HIV e AIDS aula

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Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
e
AIDS
Síndrome da imunodeficiência adquirida,
doença infecciosa crônica, progressiva e fatal
que leva a destruição do sistema imunológico.
Caracterizada por alta carga viral e diminuição
do número de linfócitos T CD4+
O que é SIDA (AIDS)
O vírus da imunodeficiência humana (HIV)
O que causa SIDA (AIDS)
Histórico
 Possível entrada nos EUA na década de 1970
 1981 - Primeira descrição de AIDS como nova doença
 Homossexuais  Infecções oportunistas  Nova doença
 Junho: Surto de 5 casos de P. carinii, 8 casos de Sarcoma de Kaposi
 1983 - Isolamento de um novo Retrovírus 
 Montagnier - (LAV – vírus associado a linfoadenopatia)
 Gallo - (HTLV-III – vírus linfotrópico de célula T humana III)
 1986 - Comitê de Taxonomia (ICTV) - HIV-1
 1986 - Isolamento do HIV-2
A epidemia de AIDS, especialmente na África, é comparável as
grandes pragas da história. A peste na idade média matou 20 milhões
de pessoas na Europa (1/4 da população). A gripe espanhola
(Influenza) em 1918-1919 matou 20-100 milhões de pessoas
Quando surgiu?
O primeiro caso  homem que morreu em 1959 na atual República
Democrata do Congo.
De onde surgiu?
ZOONOSE - o HIV veio do SIV através dos chimpanzés
Evidências: organização genômica; relação filogenética;
prevalência no hospedeiro natural; coincidência geográfica; vias
de transmissão possíveis
Histórico
Classificação
Família: Retroviridae
Gênero: Lentivirus
Tipos: HIV-1 e HIV-2 (reação antígeno - anticorpo)
 Homologia entre HIV-1 e HIV-2: 40 a 50%
 Homologia entre HIV-2 e SIV: 75 a 80%
 HIV-2 menos patogênico que HIV-1
Grupos: seqüenciamento do genoma
 HIV-1 
 M - principal (11 subtipos A - K)
 N – (nem M, nem O)
 O – outlier
 HIV-2
 + de 30 anos para adoecer 
 Transmissão menor de mãe para filho
 Menos virulento
 5 subtipos (A - E)
HIV - Características Gerais
Garber,DA. 2004. Lancet infect Dis., 4: 397–413
Diversidade Genética do HIV-1
HIV - Estrutura
 Tamanho: 100 nm
 Envelope glicoproteolipídico esférico
 Core cilíndrico
 Genoma: RNA (+) diplóide fita simples 9 Kb
 Susceptível a agentes físicos e químicos
IN (integrase)
Envelope
NC (nucleocapsídeo
proteína p9)
RT (transcriptase
reversa)
RNA viral
MA (matriz, p17)
SU (glicoproteína de 
superfície, gp120)
TM (glicoproteína 
transmembrana, gp41)
PR (protease)
•DNA-pol-RNA-dependente 
• Replicação por DNA 
intermediário
• Integra ao acaso no hospedeiro
HIV-1
HIV-2
LTR
LTR
gag
gag
pol
pol
env
env
nef
nef
LTR
LTR
vif
vif
vpr
vpr
vpu
vpx
tat
rev
tat
rev
HIV-1 e HIV-2 – Organização Genômica
Santos NOS, Romanos MTV, Wigg MD. 2009. Introdução à Virologia Humana. Ed. Guanabara Koogan, 2a Ed., Rio de Janeiro, Brasil.
