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CICATRIZES NEUROBIOLÓGICAS DO TEPT Rodrigo Grassi-Oliveira Giovanni Kuckartz Pergher Lilian Milnitsky Stein Em 1890, o psicólogo William James pro-pôs, em sua obra The Principies of Psychology, que uma experiência vivi- da poderia gerar uma impressão tão excitante do ponto de vista emocional, que seria capaz de dei- xar uma marca (cicatriz) nos tecidos cerebrais (James, 1890). Algumas décadas depois, Hans Selye publicou uma carta na revista Nature (Seyle, 1936) na qual descreveu uma síndrome caracteri- zada por hipertrofia da glândula adrenal, ulcera- ção gastrointestinal e involução timicolinfática, que <e desenvolvia após o corpo ser exposto a algum tipo de agente nocivo (estressor). A essa resposta física chamou de estresse. Seyle propõe ainda a existência de uma Síndrome Geral de Adaptação, que seria um processo adaptativo emergencial, .uivado perante um estressor, cujo objetivo seria a preservação de um equilíbrio das funções responsá- veis para a sobrevivência (Pacák & Palkovits, 2001) ou homeostase (Canon, 1929). Assim, toda vez que um indivíduo se vê diante de uma situação física ou psicossocial adversa é forçado a se adaptar para manter sua sobrevivência. Alostase é o termo utilizado para se referir aos pro- cessos de adaptação utilizados para manter a estabilidade de um organismo (sua homeostase) •>?r meio de processos ativos que, quando aciona- dos, implicam num "preço" a ser pago pelo corpo. Quando a resposta alostática é excessiva ou inefi- caz, considera-se a existência de um "peso alostá- tico". Caso esses mecanismos adaptativos sejam acionados repetitivamente, o organismo passa a funcionar em um "estado alostático". Presume-se então que funcionar em um estado de peso alostático provavelmente sai muito "caro" para o corpo (McEwen, 2003). Nesse contexto o trauma psíquico poderia ser entendido como uma dificuldade do indivíduo na habilidade de integrar uma experiência emocional individual (subjetiva) de ameaça à vida, à integri- dade corporal ou à sanidade. Seria uma dificulda- de na adaptação que se traduz no desenvolvimen- to de um estado de peso alostático. O preço desse processo poderia ser traduzido em diversas conse- quências neurobiológicas. O objetivo desse capítulo será expor alguns achados na literatura especializada no que se refere às possíveis consequências neurobiológicas associa- das com o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT). Assim, partindo do significado médico da palavra cicatriz1, mais especificamente da expressão cicatriz biológica2, reuniu-se alguns dos estudos mais expressivos de investigação por neuroimagem das cicatrizes neurológicas associadas ao TEPT. "Marca deixada na pele, ou em outro órgão, pelo tecido fibroso gue recompõe as partes lesadas" (Ferreira, 1999). . 3!DO cicatrizes biológicas é utilizado pelo Dr. Martin Teicher, professor da Harvard University, para se referir à cascata de efeitos -seculares e neurobiológicos induzidos pelo abuso e negligência na infância, que alteram de modo irreversível o desenvolvimento neuronal "r^her. 2002). Cicatrizes Neurobiológicas do TEPT O Início Os estudos de neuroimagem no TEPT incluem todos os estudos que utilizam técnicas radiológicas na investigação de achados sobre a estrutura e/ou função do cérebro. O primeiro estudo radiológico realizado com pacientes que tinham sido expostos a situações traumáticas foi realizado por Thygesen, Hermann & Willanger (1970). Esses autores sub- meteram sobreviventes de campos de concentração da Segunda Guerra Mundial a um exame chamado pneumoencefalografia, ou seja, injeções de ar eram aplicadas no espaço cérebro-espinhal e após isso era obtida uma imagem por meio de raios-X simples. O estudo identificou "diversos graus de atrofia cerebral" e "encefalopatia difusa" em mais de 81% dos casos, embora os exames tenham sido avaliados visualmente, sem medidas quantitativas dessa atrofia. A Década do Cérebro Felizmente, após a década de 1990 ter sido dedicada ao estudo do cérebro pela Library of Congress e o National Institute of Mental Health of the National Institutes of Health dos Estados Unidos, técnicas mais avançadas de investigação por neuroimagem foram desenvolvidas. A Resso- nância Magnética (do inglês, Magnetic Resonan- ce Imaging - MRI) é um exame muito seguro, pois não utiliza radiação ionizante. Ela possibilita ob- ter cortes tomográficos em muitos e diferentes pla- nos, dando uma visão panorâmica da área do corpo de interesse, além de mostrar características dos diferentes tecidos do corpo. O paciente entra den- tro de um campo magnético que vai alinhar os spins3 dos átomos de hidrogénio