AGENTES ANTIDEPRESSIVOS (com marca d água)

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1 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
1. Aspectos Gerais 
 A teoria atualmente aceita vincula a alteração dos níveis de 
neurotransmissores e o estabelecimento do quadro de depressão. Assim, as causas 
da depressão estariam correlacionadas ao papel desempenhado pelos 
neurotransmissores (NT) serotonina (5-HT) e norepinefrina (NE) e as inter-relações 
entre os mesmos e também com dopamina (DA). Embora, a natureza precisa do 
quadro de depressão não encontre-se completamente esclarecido considerando os 
padrões químicos cerebrais, várias teorias foram estabelecidas para explicar o papel 
de NE e 5-HT na etiologia da depressão. 
 Apesar da hipótese que relaciona a deficiência de monoaminas (5-HT e/ou NE) 
como a causa básica do quadro de depressão e ser , comumente, usada para explicar 
o mecanismo de ação dos agentes antidepressivos, tem crescido um corpo de 
evidências que suportam a presença de mecanismos alternativos ao mecanismo 
baseado nas monoaminas: hipótese hipocolinérgica, antagonistas NMDA, dual efeito 
agonista receptor melatonina/ antagonistas receptor de serotonina e 
neuropeptídios. 
2. Agentes antidepressivos – Histórico 
 Antes de 1950 não existia tratamento para o quadro de depressão. Os dois 
tratamentos disponíveis nessa época era o uso de anfetaminas e o emprego da 
terapia eletroconvulsiva. A terapia com anfetaminas era , frequentemente, não 
efetiva e apresentava efeitos estimulantes ao paciente. A eletroconvulsão por seu 
lado era efetiva mas apresentava a desvantagem de ser aterrorizante e colocar em 
risco o paciente. 
 Na década de 1950 surge a primeira geração de agentes antidepressivos tais 
como TCAs e MAOI (antidepressivos tricíclicos e inibidores da MAO). Na busca de 
fármacos que apresentassem semelhança a clorpromazina no tratamento da 
esquizofrenia, a imipramina foi reconhecida como agente antidepressivo e se tornou 
o primeiro fármaco antidepressivo pertencente aos inibidores da receptação de 
monoaminas. O segundo composto com ação antidepressiva foi a isoniazida, um 
agente antituberculose, com propriedades de elevar o estado de humor, tornando-
se o precursor dos IMAOs. 
 Entre a década de 1960 e 1980, os TCAs tornaram-se o grupo terapêutico 
empregado em maior escala no tratamento do quadro de depressão. No entanto, os 
TCAs apresentam outras ações incluindo o bloqueio da recaptação de monoaminas e 
dos receptores nicotínicos, resultando em ação anticolinérgica, antihistaminérgica, 
efeitos cardiotóxicos relacionados a afinidade pelos receptores muscarínicos, 
histamínicos, e alfa1-adrenérgicos bem como sua ação sobre os canais de sódio 
localizados no coração e no SNC. Devido a maior segurança, tolerabilidade e 
seletividade na receptação de NT, novas classes de agentes antidepressivos (SSRIs, 
SNRIs e NSRIs) substituíram a escolha dos TCAs como fármacos de primeira escolha 
no tratamento de quadro de depressão maior (MDD – major depression disorder). Os 
 