Biossíntese Viral
Etapas:
 adsorção a célula hospedeira
 fusão
 liberação do genoma viral no citoplasma (desnudamento)
 transcrição reversa - TR
 integração - ITG
expressão gênica (transcrição) - dependente da ativação celular
 empacotamento (tradução) - Ptase
 maturação e brotamento
Biossíntese Viral
• Grande variabilidade genética: quasispecies
• Alta taxa de “turn over” viral, alta capacidade
mutagênica
• Alto tropismo por células com receptores CD4+
• Alterações quantitativas e funcionais em diversas
células do sistema imune
HIV - Características Gerais 
Sexual
- Homossexual ou heterossexual (sêmen ou secreções vaginais)
- Número de parceiros sexuais
Sanguínea
- Receptores de sangue ou hemoderivados
- Usuários de drogas injetáveis
Vertical
-Transplacentária (5 a 10%); perinatal / pós-natal (20%)
Ocupacional
-Profissional de saúde: acidente per-cutâneo (risco de ~ 0,3%)
Transplante de órgãos
Formas de Transmissão
Não existem relatos de transmissão através de saliva, contato 
casual, picada de insetos, aerossóis, objetos contaminados
Células alvo do HIV
Tropismo celular
Células dendríticas
Linfócitos B
Células precursoras
Microglia
Megacariócitos
Outros alvos
Linfócitos T CD4+ 
Macrófagos CD4
Megacariócitos
Eosinófilos
Natural Killer
Estroma de timo e MO
Astrócitos
Células epiteliais
Parênquima de vários órgãos
Reservatório, distribuição, disfunção, destruição
• Linfócitos T auxiliares  CXCR4
• Macrófagos, Monócitos, Células Dendríticas  CCR5
Tropismo celular
Patogênese do HIV
Entrada
Localização em tecido 
linfóide
Ativação do Sistema Imune
Eliminação parcial do 
HIV (Resp Imune)
Amplificação do número de partículas 
virais
Perda progressiva da resposta 
imune
Destruição do tecido 
linfóide
AIDS
Tecido linfóide 
reservatório
Cél dendrítica 
APC/VPC
Etapas Iniciais da Infecção -
Importância das Células Dendríticas
Células Dendríticas
Captura na porta de entrada
Carreamento para órgãos linfóides
Transmissão e ativação de T CD4+
Hiperplasia 
de linfonodo
Involução 
de linfonodo
Dissolução da 
rede de FDC
Estágio da infecção Agudo Inicial Intermediário Tardio
Viremia
Linfonodo (10 x)
Linfonodo (100 x)
Disseminação Viral -
Alteração da Arquitetura de Órgãos Linfóides
Patogenia – Dinâmica da Infecção
Relação entre replicação viral e linfócitos T CD4+
Manifestações Clínicas da Infecção pelo HIV
Período de incubação  2 a 4 semanas
Infecção aguda (assintomática ~70%)
- Sintomatologia de gripe a de “mononucleose-like”
- Febre, fadiga, exantema, cefaléia, faringite, mialgia/artralgia,
hepatoesplenomegalia, perda de peso, náusea, vômito, diarréia
- Duração  2 a 3 semanas
Manifestações Clínicas da Infecção pelo HIV
Infecção Persistente Crônica (transmissão viral)
 Fase Assintomática ou Latência Clínica ~10 anos
- Linfadenopatia generalizada aparece em algum momento desse período
 Fase Sintomática (intermediária e tardia)
- sudorese noturno, cefaléia, mal-estar, fadiga
- febre diária (até 38ºC)
- perda de peso
- diarréia por longos períodos, sinusite, bronquite
- linfadenopatia nas axilas, pescoço e virilha até o óbito
•Infecções oportunistas
•Neoplasias (sarcoma de Kaposi, linfoma não Hodgkin)
•Debilitação / Caquexia
•Demência relacionada à AIDS
Manifestações Clínicas da Infecção pelo HIV
Foto: TOM STODDART–IPG/MATRIX 
Caquexia
Alopécia total
Debilidade
Fathing et al., Atlas Colorido de AIDS e da Doença do HIV.
Infecções Oportunistas
Protozoários: Toxoplasmose, Criptosporidose, Isosporíase
Fungos: Pneumocystis carinii, Candidíase, Criptococose,
Histoplasmose, Coccidiodomicose
Bactérias: Mycobacterium avium, Micobacteria tuberculosis
Septicemia por Salmonela, infecção múltipla ou recorrente por 
bactéria piogênica
Vírus: Citomegalovirose, Herpes Simplex, Herpes Zoster, 
• Sarcoma de Kaposi (HHV-8): + frequente (observado
em 20% dos pacientes com AIDS)
• Linfomas não-Hodgkin
• Neoplasias Intraepiteliais cervicais
Tumores Oportunistas
• Algumas manifestações que não são explicadas por infecções ou tumores
• Encefalopatia: desordem neurológica mais frequente, observada em 2/3 dos casos.