do seu corpo, após isso, ondas de radiofrequência são aplicadas pulsadamente para desalinhar novamente esses spins. Um computador cria as imagens a partir do tempo e das coordenadas que foram utilizados nesse desalinhamento. A MRI é muito boa para estudar estruturas neurológicas. Porém, quando o objetivo é poder estudar a função dessas estruturas, necessita-se de outros exames de imagem. A Ressonância Magnética Funcional (functio- nal magnetic resonance image - fMRI) é uma téc- nica que utiliza a MRI associada à percepção das mudanças locais da concentração de deoxihemo- globina, de modo que, quando há um aumento do fluxo sanguíneo cerebral em determinada região com maior atividade, a oferta de oxigénio supera o consumo com uma aparente redução da deoxihemoglobina. A Tomografia por Emissão de Pósitrons (positron emission tomography - PET) é o exame mais utilizado na maioria das publica- ções sobre investigação de neuroimagem funcional no TEPT. A PET avalia o fluxo sanguíneo e o metabolismo cerebral. Nas áreas cerebrais em que existe maior atividade neuronal identifica-se um maior consumo de glicose e um maior aumento do fluxo sanguíneo cerebral. Isso faz com que as ta- xas de glicose sanguínea diminuam nessas áreas, por isso, a PET avalia a função cerebral em tempo real. Durante o exame, injeta-se água radioativa (H2[0-15]) para se avaliar o fluxo sanguíneo e glicose radioativa ([18F]2 fluoro-2-desoxiglicose ou FDG) para se avaliar o metabolismo. Essas substâncias emitem pósitrons que colidem com os elétrons do cérebro, criando duas bandas de luz que são emitidas e, assim, captadas por uma câmera. O computador usa essas informações para reconstruir uma imagem do metabolismo cerebral ou dos padrões de perfusão sanguínea. Estudos Estruturais Os estudos que utilizam a MRI na investigação do TEPT têm focado, principalmente, a aferição do volume do hipocampo, uma estrutura relacionada com os processos de aprendizagem e memória. Esse enfoque vai ao encontro das pes- quisas realizadas em animais, cujos resultados • energia e de momento que flui numa partícula numa determinada direção. 56 Rodrigo Grassi-Oliveira, Giovanni Kuckartz Pergher e Lilian Milnitsky Stein mostram que altos níveis de cortisol parecem estar relacionados com danos hipocampais (Mathew et al, 2003). Um dos pesquisadores mais expressivos nesse tipo de metodologia é o psiquiatra Dr. J. Douglas Bremner, atualmente professor da Emory University, que, na última década, se dedicou a publicar extensamente sobre neuroimagem e TEPT. Um dos seus primeiros artigos de impacto Bremner et ai, 1995) comparou o volume hipo- campal, aferido por MRI, entre combatentes vete- ranos do Vietnã com TEPT (n - 26) e sujeitos -audáveis (n = 22), pareados para variáveis que pudessem alterar o volume do hipocampo, incluindo idade, sexo, raça, tempo de escolaridade, peso, altura, hemisfério dominante e anos de abu- so de álcool. O grupo com TEPT evidenciou 8% de diminuição no volume do hipocampo direito quando comparado ao grupo-controle (1184 vs. ! 286 mm3; p<0,05), apesar de não haver diminui- ção volumétricasignificativa em outras estruturas cerebrais como o lobo temporal, amígdala e caudado. Além disso, os autores verificaram um prejuízo da memória verbal de curto prazo (^ecoçdaCjãoYwe?) aíeriàape\a"ksca\ àe "Memória Wechsler, que se correlacionou positivamente com a diminuição de volume no hipocampo direito nos pacientes com TEPT (r = 0,64; p<0,05). Em outro estudo, realizado com homens e mulheres adultos com história de abuso sexual e/ou físico severo e TEPT (n = 17), Bremner et al, (1997a) compararam o volume hipocampal, avaliado por MRI, desses pacientes com controles saudáveis (n = 17), tam- bém pareados para os fatores de confusão utiliza- dos em seu primeiro estudo supracitado. Nessa pesquisa foi observada uma redução de 12% no volume do hipocampo esquerdo no grupo com TEPT/abuso em relação ao grupo-controle (p<0,05) sem outras diferenças neuroestruturais. O estudo também observou que os sintomas de TEPT foram correlacionados positivamente com a redução volumétrica hipocampal. Villarreal et al. (2002), em um estudo mais recente, avaliaram com MRI o volume hipocam- pal, o volume encefálico total de substância bran- ca (VSB) e cinzenta (VSC) e o volume de líquido cefalorraquiadiano (LCR) de pacientes ambula- toriais com TEPT. O somatório de todas essas medidas foi chamado de volume intracraniano to- tal (VIC). Os grupos foram pareados com controles saudáveis, porém, esse estudo obedeceu critérios mais rigorosos que os trabalhos anteriormente citados no controle das variáveis potencialmente confusas, incluindo sintomas de depressão