 
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agentes TCAs, embora ocupem uma posição secundária, ainda são importantes na 
terapia psicofarmacológica. 
 Os primeiros agentes inibidores de MAO atuavam de modo irreversível 
inibindo a desaminação oxidativa dos neurotransmissores monoamínicos, 
apresentando assim sua atividade antidepressiva. Um dos grandes efeitos adversos 
dos IMAOs é seu potencial de ocasionar hipertensão, resultado da inibição 
irreversível da MAO-A e MAO-B, responsáveis pela metabolização intestinal e 
hepática da tiramina procedente da dieta. A tiramina é um fraco agente 
vasoconstritor, porém as moléculas procedentes da dieta e não metabolizadas 
porém elevar a concentração da mesmas no organismo aumentando a pressão 
arterial. Inibição da Maos pode também alterar as propriedades farmacocinéticas de 
monoaminas OTC e fármacos prescritos resultando em efeitos adversos e interação 
medicamentosa. Nova geração de IMAOs foi desenvolvida objetivando seletividade 
com a MAO-A. 
 A descoberta que certos agentes anti-histamínicos destituídos de um sistema 
condensado de anéis (diferentes dos TCAs) são seletivamente inibidores da 
receptação de 5-HT , sem apresentar afinidade por outros neurotransmissores e 
destituídos de cardiotoxicidade foram determinantes do questionamento da 
necessidade da ponte etilênica (carbonos 10-11) para atividade dos TCAs. A 
descoberta de agentes inibidores que seletivamente bloqueia a receptação de 5-HT 
sem a presença do anel central formado por 7 membros existente nos TCAs 
resultaram na síntese de análogos diarilpropilaminas dos TCAs. Assim, durante as 
décadas de 1960 e 1970, agentes anti-histamínicos foram amplamente manipulados 
na busca por compostos que de modo seletivo inibiam, com grande potência, a 
receptação de 5-HT. Zimelidine foi o primeiro agente bloqueador da receptação 
pressináptica de 5-HT sem os efeitos em múltiplos receptores dos TCAs. Zimelidine 
for obtido pela manipulação do anti-histamínico feniramina. 
 Zimelidine foi o primeiro antidepressivo SSRI (inibidor seletivo da recaptação 
de serotonina) contudo, devido a ocorrência de vários casos de síndrome de Guillain-
Barré associadas ao uso desse fármaco levaram a sua retirada do mercado em 1983. 
O sucesso da molécula de Zimelidine em sua ação SSRI levaram ao desenvolvimento 
de vários fármacos não tricíclicos com ação inibidora da recaptação do 
neurotransmissor serotonina. Um desses fármacos foi a indalpine, utilizada em 
pacientes refratários ao uso de TCAs e IMAOs. A indalpine é derivada do anti-
histamínico difenidramina. 
 A partir de 1975 foram desenvolvidos outros SSRIs paroxetina (1975), 
citalopran (1979), fluoxetina (1982) e sertralina (1985). Cientistas do Laboratório Lilly 
sintetizaram mais de 50 derivados fenopropril a partir da molécula de difenidramina 
(Benadril) antes da descoberta da fluoxetina. Outros derivados foram desenvolvidos 
como atomoxetina (SNRI – inibidor seletivo da recaptação de NE) e duloxetina (NSRI- 
inibidor não-tricíclico da recaptação de serotonina e NE). 
 
 
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 Fluoxetina (Prozac) foi o protótipo na nova geração de agentes 
antidepressivos com ação SSRI, apresentando poucos efeitos adversos e com maior 
margem de segurança quando comparado com TCAs e IMAO (toxicidade por interaçõ 
alimentar) 
 Durante 20 anos, fármacos antidepressivos não tricíclico com ação inibidora 
da recaptação de NE ou 5-HT, com ação inibidora da recaptação de NE e 5-HT e 
também IMAOs com ação reversível foram aprovados para o uso em quadro de 
depressão 
 A maioria dos antidepressivos empregados na atualidade incluem agentes que 
de modo seletivo inibem a recaptação de 5-HT e/ou NE. No entanto, os agentes 
antidepressivos com amplo-espectro incluem os fármacos que inibem a recaptação 
de 5-HT, NE e DA, as três aminas biogênicas relacionadas com o quadro de depressão. 
Nesse grupo destacam-se amitifadine e azabiciclo 
 A mecalamina é um potente agente não competitivo que atua nos receptores 
de acetilcolina (nAChRs). Esse fármaco foi desenvolvido como um agente bloqueador 
ganglionar para o controle da hipertensão essencial moderadamente severa para 
severa. No entanto, apresenta também a capacidade de ultrapassar a barreira 
hemato-encefálica e possui a capacidade de bloquear de modo não-competitivo os 
receptores nAchRs e ligar-se as subunidades 42 dos receptores nAChR. Esse 
fármaco encontra-se em estudos clínicos de fase III e fará parte de um arsenal 
complementar ao tratamento de quadro de MDD em pacientes refratários aos 
antidepressivos SSRI 
 A sibutramina, é um agente terapêutico empregado na obesidade. Consisteem uma mistura racêmica R,S sibutramina que apresenta a ação de inibir a recaptação 
de 5-HT e NE tendo uma ação antidepressiva similar aos antidepressivos que possuem 
tripla-ação. Esse fármaco apresenta dois metabólitos ativos (produtos de 
biotransformação), a desmetlsibutramina e a didesmetilsimutramina. Ambos R-
enantiomeros apresentam maior efeito anorético que o observado para 
enantiomeros S ou R,S-enatiomeros. Os resultados experimentais sugerem que os 
metabólicos enatioméricos da Sibutramina pode ser seguros e efetivos no 
tratamento de transtornos de ingestão compulsiva de alimentos (binge-eating 
disorder) em pacientes obesos. 
Observação: “A etiologia da obesidade não é de fácil identificação, uma vez que esta é 
caracterizada como uma doença multifatorial, ou seja, é resultado de uma complexa 
interação entre fatores comportamentais, culturais, genéticos, fisiológicos e 
psicológicos. Pode, dessa forma, ser classificada em dois contextos: por determinação 
genética ou fatores endócrinos e metabólicos, ou então, influenciada por fatores 
externos, sejam eles de origem dietética, comportamental ou ambiental”. Estudos 
populacionais têm demonstrado que o excesso de tecido adiposo, principalmente na 
região abdominal está intimamente relacionado ao risco de desenvolvimento de 
doença arterial coronária, hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus e 
 