Outras Manifestações
Infecções oportunistas
Gengivite
Manifestações Clínicas da Infecção pelo HIV
Retinite por CMV
Sarcoma de Kaposi
Vasculite por CMV
Linfoma
Zoster
Fathing et al., Atlas Colorido de AIDS e da Doença do HIV.
Esofagite por Candida
CD4 < 500/mL
• Herpes Simplex  + freqüênte e + severo 
• Tuberculose 
• Herpes zoster 
• Linfoma não-Hodgkin
CD4 < 200/mL
• Pneumonia por Pneumocystis carinii
• Meningite por Cryptococcus• Demência AIDS – disfunção mental causada pelo HIV
• Encefalite por Toxoplasma
• Extrema perda de peso e anorexia
• Mycobacterium avium
• Citomegalovirus
Condições que definem AIDS (CDC – 1992)
HIV - Diagnóstico
 4 - 6 semanas até detecção de anticorpos – JANELA IMUNOLÓGICA
 O diagnóstico pode ser feito mais cedo, pela detecção de antígeno
viral, pro-DNA, e RNA. Mas, poucas situações justificam o
diagnóstico precoce (diagnóstico de recém nascidos de mães
infectadas.
Considerações
Objetivos
 Investigação clínica
 Triagem de doador
• Hemoderivados
• Órgãos
 Programas de vigilância sorológica
Triagem: 100% sensibilidade
 ELISA – detecção de anticorpos-anti
gp120
Detecção de Anticorpo / Sorologia  + comum
HIV - Diagnóstico
Confirmatórios: alta especificidade
 Imunofluorescência Indireta – usa Ag de superfície
para detecção de anticorpos
 Western blot (padrão ouro) – cada Ag viral é usado
para detecção dos diferentes Acs anti-HIV
Cultivo celular (laboratório nível de segurança 3)
– Diagnóstico em crianças e pacientes em janela imunológica
• Padrão ouro
• Sensibilidade  48% 
• Especificidade 100%
– Fenotipagem
Detecção do Antígeno p24
– Método ELISA
– Pacientes em janela imunológica: Banco de sangue
• Sensibilidade  ~ 11 a 18% 
• Especificidade  100%
HIV - Diagnóstico
Detecção de Ácido Nucléico
– Qualitativo
• Reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Pacientes em janela imunológica e crianças < 15 meses
• Detecção de HIV-2
• Sensibilidade: 
– Não disponível amplamente,
Especificidade: 98,6%
Quantitativo – carga viral
• PCR- Real Time
• NASBA – PCR com medida colorimétrica
• bDNA – hibridização em ramificação
Contagem de CD4+
HIV - Diagnóstico
Acompanhamento terapêutico
Uma vez que haja diagnóstico de infecção por HIV, o paciente deve ser
monitorado regularmente para sinais de progressão da doença e
resposta ao tratamento anti-viral (quando for o caso)
Contagem de CD4+
Carga viral / Testes para detecção de antígeno
 ELISA p24
 RNA viral – bom valor prognóstico
HIV - Diagnóstico
Primeiro Ano
 593 casos de sarcoma de Kaposi (15-60 anos, média 36 anos)
 75% homossexuais ou bissexuais
 38 milhões
 35 milhões de adultos 
 3 milhões de crianças
 70% - África sub-sahariana
 Cerca de 14 mil novas infecções / dia 
 Mais de 95% em países sub-desenvolvidos ou em desenvolvimento
 50% mulheres
 50% 15-24 anos
Atualmente
Extensão da Infecção por HIV
1989 - 100.000 AIDS (59.000 óbitos)
1993 -14 milhões, infectados
2000 - 24 milhões, infectados
1980 - 1986 1987 - 1993 1994 - 2000 
Distribuição espacial dos municípios com pelo menos 
um caso de AIDS registrado no Brasil
Prevenção & Controle
 Campanhas educacionais 
 Evitar promiscuidade sexual
 Uso de preservativo
 Tratamento de outras DST
 Não compartilhar seringas e agulhas 
 Uso de seringas descartáveis
 Triagem de sangue e hemoderivados
 Esterilização de instrumentos perfuro-cortantes (alicates de 
unha, instrumentação médica e odontológica, etc.)