e ansie- dade (Inventários Beck-BDIzBAI). Os resultados mostraram que apesar dos dois grupos não diferi- rem no VIC, os indivíduos com TEPT possuíam uma maior relação de volume de LCR/VIC (p<0,01) e uma menor relação VSB/VIC (p = 0,03), achados consistentes com uma atrofia generalizada de substância branca. Além disso, mostravam di- minuição hipocampal generalizada, redução de 10% no volume do lado direito (p<0,01) e 13% do esquerdo (p<0,01), mesmo corrigindo-se os resultados de acordo com a variável tempo de intoxicação por álcool. O volume hipocampal esquerdo correlacionou-se negativamente com os escores nas escalas de TEPT (r = -0,66, p = 0,02) e depressão (r = -0,63, p = 0,03), embora uma análise de regressão passo a passo tenha apontado que o TEPT ÇOÇ&VÍV um papel Tcvavs sVgmíicatvvo na pre- dição de volume hipocampal esquerdo (p = 0,03). Cabe ressaltar que é de extrema importância o controle da variável "abuso de álcool" em virtude dos efeitos neurotóxicos do etanol e da elevada co-morbidade com TEPT (Agartz, Momenan, Rawlings, Kerich, & Hommer, 1999). Todavia existe um estudo piloto publicado por Hedges et al. (2003) que avalia veteranos da guerra do Vietnã com (n = 4) e sem (n = 4) TEPT. Esses participan- tes jamais Fizeram uso de álcool, em virtude de motivos religiosos. Os autores verificaram que. após os grupos serem avaliados por MRI, o grupo com TEPT evidenciou diminuição bilateral hipo- campal (p = 0,02). Assim, sugerem que, apesar do pequeno número de participantes, há evidência de associação entre TEPT e atrofia hipocampal, mesmo na ausência de abuso de álcool. Gurvits et al (1996) avaliaram o volume do hi- pocampo numa amostra clínica de combatentes ve- teranos do Vietnã com TEPT (n = 7) e em dois grupos-controles: veteranos sem TEPT (n = 7) e não- veteranos saudáveis (n = 8). Os autores encontraram uma atrofia de 26% no volume hipocampal esquerdo e 22% no hipocampo direito nos indivíduos do grupo 57 Rodrigo Grassi-Oliveira, Giovanni Kuckartz Pergher e Lilian Milnitsky Stein mostram que altos níveis de cortisol parecem estar relacionados com danos hipocampais (Mathew et ai, 2003). Um dos pesquisadores mais expressivos nesse tipo de metodologia é o psiquiatra Dr. J. Douglas Bremner, atualmente professor da Emory University, que, na última década, se dedicou a publicar extensamente sobre neuroimagem e TEPT. Um dos seus primeiros artigos de impacto Bremner et al, 1995) comparou o volume hipo- campal, aferido por MRI, entre combatentes vete- ranos do Vietnã com TEPT (n = 26) e sujeitos -audáveis (n = 22), pareados para variáveis que pudessem alterar o volume do hipocampo, incluindo idade, sexo, raça, tempo de escolaridade, peso, altura, hemisfério dominante e anos de abu- so de álcool. O grupo com TEPT evidenciou 8% de diminuição no volume do hipocampo direito quando comparado ao grupo-controle (1184 vs. ! 286 mm3; p<0.05), apesar de não haver diminui- ção volumétrica significativa em outras estruturas cerebrais como o lobo temporal, amígdala e caudado. Além disso, os autores verificaram um prejuízo da memória verbal de curto prazo i recordação livre) aferida pela Escala de Memória Wechsler, que se correlacionou positivamente com a diminuição de volume no hipocampo direito nos pacientes com TEPT (r = 0,64; p<0,05). Em outro estudo, realizado com homens e mulheres adultos com história de abuso sexual e/ou físico severo e TEPT (n = 17), Bremner et al. (1997a) compararam o volume hipocampal, avaliado por MRI, desses pacientes com controles saudáveis (n = 17), tam- bém pareados para os fatores de confusão utiliza- dos em seu primeiro estudo supracitado. Nessa pesquisa foi observada uma redução de 12% no volume do hipocampo esquerdo no grupo com TEPT/abuso em relação ao grupo-controle p<0,05) sem outras diferenças neuroestruturais. O estudo também observou que os sintomas de TEPT foram correlacionados positivamente com a redução volumétrica hipocampal. Villarreal et al. (2002), em um estudo mais recente, avaliaram com MRI o volume hipocam- pal, o volume encefálico total de substância bran- ca (VSB) e cinzenta (VSC) e o volume de líquido cefalorraquiadiano (LCR) de pacientes ambula- toriais com TEPT. O somatório de todas essas medidas foi chamado de volume intracraniano to- tal (VIC). Os grupos foram pareados com controles saudáveis, porém, esse estudo obedeceu critérios mais rigorosos que os trabalhos anteriormente citados no controle das variáveis potencialmente confusas, incluindo sintomas de depressão e ansie- dade (Inventários Beck-BDIzBAI). Os resultados mostraram que apesar dos dois grupos não diferi- rem no VIC, os indivíduos com TEPT possuíam uma maior relação