 
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dislipidemias. E essa associação eleva-se à medida que o IMC (índice de massa 
corporal) aumenta. A maior parte dessas doenças está relacionada à ação do tecido 
adiposo como órgão endócrino, uma vez que os adipócitos sintetizam diversas 
substâncias, como adiponectina, glicocorticoides, TNF, hormônios sexuais, 
interleucina-6 e leptina, que atuam no metabolismo e controle de diversos sistemas. 
 Tradicionalmente, os agentes antidepressivos são classificados de acordo com 
sua estrutura (exemplo, ATCs como aminas secundárias ou terciárias) ou 
considerando o mecanismo de ação (por exemplo, IMAos e SSRIs). Com o surgimento 
da segunda e terceira-gerações do agentes antidepressivos, uma melhor classificação 
dos antidepressivos passou a ser de suma importância. Considerando os 
conhecimentos atuais sobre o mecanismo de ação dos agentes antidepressivos tem-
se a classificação dos mesmos em oito categorias funcionais conforme será analisado 
na sequência. 
 
3. Classificação das proteínas transportadoras de NT e tipos de agentes 
antidepressivos. 
 A intensidade da sinalização imposta pelas monoaminas depende do tempo 
de ação pela sua presença na fenda sináptica que é afetada pela recaptação do NT 
que ocorre por meio da atividade de proteínas transportadoras localizadas na 
membrana dos neurônio pré-sinápticos. 
 A recaptação é um fenômeno que remove rapidamente os 
neutotransmissores monoamínicos da fenda sináptica e permite que os 
neurotransmissores que foram secretados (liberados) sejam reciclados para serem 
utilizados novamente. 
 A vantagem do processo de recaptação é sua maior velocidade quando 
comparado ao fenômeno da difusão passiva através da membrana celular. Os 
neurotransmissores liberados na fenda sináptica são reabsorvidos e metabolizados 
em sua forma inativa. 
 As proteínas responsáveis pela recaptação de NT ligam-se aos 
neurotransmissores que foram liberados na fenda sináptica (fluido extracelular) e 
transportam o NT através da membrana do neurônio presináptico para o fluido 
intracelular desse neurônio. As proteínas transportadoras de NT estão embebidas na 
bicamada fosfolípidica da membrana pre-sináptica. Essas proteínas fazem parte de 
uma família de transportadores que são dependentes de íons sódio sendo o principal 
mecanismo responsável pela interrupção da ação dos NT que foram liberados na 
fenda sináptica. 
 Esses transportadores são os locais nos quais agem fármacos antidepressivos 
bem como drogas de abuso , exemplo cocaína. A classificação dessas proteínas 
transportadoras baseia-se no tipo de NT transportado: serotonina reuptake 
 
