly Gly Gly
n
 NAG NAM 
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
D-Ala
Gly Gly Gly Gly
 NAG NAM 
n
GlyGly
D-Ala
transpeptidase
bacteriana
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
Gly Gly Gly Gly
 NAG NAM 
n
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
Gly Gly Gly Gly
 NAG NAM 
n
D-Ala D-Ala
Gly
Gly
D-Ala
+
TRANSPEPTIDASE BACTERIANATRANSPEPTIDASE BACTERIANA
na formação da ligação cruzada do peptideoglicanona formação da ligação cruzada do peptideoglicano
OH
O
NHR
CH3
NH2
-
O2C
CH3
D-Ala
D-Ala D-Ala
D-Ala
O
H
N
CH3
NHR
-
O2C
CH3
transpeptidase
transpeptidase
O
NH2
N
H
O
R'H
N
N
H
O
R'
O
NHR
CH3
Gly
D-AlaGly
ANTIBACTERIANOS ANTIBACTERIANOS ββββββββ--LACTÂMICOSLACTÂMICOS
PenicilinasPenicilinas
N
S
H
N
R
O
O
COOH
N
S
O
H
N
COOH
H
R
O
Anel tiazolidinico
Anel β-lactâmico
Cadeia lateral
PenicilinasPenicilinas
� Presença de uma sistema bicíclico instável, formado por um anel β-lactâmico
(4 membros) e um anel tiazolidínico (5 membros);
� Espectro de ação amplo;
�Poucos efeitos adversos;
�Limitações: sensibilidade ao pH do estômago e resistência bacteriana.
-- ALVO MOLECULARALVO MOLECULAR: : enzima enzima transpeptidasetranspeptidase bacterianabacteriana
-- mecanismo: inibição irreversível (ligação covalente)mecanismo: inibição irreversível (ligação covalente)
+
transpeptidase
OH
transpeptidase
N
S
H
N
O
COOH
O
O
HN
S
H
N
O
O
COOH
BENZILPENICILINA
transpeptidase
O O
HN
O
N
H
S
COOH
peptideoglicano
sem formação
de ligações
cruzadas
parede celular
enfraquecida;
stress osmótico
lise celular
transpeptidase
N
S
H
N
O
COOH
O
O H
-- ALVO MOLECULARALVO MOLECULAR: : enzima enzima transpeptidasetranspeptidase bacterianabacteriana
PENICILINASPENICILINAS
Inativação em meio ácidoInativação em meio ácido
-- caráter básico do nitrogênio lactâmico caráter básico do nitrogênio lactâmico �� protonado no estômagoprotonado no estômago
PENICILINASPENICILINAS
Inativação pelas Inativação pelas ββββββββ--lactamaseslactamases
+ N
S
H
N
O
O
COOH
BENZILPENICILINA β-lactamase
O O
HN
O
N
H
S
COOH
OH
β-lactamase
H2O
β-lactamase
O
HN
O
N
H
S
COOH
O
O
H
H
β-lactamase
O
HN
O
N
H
S
COOH
O
O
H
H
HO
HN
O
N
H
S
COOH
O
ácido penicilóico
H2O
�� DESENVOLVIMENTO DE OUTRAS PENICILINASDESENVOLVIMENTO DE OUTRAS PENICILINAS::
Relação estruturaRelação estrutura--atividade (SAR)atividade (SAR)
-- O anel O anel ββ--lactâmicolactâmico é essencial;é essencial;
-- O ácido carboxílico é essencial. O íon O ácido carboxílico é essencial. O íon carboxilatocarboxilato ligaliga--sese
aa um átomo de Num átomo de N++ de um resíduo de lisina presente no sítio ativo;de um resíduo de lisina presente no sítio ativo;
-- O sistema bicíclico é importante;O sistema bicíclico é importante;
-- A cadeia lateral A cadeia lateral acilaminoacilamino é essencial;é essencial;
-- O átomo de S é usual, mas não essencial;O átomo de S é usual, mas não essencial;
-- EstereoquímicaEstereoquímica do anel: do anel: ciscis. . 