de volume de LCR/VIC (p<0,01) e uma menor relação VSB/VIC (p = 0,03), achados consistentes com uma atrofia generalizada de substância branca. Além disso, mostravam di- minuição hipocampal generalizada, redução de 10% no volume do lado direito (p<0,01) e 13% do esquerdo (p<0,01), mesmo corrigindo-se os resultados de acordo com a variável tempo de intoxicação por álcool. O volume hipocampal esquerdo correlacionou-se negativamente com os escores nas escalas de TEPT (r = -0,66, p = 0,02) e depressão (r = -0,63. p = 0,03), embora uma análise de regressão passo a passo tenha apontado que o TEPT possui um papel mais significativo na pre- dição de volume hipocampal esquerdo (p = 0,03). Cabe ressaltar que é de extrema importância o controle da variável "abuso de álcool" em virtude dos efeitos neurotóxicos do etanol e da elevada co-morbidade com TEPT (Agartz, Momenan, Rawlings, Kerich, & Hommer, 1999). Todavia existe um estudo piloto publicado por Hedges et al. (2003) que avalia veteranos da guerra do Vietnã com (n = 4) e sem (n = 4) TEPT. Esses participan- tes jamais fizeram uso de álcool, em virtude de motivos religiosos. Os autores verificaram que. após os grupos serem avaliados por MRI, o grupo com TEPT evidenciou diminuição bilateral hipo- campal (p = 0,02). Assim, sugerem que, apesar do pequeno número de participantes, há evidência de associação entre TEPT e atrofia hipocampal, mesmo na ausência de abuso de álcool. Gurvits etal. (1996) avaliaram o volume do hi- pocampo numa amostraclínica de combatentes ve- teranos do Vietnã com TEPT (n = 7) e em dois grupos-controles: veteranos sem TEPT (n = 7) e não- veteranos saudáveis (n = 8). Os autores encontraram uma atrofia de 26% no volume hipocampal esquerdo e 22% no hipocampo direito nos indivíduos do grupo 57 Cicatrizes Neurobiológicas do TEPT clínico. Embora os grupos não tenham sido pareados para abuso de álcool, após ajustar em uma análise de covariância a idade, volume total encefálico e tempo (anos) de abuso de álcool, esse achado ainda se mantém estatisticamente significativo. Esses au- tores avaliaram a gravidade da exposição traumáti- ca e acharam uma correlação positiva com o grau de atrofia hipocampal. Porém, nessa última análise, os autores incluíram em um único grupo os vetera- nos com e sem TEPT e não realizaram uma análise desse fator entre grupos. Sapolsky (2000) chama a atenção que, pelos seus cálculos, não haveria dife- rença entre grupos no caso dessa análise ser feita, levantando a possibilidade de a atrofia hipocampal poder ser fruto da gravidade do trauma em vez de estar relacionada primariamente com o TEPT. Po- sição que corrobora com um estudo feito por Stein et al. (1997), no qual investigaram mulheres que relataram história de abuso sexual grave (n = 21) que foram pareadas para idade, sexo, peso, altura, educação, hemisfério dominante e nível socioe- conómico com indivíduos-controles (que negaram história de abuso). As participantes do grupo clínico relataram maior abuso de substâncias psicoativas, porém não diferiram do grupo-controle para uso ativo de álcool. Todas as participantes foram submetidas à MRI cerebral, que demonstrou dimi- nuição significativa de 4,9% no volume do hipo- campo esquerdo no grupo clínico em relação ao controle. Essa atrofia continuou sendo identificada após terem sido controladas a história de álcool e outras drogas. Além disso, o volume hipocampal foi correlacionado negativamente com a severidade de sintomas dissociativos (r = -0,73; p<0,05). To- davia, apenas 15 das 21 participantes abusadas pos- suíam TEPT. Da mesma forma, Sapolsky (2000) especula que se a atrofia fosse decorrente do TEPT, as seis participantes abusadas e sem TEPT deveriam evidenciar uma diferença volumétrica significativa em relação às demais participantes com TEPT. Contudo isso não ocorreu. O Dr. Bremner defende a hipótese de que existem evidências suficientes para se poder afir- mar que pacientes traumatizados evidenciam uma atrofia hipocampal que parece ser específica para o diagnóstico de TEPT. Além disso, especula que os pacientes com TEPT associado a traumas pre- coces na vida possuem uma maior redução do hi- pocampo esquerdo, enquanto os pacientes que de- senvolveram TEPT mais tarde (veteranos do Vietnã) possuem atrofia bilateral ou do hipocam- po direito (Bremner, 1999). Estudos Funcionais Para tentar esclarecer isso Bremner et al. (2003) realizaram um estudo de neuroimagem estrutural e funcional com mulheres com história de abuso sexual na infância e com TEPT (n = 10), mulheres com história de abuso sexual na infância e sem TEPT (n = 12) e mulheres sem história de abuso sexual na infância e sem TEPT (n = 11). Todas as participantes foram submetidas a exames de MRI e PET. Os autores verificaram que o volume do hipocampo esquerdo no grupo abuso/TEPT mostrou-se 15% menor em relação ao grupo abu- so/sem-TEPT e 17% menor em relação ao grupo- controle (p = 0,01). Da mesma maneira, o volume do hipocampo esquerdo no grupo abuso/TEPT mostrou-se 16% menor em relação ao grupo abu- so/sem-TEPT e 22% menor em relação ao grupo- controle (p = 0,01). Não houve diferenças entre o grupo abuso/sem-TEPT e o controle. As mulheres com TEPT mostraram um prejuízo na ativação do hipocampo esquerdo, visto pela PET, durante um teste de memória verbal (paragraph encoding) em comparação com o grupo abuso/sem-TEPT, mesmo após correção para a atrofia hipocampal (p<0.001). Os autores ainda verificaram que os sintomas dissociativos correlacionaram-se com a redução hipocampal esquerda (r2 = 0,3; p<0,05), porém os sintomas de TEPT obtiveram essa correlação com a diminuição do volume do hipo- campo direito (r2 = 0,27; p<0,05). Além do hipocampo, os estudos funcionais propiciaram a detecção de alterações fisiológicas em outras áreas cerebrais, como o córtex órbito- frontal, que tem um papel importante na memória emocional. Bremner et al. (1998), utilizando PET com água radioativa, compararam a perfusão cerebral de combatentes veteranos do Vietnã com TEPT (n = 10) e sem TEPT (n = 10), em resposta a imagens e sons relacionados com a guerra e com 58 Rodrigo Grassi-Oliveira, Giovanni Kuckartz Pergher e Lilian Milnitsky Stein temática neutra. Os autores verificaram um consi- derável aumento na perfusão no córtex parietal esquerdo, córtex motor esquerdo, ponte dorsal, para-hipocampo posterior e cingulado medial (z > 3: p<0,001) dos pacientes com TEPT, em resposta ao material de guerra. Essas regiões estão envol- vidas na memória espacial e emoção. Além disso, houve uma falha na ativação do córtex órbito-fron- tal no grupo com TEPT, em relação ao grupo- controle. Isso está de acordo com o estudo realizado por Rauch et al. (1996) que expôs pacientes com TEPT a narrativas pictográficas relacionadas com >ituações traumáticas e verificou, via PET, um aumento na perfusão do lobo temporal direito ínsula, no córtex associativo, no córtex órbito-fron- tal e no cingulado anterior, com diminuição da perfusão no córtex frontal inferior esquerdo e no córtex temporal medial, embora os autores não tenham estudado um grupo-controle. Bremner et al. (1997b) utilizaram a PET após a administração de ioimbina (um agonista beta 2 adrenérgico que estimula a liberação cerebral de noradrenalina) ou placebo a combatentes vetera- nos do Vietnã e a controles saudáveis. O aumento cia função noradrenérgica tem sido implicado na génese de muitos dos sintomas do TEPT. Dessa maneira a ioimbina pioraria os sintomas de TEPT e de ansiedade. Os resultados desse estudo mostra- ram que a ioimbina resultou em um aumento significativo nos sintomas ansiosos nos pacientes com TEPT, mas não nos controles. Aliado a isso K resultados da PET demonstraram que ocorreu diminuição do metabolismo da ioimbina no hipo- campo (p = 0,006) dos pacientes com TEPT e um aumento desse metabolismo no córtex pré-frontal p<0,003) e órbito-frontal (p< 0,001) dos controles. Resumidamente, há um aumento de noradrenalina no cérebro do paciente com TEPT em função de seu metabolismo estar alterado. Um resultado intrigante é o de Shin et al. 2004), no qual os autores verificaram que bom- r>eiros com TEPT (n = 8) demonstraram uma di- minuição do volume hipocampal direito em comparação com bombeiros sem TEPT (n = 8). A PET revelou que o grupo com TEPT mostrou uma resposta perfusional anormal no hipocampo du- rante lembranças explícitas de material não-emo- cional. A perfusão sanguínea mostrou-se aumen- tada bilateralmente no hipocampo e amígdala esquerda. Além disso, a severidade dos sintomas de TEPT correlacionou-se positivamente com a perfusão no hipocampo e no giro para-hipocam- pal, o que poderia justificar as diferenças encontra- das no teste de memória. Assim, parece existir uma falha na ativação do córtex órbito-frontal ou regiões vizinhas, durante tarefas de manipulação experimental de material semanticamente associado com o evento traumáti- co. Isso sugere uma possível base neuroanatômica para a falha na extinção do medo, manifestação tí- pica do TEPT. O mecanismo de extinção envolve a inibição da função da amígdala por intermédio do córtex órbito-frontal. Se há dano nessa neuroes- trutura, há falha nesse mecanismo. Por exemplo, um indivíduo que foi trancado em um closet quan-do criança pode continuar a demonstrar reações de ansiedade quando posteriormente, já adulto, tiver de