 
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transporte (SERT), norepinephrine reuptake transporter (NET) e dopamine reuptake 
transporter (DAT). 
 Nenhum dos agentes antidepressivos exibe afinidade significativa por DAT, 
mostrando assim sua falta de efetividade nos quadros de depressão em que o o 
paciente mostra-se refratário ao tratamento com SNRIs, SSRIs e NSRIs. SNRI (inibidor 
seletivo da recaptação de NE), SSRIs (Inibidor seletivo da recaptação de serotonina) 
e NSRI (inibidor da recaptação de Serotonina e NE). 
 TCAs e NSRIs não-tricíclicos bloqueiam NET e SERT, SSRIs bloqueiam 
seletivamente SERT e SNRIs bloqueiam seletivamente NET. Os agentes 
antidepressivos também contribuem no tratamento do quadro de depressão por 
reduzir a expressão dos genes responsáveis pela codificação da proteínas 
transportadoras de NT. 
Classe Exemplo 
SNRIs (Inibidor seletivo da recaptação 
de NE) 
 Amoxapina 
 Atomoxetina 
 Desipramina 
 Maprotilina 
 Nortriptilina 
 Roboxetina 
SSRIs (Inibidor seletivo da recaptação 
de Serotonina) 
 Citalopran 
 Escitalopran 
 Fluoxetina 
 Fluvoxamina 
 Paroxetina 
 Sertralina 
NSTIs (Inibidor da recaptação de 
Serotonina e NE) 
 Amitriptilina 
 Clomipramina 
 Desvenlaxive 
 Doxepine 
 Duloxetina 
 Imipramina 
 Milnacipran 
 Trimipramine 
 Venlafaxine 
DNRIs ( inibidor da recaptação de 
Dopamina e NE) 
 Bupropriona 
SRMs (Modulador do receptor de 
serotonina) 
 Aripipazol 
SARI (Inibidor da recaptação de 
serotonina/antagonista serotonina-2) 
 Trazodone 
 Vilazodone 
NaSSA (Antagonista seletivo de 
serotonina/antagonista alfa2-NE) 
 Mirtazapina 
 
 
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IMAOs (Inibidor da Monoamina 
oxidase) 
 Moclobemida 
 Fenelzina 
 Tranilcipramina 
 
Estabilizadores de Humor  Litium 
 Ácido Valproico 
 Carbamazepina 
 
 A seletividade dos diferentes antidepressivos em relação as proteínas 
determinantes da recaptação do NT pode ser avaliada graficamente. Essa 
seletividade pode ser expressa por meio da razão entre a afinidade pelas diferentes 
proteínas. Assim, a razão de inibição de SERT é obtida dividindo a afinidade do 
inibidor por SET por a afinidade de inibição por NET. Enquanto a razão de inibição de 
NET é obtida pela divisão pela afinidade de inibição por NET dividindo pela afinidade 
por inibição por SERT. Considerando a molécula de amitriptilina que apresenta valor 
aproximadamente 1 indicando que esse antidepressivo inibe a recaptação de SER e 
NE em igual concentração. A desipramina apresenta valor de -30 isso significa que 
esse fármaco é 30 vezes mais potente em inibir NET de que SERT, por outro lado 
SSRIs com valor de 100 significa que apresenta cerca de 1oo vezes mais potente na 
inibição de SERT de que NET. Pelo fato, da maioria dos SSRIs apresentarem razão 
superior a 100, a concentração plasmática de um SSRIs que produz inibição de SERT 
produzirá inibição de NET sem significado fisiológico. Por outro lado, quando 
quando a razão de seletividade é em torno de 30, tal como observado em 
fluoxetina, a diferença é pequena e a inibição de ambos os transportadores pode 
ocorrer frente a doses terapêuticas, contribuindo assim para o espectro de 
atividade antidepressiva desse fármaco. 
 Embora, a concentração plasmática e a ligação com as proteínas 
transportadoras ocorra quase que de imediato, administração crônica é necessária 
para que a eficácia clínica seja alcançada. O efeito terapêutico dos antidepressivos é 
observada , em geral,após o período de 3 a 6 semanas de tratamento. Isso sugere 
que determinadas alterações adaptativas devam ocorrer durante administração 
crônica desses fármacos sendo importantes para a ação antidepressiva. 
 