 Aconselhamento/Tratamento às mães HIV +
 Orientação aos profissionais quanto às normas de 
biossegurança para manipulação de líquidos biológicos
Considerações na Terapêutica Anti-retroviral HIV
Objetivos clínicos
 Melhorar a sobrevida
 Reduzir o impacto da doença pelo HIV
 Melhorar a qualidade de vida
 Aumentar o peso corporal
Objetivos laboratoriais
 Reduzir a carga viral (RNA viral, antígeno p24) X TRANSMISSÃO
 Melhorar a função imunológica (número de células CD4)
Alvos da Terapia Anti-retroviral
1- Inibidores da transcriptase reversa
2- Inibidores da protease
3- Inibidores da fusão
4- Inibidores de integrase 
1.1- Nucleosídicos
1.2- Não nucleosídicos
DROGAS ANTI-HIV APROVADAS PELO FDA
(Setembro/2005)
A escolha do tratamento
Como é feita a escolha do tratamento?
 Existem 20 drogas aprovadas pelo FDA
 A recomendação atual é fazer uso de combinação de pelo menos 3 drogas, num regime 
denominado Terapia Antiretroviral Altamente Ativa (HAART – highly active antiretroviral 
therapy)
NÃO existe um regime de terapia ÚNICO ou MELHOR, a 
escolha é individual, entre médico e paciente
Quando iniciar a terapia?
Depende do estado de saúde, da carga viral e do sistema imune
Acompanhar a progressão da infecção
• Contagem de CD4
• Avaliação da carga viral
• Contagem de células sanguineas totais; padrões bioquímicos; teste de outras DST; 
testes de outras infecções (hepatite, tuberculose,toxoplasmose)
 A carga viral deve ser avaliada a cada 3-4 meses e CD4, a cada 3-6 meses
Parâmetros 
• Sintomas da doença – diagnóstico de AIDS
• Carga viral - > 1000 cópias/ml
• Contagem de CD4 - < 200 céls/mm3 (ou entre 200-350)
Pacientes sintomáticos – sempre
Pacientes assintomáticos – complexo
CARGA VIRAL – deve ser reduzida a níveis indetectáveis
Testar carga viral 2-8 semanas após início do tratamento e, então, a cada 3-4 meses
NÚMERO DE CÉLULAS CD4+ - deve aumentar ou, pelo menos parar de diminuir 
Contagem de CD4 a cada 3-6 meses
FALHA (Virológica, Imunológica, Clínica): desenvolvimento de resistência
Teste de resistência
Acompanhamento da Terapia
Efeitos colaterais:
Diabete
Lipodistrofia
Colesterol
Sangramento em pacientes com hemofilia
Diminuição da densidade óssea
Rash cutâneo
Pancreatite
Falhas do Tratamento com Anti-retrovirais
Resistência às drogas: mutação, pressão seletiva, fitness
108 virus/dia: 10-4 como tx de mutação – 10kb aprox - 1 mutação/fita/dia
Reservatórios Celulares:
Atualmente, está claro que mesmo os pacientes com níveis clinicamente
indetectáveis de vírus na periferia, um pequeno nível de produção e replicação
viral continua.
Uma vez que baixos níveis de viremia podem permitir a evolução viral e o
desenvolvimento de resistência, estratégias mais potentes são necessárias.
Imunidade Esterelizante
•Proteção completa contra a infecção
•Ausência de HIV 
•Ausência de transmissão
Controle Prolongado da Infecção
•Carga viral indetectável ou extremamente baixa por toda a vida 
•Sem queda de CD4
•Sem AIDS
• Soroconversão ?
•Prevenção ou grande diminuição de transmissão
Desenvolvimento de Vacinas
Objetivos
Considerações Éticas
 Para um trial chegar a uma conclusão, as pessoas tem que 
ser infectadas
Vacinas anti-HIV – Complicações
Desenvolvimento de Vacinas
Estratégias tradicionais
Vírus atenuado
• Deleções de genes não estruturais de SIV: inicialmente protegidos, 
mas desenvolvimento tardio de doença
• Segurança (?)
Vírus inativado (ou VLP)
• Diversidade restrita
• Curta duração de proteção
• Ausência de resposta celular
• Pode ser combinada com outra estratégia 
Proteínas recombinantes
• Diversidade restrita
• Curta duração de proteção
• Ausência de resposta celular
• Possibilidade de combinação com outra estratégia