pegar um casaco em algum outro closet, mesmo que não haja ameaça real de perigo. Uma falha na extinção poderia precipitar condicionamentos com- portamentais que evitariam situações passíveis de lembrar esse indivíduo do evento traumático infantil. Isso acontece de maneira não consciente e nem sempre a memória para o trauma é recordada de maneira íntegra (pode ser apenas um fragmento sensorial) (Bremner, 1998). Por outro lado, há um estudo utilizando fMRI em pacientes traumatizadas com transtorno de personalidade borderline com (n = 6) e sem ( n = 6) TEPT que identificou predomi- nância na ativação do córtex órbito-frontal nos pa- cientes com TEPT (Driessen et al, 2004). É impor- tante ressaltar que ambos os grupos tinham história de vitimização traumática. Estudos que utilizam a fMRI na investigação do TEPT têm demonstrado outras áreas neuroana- tômicas comprometidas nesses pacientes. Lanius et al. (2003) compararam indivíduos com TEPT (n = 10) com controles saudáveis (n = 10), usando fMRI durante diferentes estados emocionais (neutro, triste, ansioso e traumático) induzidos por manipulações experimentais. Esses autores verifi- caram que o grupo com TEPT demonstrou prejuí- zo na ativação do tálamo e do giro cingulado em todos os estados emocionais (triste, ansioso e trau- 59 Cicatrizes Neurobiológicas do TEPT mático). Uma falha na ativação do cingulado, identificada por fMRI, também foi um dos achados de Yang, Wu, Hsu, & Ker. (2004). Cicatrizes do TEPT ou do Trauma? Um resumo dos achados referentes à atrofia neuronal encontrados no TEPT é mostrado na Ta- bela 1. Em decorrência dessas alterações estruturais e funcionais, a questão que surge é se essas atrofias são anteriores ao trauma, provocadas pelo trauma ou se são consequências do transtorno de estresse seguido ao trauma? Uma hipótese seria a que um hipocampo peque- no poderia preceder o trauma e predispor o indivíduo a desenvolver TEPT. Nesse sentido, fatores de risco conhecidos para TEPT como déficit de atenção e hiperatividade, problemas de aprendizagem, baixos níveis de QI, história familiar de psicopatologia e maus-tratos infantis, poderiam corroborar com essa hipótese de vulnerabilidade prévia ao evento trau- mático desencadeante do transtorno. Além disso, o TEPT ocorre em apenas algumas das pessoas expostas a eventos traumáticos. Essa hipótese é consistente com um estudo realizado com gémeos monozigóticos, no qual somente um dos irmãos ti- nha ido ao Vietnã. O estudo revelou que aqueles veteranos com TEPT possuíam hipocampos significativamente menores que os veteranos sem TEPT, quando avaliados por MRI. O diferencial nesse estudo foi o fato de que os irmãos gémeos que haviam ficado nos Estados Unidos e, assim, não expostos a eventos de guerra, também apresentaram redução hipocampal (Gilbertson et al, 2002). Por outro lado, outras pesquisas demonstram que os achados sobre atrofia neuronal poderiam estar relacionados ao trauma propriamente dito e, somente depois, desenvolver TEPT. O trauma pro- vocaria alterações no tecido cerebral, o que torna- riam o indivíduo susceptível a desenvolver algu- ma psicopatologia. Nesse sentido, o trabalho do Dr. Martin Teicher é muito interessante (Teicher, Andersen, Polcari, Anderson, Navalta, & Kim, 2003). Sua equipe estudou as consequências neu- robiológicas do estresse e maus-tratos ocorridos na infância. Em uma perspectiva neurobiológica, o estresse precoce assumiria um papel disruptivo no desenvolvimento normal da criança: alteraria o estado neuroendócrino e modificaria algumas estruturas cerebrais definitivamente (Bremner, 1999). Algumas dessas alterações incluem sensibi- lização da hipófise anterior e contra-regulação adaptativa do córtex adrenal (Heim, Newport, Bonsall, Miller, & Nemeroff, 2001), redução do tamanho do corpo caloso, atenuação do desenvol- vimento do neocórtex esquerdo, hipocampo e amígdala, aumento de irritabilidade elétrica nas estruturas límbicas e redução da atividade funcio- nal do vermis cerebelar (Teicher et al, 2003). O neurodesenvolvimento é um processo pro- gramado: as células progenitoras nascem, diferen- ciam-se e migram paia suas localizações finais. Além disso, as redes neuronais serão formadas pela arborização dendrítica a qual dará origem às conexões sinápticas, responsáveis pela codificação de todas as nossas informações. No cérebro dos mamíferos, essas conexões são superproduzidas e eliminadas, em aproximadamente 50%, durante dois períodos evolutivos: imediatamente após o nascimento e durante a transição da infância e da adolescência à idade adulta. Todo esse processo de maturação neurológica compreende uma etapa de desenvolvimento neuronal, conhecida