4. Classificação dos agentes antidepressivos 
4.1 Visão geral 
 A introdução da segunda classe de agentes antidepressivos entre as década 
de 1980 e 1990 permitiu um avanço terapêutico no tratamento dos quadros de 
depressão desde o aparecimentos dos agentes IMAOS e TCAs. Essa nova classe 
apresenta uma ampliação no espectro de ação sendo empregados em quadros 
severos de depressão, quadro de ansiedade, bulimia entre outros. Os agentes SSRIs 
são os mais amplamente prescritos e compõem a primeira linha de tratamento para 
 
 
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quadro de pânico, desordem obsessiva-compulsiva, fobia social, estresse pós-
traumático e bulimia. Em comparação com os TCAs, os agentes SSRIS ocasionam 
alterações que incluem náusea, diarreia, disfunção sexual, anorexia, insônia, 
nervosismo e ansiedade. No entanto, não apresentam os efeitos adversos dos TCAs 
que incluem cardiotoxicidade, secura na boca, constipação, tontura, sudorese e visão 
turva. 
4.2 SNRIs (Inibidores da Recaptação seletiva de NE) 
 Os agentes SNRIs parecem ser tão efetivos quanto os SSRIs no tratamento do 
quadro de depressão por atuarem especificamente nos sítios noradrenérgicos. Pelo 
fatos desse fármacos atuarem em vias distintas, os agentes SRNRis são empregados 
isoladamente ou em associação como adjuvante no tratamento do quadro de 
depressão 
 A razão de seletividade mostra que os agentes SNRIs são potentes agentes 
inibidores da proteína NET e a presença da amina secundária dos TCAs torna esses 
fármacos mais potentes na inibição da recaptação de NE em comparação com SSRIs. 
A eficácia clínica em termos de inibição de NET é assim distribuída: 
desipramine>protriptilina>amitriptilina=notriptilina>reboxetina>maprotilina>amoxa
pina>imipramina>paroxetina. 
A) TCAs (Tricíclicos com amina secundária) - 
Relação Estrutura-atividade 
 A estrutura tricíclica pode ser encontra em uma variedade de diferentes 
fármacos e representa uma forma de restringir a mobilidade conformacional dos dois 
anéis aromáticos ligados ao átomo de carbono ou um heteroatomo. A estrutura 
tricíclica é constituída pela união entre dois anéis aromáticos (fenil) em um sistema 
6-6-6 e 6-7-6, no qual o anel central é constituído por 6 ou 7 membros carbocíclico ou 
hetericíclico, respectivamente. Pequenas modificações tal como flexibilidade anelar, 
substituição ou heteroatomo da estrutura tricíclica, pode trazer alterações 
significativas nas propriedades fisicoquimicas, eletronegatividade (momento 
dipolar) e propriedades farmacodinâmicas (antimuscarínico, inibição da 
colinesterase, ação antihistaminica, efeito antipsicótico e efeito antidepressivo). Isso 
significa que a estrutura tricíclica não está associada a afinidade para um determinado 
receptor, mas contribui para o amplo efeito farmacodinâmico no SNC por aumentar 
a lipofilicidade. A estrutura tricíclica mais comum presente nos fármacos é a 
fenotiazina , observada em agentes antipsicóticos. 
 Os antidepressivos tricíclicos caracterizam-se, em geral, por apresentar o 
arranjo 6-7-6, cuja estrutura cental é carbociclo ou heterociclo, podendo ser saturada 
ou insaturada. A estrutura central é ligada a dois anéis fenílicos. A cadeia lateral 
encontra-se ligada ao carbono ou ao heteroátomo e apresenta 3 átomos de carbono 
que pode ou não apresentar instauração (propril ou propilidina) e na porção terminal 
da cadeia lateral há um grupo amina, que pode ser secundária ou terciária. Os TCAs 
 