�� ESTABELECIMENTO DOS MECANISMOS DE INATIVAÇÃOESTABELECIMENTO DOS MECANISMOS DE INATIVAÇÃO::
-- substituintessubstituintes retiradoresretiradores de de elétronselétrons �� usouso oraloral
-- substituintessubstituintes volumososvolumosos �� menormenor resistênciaresistência bacterianabacteriana
-- agentesagentes auxiliaresauxiliares: : inibidoresinibidores dada ββ--lactamaselactamase
-- substituintes retiradores de elétrons: efeito do grupo vizinho / alt. est. eletrônicosubstituintes retiradores de elétrons: efeito do grupo vizinho / alt. est. eletrônico
N
H
S
O
COOH
N
R
O
H
doador
de elétrons
> densidade
eletrônica na
carbonila
maior capacidade
nucleofílica
> suscetibilidade
à hidrólise
pequena
tolerância
oral
N
H
S
O
COOH
N
R
O
H
retirador
de elétrons
MENOR
densidade
eletrônica na
carbonila
MENOR
capacidade
nucleofílica
MENOR
suscetibilidade
à hidrólise
BOA
tolerância
oral
N
S
H
N
O
O
COOH
O
FENOXIMETILPENICILINA
(penicilina V; PEN-VE-ORAL®)
-- penicilinas para uso oral:penicilinas para uso oral:
AMPICILINA (BINOTAL®): R = H
AMOXICILINA (AMOXIL®): R = OH
N
S
H
N
O
O
COOH
NH2
R
-- substituintes volumosos: impedimento estérico à substituintes volumosos: impedimento estérico à ββ--lactamaselactamase
penicilinas
comuns
suscetibilidade
à ββββ-lactamase
encaixe no
sítio catalítico
resistência
bacteriana
estrutura
relativamente
pequena
N
S
H
N
R
O
O
COOH
+
β-lactamase
OH
O OHN
R O
N
H
S
COOH
β-lactamase
+
β-lactamase
OH
grupo R volumoso
N
S
H
N
R
O
O
COOH
penicilina
intacta
penicilinas
resistentes
resistência
à ββββ-lactamase
não há encaixe
no sítio catalítico
impedimento
estérico
grupo R
volumoso
METICILINA
-- penicilinas resistentes à penicilinas resistentes à ββ--lactamase: DOIS substituintes na posição lactamase: DOIS substituintes na posição ortoorto
-- 5 vezes menos potente que benzilpenicilina5 vezes menos potente que benzilpenicilina
N
S
H
N
O
O
COOH
OMe
MeO
OEt
NAFCILINA
N
S
H
N
O
O
COOH
-- substituintes MUITO volumosos: sem ação antibacterianasubstituintes MUITO volumosos: sem ação antibacteriana
-- penicilinas de uso oral com resistência à penicilinas de uso oral com resistência à ββ--lactamase:lactamase:
-- grupos retiradores de elétronsgrupos retiradores de elétrons
-- padrão de substituição padrão de substituição ortoorto
S
H
N
O
N
R
OXACILINA (STAFICILIN-N®): R = R’ = H
CLOXACILINA: R = Cl, R’ = H
FLUCLOXACILINA: R = Cl, R’ = F
N
S
O
O
COOH
R'
-- inibidores da inibidores da ββ--lactamase: auxiliares contra cepas resistenteslactamase: auxiliares contra cepas resistentes
N
O
O
COOH
OH
N
S
O
COOH
O O
ÁCIDO CLAVULÂNICO
•• salsal potássicopotássico associadoassociado
N
S
O
COOH
O O
N
N
N
•• salsal potássicopotássico associadoassociado
com com amoxicilinaamoxicilina: CLAVULIN: CLAVULIN® SULBACTAMA
TAZOBACTAMA
•• associadoassociado com com 
amoxicilinaamoxicilina: SULBAMOX : SULBAMOX 
BDBD®
PRÓPRÓ--FÁRMACOSFÁRMACOS