como neurogênese. Para que isso ocorra, existem substâncias químicas responsáveis pela regulação da sobrevivência, diferenciação e manutenção da função dos neurónios no cérebro, denominadas neurotrofinas. Sua síntese e secreção são reguladas pela atividade neuronal, que é diretamente relacionada aos estímulos ambientais. Essa ativida- de neurogênica é especialmente aumentada nos dois primeiros anos de vida, quando se observa um crescimento sequencial, uma extraordinária proliferação e uma superprodução de axônios, dendritos e sinapses nas diferentes regiões do cérebro (Glasser, 2000). Esse processo é geneticamente determinado. Contudo, algumas das conexões sinápticas formadas deixam de existir em razão da falta de uso e outras passam a ser forma- das em decorrência de uma necessidade de sua existência. Esse fenómeno é conhecido como plasticidade. No período da infância e adolescên- cia, o neurodesenvolvimento é particularmente 6o Rodrigo Grassi-Oliveira, Giovanni Kuckartz Pergher e Lilian Miinitsky Stein . : .irrite das influências ambientais, pois é o período de maior plasticidade neuronal: as « • e x õ e s não utilizadas são "podadas'" e as • irias, formadas (Andersen, 2003). Dessa •Krseira. a exposição a elementos positivos ou •EEtivos antes da adolescência poderia impactar . - grafia adulta final de uma maneira diferen- _ • e a mesma exposição ocorresse depois dessa - r exemplo, se estiverem ausentes estimu- ^cNes precoces como o toque, conversa e afeto, . nexões sinápticas responsáveis por esses cafaulos serão interpretadas como inúteis e eli- •Èsadas. No sentido da "poda neuronal1', os maus- laios infantis podem ser entendidos como impor- 2r:e> agentes de disrupção neurodesenvolvimental "csdersen, 2003), provocando cicatrizes neurobio- r.:as em algumas estruturas, o que poderia tor- E T alguns indivíduos vulneráveis a detenninados rr»?s de psicopatologias, principalmente TEPT, nritornos de personalidade anti-social, borderline : r_n-torno do déficit de atenção e hiperatividade írdchere? al., 2003). Em relação ao TEPT, identificam-se na litera- _ra três tipos de estudos empíricos relacionando -aas-tratos na infância e TEPT: (1) estudos de .corte prospectivos, relativamente curtos, com crianças vítimas de abusos, internadas ou enca- mnhadas para serviços de psiquiatria; (2) estudos Nos-controles com adultos vítimas de maus- ratos ou com TEPT; e (3) estudos transversais ba- seados na prevalência de TEPT em amostras de adolescentes ou adultos que retrospectivamente relatam história de abuso ou negligência na infância Widom, 1999). A maioria desses estudos identifi- cou que os maus-tratos infantis constituem um portante fator de risco para o desenvolvimento i ; TEPT, mesmo quando possíveis fatores que geram confusão nos dados são controlados. Widom 1999) realizou um estudo de coorte no qual um r~apo de mais de mil crianças, divididas em dois jrupos: vítimas de maus-tratose um outro grupo- controle. Esses indivíduos foram acompanhados tornarem-se adultos, observando-se o risco de :r?envolverem TEPT. A história de maus-tratos mfantis aumentou significativamente a chance :Jds ratio = 1.75) para TEPT ao longo da vida. Em nosso país, Grassi-Oliveira & Stein (2004) realizaram um estudo pioneiro na investigação da associação entre TEPT e maus-tratos na infância em homens e mulheres de baixa renda, usuários de um hospital público do sul do Brasil. Os auto- res observaram que a história de abuso e negli- gência na infância, de uma maneira em geral, pos- sui forte associação com sintomas de TEPT na vida adulta. Além disso, identificaram algumas diferen- ças entre os sexos: os homens parecem ser mais vulneráveis ao efeito de abuso e negligência infantil no desenvolvimento de TEPT do que as mulheres, ao contrário do que é descrito na literatura norte - americana (Brewin, Andrew, & Valentine, 2000). Homens com história de abuso sexual na infância parecem ser mais vulneráveis para TEPT na vida adulta, porém, se esse tipo de abuso for acompa- nhado de abuso emocional, os homens tornarn-se particularmente mais susceptíveis. Por outro lado, nas mulheres, a negligência emocional infantil mostrou ser o tipo de maus-tratos com maior influência no desenvolvimento de TEPT. Finalmente, alguns estudos postulam que as alterações morfológicas encontradas, principal- mente no hipocampo, seriam consequências provocadas pelo TEPT. Essa última hipótese é de- fendida pelo Dr. Bremner e seus colegas, conforme discutido anteriormente nesse capítulo. Porém, considerando-se que o TEPT é um distúrbio crónico e cumulativo, qualquer atrofia detectada deverá ser analisada dentro de um processo em constante