 
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diferem dos agentes psicóticos fenotiazínicos pois nesses últimos os dois anéis 
fenílicos encontram-se conectados a um anel central contendo enxofre e nitrogênio. 
 Os TCAs são classificados em diidrobenzazepinas (iminodibenzil , ex. 
imipramina), dibenzociclohepteno (o nitrogênio é substituído por dupla ligação, 
exemplo amitriptilina), dibenzoxepina (doxepina) e dibenzocicloheptriene (presença 
de olefina, protriptilina ou anel biciclo, exemplo maprotilina). O sistema tricíclico não 
apresenta importância na inibição de NET e SERT, mas parece apresentar importância 
na inibição de DAT (transportador de dopamina). 
 Os TCAs com aminas secundárias e terciárias diferem marcantemente no que 
refere-se a razão de seletividade e também nas propriedades farmacocinéticas e 
farmacodinâmicas. 
 A presença de um substituinte halogenado, exemplo clomipramina ou um 
grupo ciano na posição do anel aromático de diidrobenzazepina aumenta a afinidade 
por SERT 
 Estudos que correlacionam a capacidade de ligação de TCAs e SSRIs mostram 
que esses fármacos apresentam diferentes sítios de ligação nos transportadores que 
inibem. TCAs podem atuar como moduladores da recaptação de monoaminas por 
determinarem alteração conformacional no transportador afetando a afinidade pelo 
neurotramissor monoamínico. 
 A presença da ponte etilênica unindo os dois anéis fenílicos permite menor 
rigidez e maior mobilidade conformacional da estrutura quando comparado aos 
fenotiazínicos. Esta maior flexibilidade , por outro lado, pode afetar a afinidade pelos 
transportadores bem como a seletividade e alterando as propriedades físico-
químicas. A flexibilidade do anel parece estar correlacionada com as diferenças em 
relação a potência clinica. Um sistema anelar dibenzazepinico exibe ampla 
flexibilidade, ao passo que os dibenzociclohepteno e a inserção de heteroatomo 
reduz a flexibilidade e diminui a potencia. O ângulo estabelecido entre os dois anéis 
aromáticos que varia de 106º a 110º e a presença de anel lipofílico aumenta a afinidade 
dos TCAs para bloquear receptores muscarínicos do SNC, H1 e alfa-1 adrenérgicos e 
também atuar em canais de sódio, o que contribui para os efeitos farmacodinâmicos 
múltiplos desse grupo de fármacos. 
 Os TCAs são extremamente lipofílicos and apresentam elevada capacidade de 
ligação nos tecidos localizados fora do SNC. Pelo fato de apresentarem efeito 
anticolinérgico e noradrenérgico, efeitos adversos centrais e periféricos são 
frequentemente observados e muitas vezes podem ser de grande risco ao paciente. 
Em situações de overdose, pode ser observado um efeito de depressão cardíaca 
expressiva e pelo fato de estarem ligados a proteínas o procedimento de dialíse é 
muitas vezes inefetivo 
 
 
 
 
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Relação dos tricíclicos com amina secundária. 
Fármaco Estrutura 
Desipramine - Dihidodibenzazepina 
(TCA com amina secundária) – 
10,11diidro-N-metil-5H-dibenzazepina-
5propamina. Apresenta grande 
potência e seletividade em relação a 
outros TCAs que apresentam aminas 
secundárias. 
 
 
 
 
Nortriptiline - dibenzoziclohepteno 
(TCA com amina secundária) 3-(10,11-
diidro-5H-dibenzocicloheptene-N-metil-
1-propanamina, 5-(3-metil-amino-
propilideno)- Principal metabólito da 
amitriptilina (amina terciária) 
 
 
Amoxapina – dibenzoxazepina – efeito 
antidepressivo e antipsicótico. 2-cloro-
11-(1-piperazina)-dibenzoxazepiona. 
Significante efeito nos receptores D2. 
Presença tanto de oxigênio quanto 
nitrogênio no anel central com sete 
membros. Presença do anel piperazina 
ao invés da cadeia lateral propilamina. 
Apresenta menor potência que outros 
TCAs com amina secundária. 
 
Protriptilina – dibenzocicloheptriene – 
Difere dos demais TCA por apresentar 
uma ponte etiênica insaturada unindo 
os dois aneis aromáticosPresença de 
cadeia lateral aminopropril secundária. 
Apresentaelevada seletividade por NET, 
mas com menor potencia de que 
desipramina. Efeito mínimo sobre 5-HT é 
observado. Trata-se de um isômero 
estrutural de nortriptilina 
 
 
Maprotilina (Ludiomil) – 
dibenzobiciclooctadieno que difere dos 
demais TCAs por apresentar uma ponte 
etilênica no anel central, resultando em 
uma estrutura bicíclica rígida. Apresenta 
elevada afinidade por NET. Associada 
com elevada incidência de efeito 
convulsivante dose-dependente. Induz 
sedação em paciente deprimidos e 
reduz padrão (comportamento) 
 
 
 
 
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agressivo em animais. Apresenta efeitos 
anticolinérgicos e cardiovasculares dos 
TCAs com aminas secundárias, incluindo 
alterações eletrocardiográficas, 
taquicardia e hipotensão postural 
 
B) Aminas Secundárias não-tricíclicas (SNRIs) 
 Nessa classe de fármacos incluem-se a reboxetina, nisoxetina e atomoxetina. 
 