evolução. O fato é que não existem da- dos suficientes na literatura para determinar se a atrofia neuronal é ou, ainda, anterior ao trauma, ou uma consequência do trauma ou o resultado do período pós-traumático. Possíveis Explicações Em primeiro lugar é importante lembrar que normalmente, entre idosos, a redução do hipocam- po correlaciona-se com prejuízo na consolidação da memória explícita de longo prazo, assim como com o aumento no nível de cortisol (Golomb et al, 1994; Lupien <??al, 1998). Todavia, assumindo uma perspectiva fisiopa- tológica para explicar como ocorre o dano neuronal, 01 Cicatrizes Neurobiológicas do TEPT uma das hipóteses aventadas seria a de que altos níveis de glicocorticóides (cortisol) seriam libera- dos durante uma situação de estresse agudo (abuso) e resultaria em dano hipocampal (Sapolsky, 1996). A exposição a altos níveis de cortisol levaria a uma diminuição da arborização dendrítica e perda neuronal, o que cronicamente explicaria essas reduções neuroanatômicas (Bremner, 1998). Nesta perspectiva, o estresse seria associado com um aumento da atividade do eixo hipotálamo-hipófise- adrenal (HPA). Todavia, alguns estudos têm mostrado que adultos com TEPT apresentam uma hiporresponsividade desse eixo. O achado mais relevante seria de que esses indivíduos possuem uma diminuição do cortisol circulante no organismo (hipocortisolemia), provavelmente relacionado com uma reprogramação do HPA ocorrido após alguma situação estressora prévia (via ativação crónica de altos níveis de cortisol pelo HPA) (Gunnar e Vazquez, 2001; Heim et al, 2001). Dentro de uma perspectiva evolucionista, Teicher et al (2003) assumiram inicialmente que o estresse precoce desencadearia uma cascata de efeitos neuro- humorais e neurotransmissores que danificariam a estrutura e a função cerebral. Pensaram que os altos níveis de cortisol, que poderiam reprogramar o eixo HPA, precipitariam lesões neurotóxicas hipocampais. Dentro desse ponto de vista, o estresse excessivo agiria como um agente tóxico que interferiria no pro- cesso de neurodesenvolvimento habitual. As altera- ções neuropsiquiátricas associadas a eventos estressantes precoces seriam resultados dessa forma de agressão ao tecido cerebral. Todavia, o próprio autor reavaliou essa pers- pectiva inicial. Atualmente sua equipe sustenta a hipótese de que as alterações neurodesenvol- vimentais representariam uma forma alternativa e adaptativa que o organismo precisou passar em virtude de um estressor. Um indivíduo que nasceu em um ambiente desfavorável e estressante terá de modificar sua estrutura (psíquica e neurológica) para poder se adaptar a essas experiências tóxicas infantis. Em alguma etapa inicial do desenvolvi- mento, essas organizações teriam sido necessárias, porém, na tentativa de serem empregadas fora de contexto, tornar-se-iam desadaptadas, inúteis e potencialmente prejudiciais (ou "muito caras") para o indivíduo quando em um ambiente mais favorável (Teicher, 2003). Desse modo o conceito de peso alostático é retomado e, atualmente, parece ser o modelo expli- cativo mais apropriado para o entendimento dos achados de neuroimagem como cicatrizes neuro- biológicas associadas ao TEPT. Tabela 1. Resumo dos achados referentes à atrofia neuronal encontrados no TEPT Achados TEPT Dimensão da atrofia detectada 5% - 26% Lateralidade da atrofia Dados conflitantes Especificidade Anatómica Principalmente no hipocampo Consequências funcionais Forte evidência de prejuízo na memória explícita Quando ocorreu a atrofia Não há consenso Possíveis mecanismos envolvidos na atrofia Perda celular e inibição da neurogênese? Papel dos glicocorticóides Nenhuma influência se a atrofia preceder o trauma; Indiretamente implicados se a atrofia for decorrência do trauma; Evidências conflitantes se a atrofia provier do TEPT. Fonte: Tabela adaptada de Sapolsky (2000) 62 Rodrigo Grassi-Oliveira, Giovanni Kuckartz Pergher e Lilian Milnitsky Stein Referências Bibliográficas AGARTZ, I . , MOMENAN, R., RAWLINGS, R.R., KERICH, M.J., HOMMER D.W. (1999). Hippocampal •. olume in patients with alcohol dependence. Archives of General Psychiatry, 56, p. 356-63. ANDERSEN, S.L. (2003). Trajectories of brain ce\: point of vulnerability or window of ."-pportunity? Neuroscience and Biobehavioral Re\iews, 27, p. 3-18. BREMNER, J.D. (1998). Traumatic memories lost and found. Can lost memories of abuse be found in the brain? In Banyard, V.L., Williams, L .M. (Ed), Trauma & Memory (p. 217-27). Thousand Oaks, London & New Delhi: Sage Publications - International Educational and Professional Publisher. BREMNER, J.D. (1999). 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