Fármaco Estrutura 
A reboxetina é um agentes não-tricíclico 
que atua inibindo de modo seletivo a 
recaptação de NE (SNRI) e caracteriza-
se pela presença do grupamento 
morfoline ao invés da cadeia lateral 
proprilamina. Consiste em um potente e 
seletivo ligante-se para NET com um 
mecanismo de ação semelhante ao da 
desipramina apresentando, também, 
baixa afinidade pelos receptores beta-
adrenérgicos e muscarínicos. Apresenta 
uma mistura racêmica de dois 
enantiômeros R,R-(-)-reboxetina e 
S,S-(-)-reboxetina. A forma mais ativa é 
a SS. 
 
 
Nisoxetina – penoxifenilpropanolamina. 
Oirundo do reposicionamento de um 
átomo de oxigênio na molécula de 
difenidramina. Apresenta grande 
potência e maior seletividade por SNRI e 
pouca afinidade por outros receptores. 
 
 
Atomoxetine – 2 
metilfenilfenoxifenilpropilamina. 
Introduzida no mercado em 2003 para o 
tratamento de DAHA em adultos e 
crianças. A presença de um substituinte 
na posição 2 do anel fenil é 
determinante da seletividade na 
inibição da recaptação de NE. O 
enatiomero R é 10 vezes mais potente 
que S. Baixa ação anticolinérgica e 
efeitos adversos cardíacos 
 
 
 
 
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4.3 SSRIs – Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (5-HT) 
 O NT serotonina desempenha papel central no desenvolvimento do quadro 
de depressão, e as vias serotoninérgicas estão intimamente correlacionadas com 
desordens do humor, especialmente, depressão. Assim, fármacos que interferem nos 
níveis de 5-HT na sinapse ou em vias serotoninérgicas podem ser empregados no 
tratamento do quadro de depressão. O NT 5-HT é sintetizado a partir do aminoácido 
triptofano sendo armazenado em vesículas, liberado na fenda sináptica e ao ligar-se 
ao receptor SRT desencadeia potencial de ação. Na fenda sináptica 5-HT pode ligar-
se aos receptores 5-Ht tanto aos presentes na membrana pré quanto na pós-
sináptica. Evidencias experimentais sugerem que baixos níveis de SERTs representam 
uma evidência da relação entre 5-HT e os quadros de depressão. 
 Os agentes antidepressivos SSRIs apresentam menos efeitos colaterais e 
menor toxicidade em casos de overdose quando comparados aos IMAos e TCAs, 
sendo empregados no tratamento da depressão, desordem obsessiva-compulsiva, 
pânico e outras alterações comportamentais. No entanto, o uso de SSRIs aumenta o 
risco de suicídio por mecanismo que não encontram-se esclarecidos. 
 SSRIs atua preferencialmente por inibir SERT com mínima ou nenhuma 
afinidade por NET e DAT. Desse modo, SSRIs apresentam alta e seletiva afinidade por 
SERT e com isso bloqueia a ligação de 5-HT com SERT. O excesso de 5-HT na fenda 
sináptica determina maior ligação com os receptores pós-sinápticos. Com o passar do 
tempo, há downregulation dos receptores pre´e pós-sinápticos e redução da 
concentração de 5-HT produzida pelo SNC e redução do número de SET produzidos. 
Uso por longo prazo reduz os níveis de SERT mas não afeta NET. A perda substancial 
de SERT produz o efeito antidepressivo dos agentes SSRIs 
 Estruturalmente os agentes SSRIs diferem dos TCAs pelo fato de não 
apresentarem o anel central e um dos anéis aromáticos apresentar-se deslocado 
lateralmente. A ausência do sistema tricíclico reduz os efeitos anticolinérgicos. Os 
agentes SSRIS são: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e citalopram 
(escitalopram). 
Fármaco Estrutura 
Fluoxetina – fenoxifenilalquilamina – 
Apresenta alta afinidade por SERT e 
baixa afinidade por NET. Consiste de 
uma mistura racêmica (R e S). O isômero 
S é mais seletivo para SERT do que NET. 
A seletividade para SERT depende da 
posição do grupamento substituinte no 
anel fenoxi. A monosubstituição em 
posição 4(para) do anel fenoxi , com um 
grupamento retirador de elétrons 
exemplo trifluormetil, resulta em 
 
 
 
12 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
inibição seletiva da recaptação de 5-HT 
(SERT). Fluoxetina é um potente e 
seletivo inibidor de SERT mas não inibe 
NET e DA. Não interage diretamente 
com os receptor 5-HT pós-sinápticos e 
apresenta baixa afinidade pelos outros 
neurorreceptores. 
 
Paroxetina – Consiste em um análogo da 
fluoxetina e apresenta um grupamento 
piperidina (na fluoxetina há 
grupamento fenil-propil-amina). O 
nitrogênio do grupamento piperidina é 
protonado in vivo e estabelece ligação 
de hidrogênio com elétrons não 
compartilhados de –CH2-O. A conversão 
da amina secundária da piperidina por 
amina terciária por meio da introdução 
de um grupamento metil reduz a 
afinidade por SERT em 100 vezes. A 
substituição de 4 Fluor por H ou por 
Metil reduz a afinidade por SERT. 
Paroxetina não afeta a recaptação de 
NE e DA e não demonstra afinidade por 
outros neurorreceptores 
 
 
Citalopram- Presença do grupamento 
ciano na posição 5 do anel ftalan e 
presença de Fluor na posição 4 do anel 
benzeno. Isomero S é ativo e apresenta 
atividade terapêutica. Apresenta 
seletividade por SSRIs e menor efeitos 
adversos. Atua inibindo a recaptação de 
5-HT e potencialização a ação 
serotoninérgica no SNC. Apresenta 
maior efeito in vitro no bloqueio da 
recaptação de 5-HT e não apresenta 
efeitos sobre a recaptação de NE e DA 
 
 
Escitalopram – Consiste no S-
enatiomero do citalopram e apresenta 
elevada afinidade e seletividade por 
SERT. Estudos demonstram que o 
escitalopram exibe duas vezes mais 
atividade que o citalopram. 
Escitalopram apresenta o mesmo 
mecanismo de ação que os demais SSRIs 
 
 
 
 
13 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
Sertralina – Embora apresenta estrutura 
dstinta em relação aos demais SSRIs, a 
sertralina apresenta a estrutura 
fenilaminotretalina. Possui um anel 
tetralina (estrutura similar ao naftaleno) 
e dois cloros no anel aromático (fenil). A 
presença dos dois substituintes de cloro 
é determinante para a afinidade com 
SERT. É um potente e seletivo inibidor 
da receptação de 5-HT por SERT. 
Apresentam maior seletividade que os 
demais SSRIs e TCAs (incluindo 
clomipramina). Apresenta poucos 
efeitos sobre NET e DA. Mecanismo de 
ação semelhante ao dos demais SSRIs 
 
 
Fluvoxamine (Luvox) – Consiste em um 
inibidor SERT não tricíclico que 
estruturalmente é um isômero de 2-
aminoetiloxima (R-C=N-O-R) e éter de 
aralquilcetona. Pode ser considerado 
um análogo de cadeia aberta do 
tricíclico noxiptilina. O grupo 4-
trifluormetil ou outro grupo 
eletronegativo é fundamental para 
afinidade e seletividade em relação a 
SERT. A presença de C=N aumenta a 
suscetibilidade a fotoisomerização por 
UVB (290-320 nm). Assim, as soluções 
de fluvoxamine deve ser protegidas da 
luz para prevenir a perda da eficácia 
antidepressiva. Apresenta altaseletividade na inibição da receptação 
de 5-HT pela membrana pre-sináptica. 
Apresenta pouco ou nenhum efeito 
sobre NET e DA 
 
Noxiptilin 
 
 
 
Fluvoxamine 
 
4.4 Inibidores da Recaptação de NE e 5-HT (NSRIs) 
 Os fármacos antidepressivos pertencentes ao grupo NSRIs atuam bloqueando 
ambos NET e SERT. Estes fármacos combinam o mecanismo de ação de SSRIs e SNRIs. 
Esses fármacos apresentam dupla afinidade por NET e SERT. As aminas tricíclicas 
terciárias dispõem de efeito duplo, inibindo a receptação de NE e 5-HT pela 
membrana pré-sináptica. 
 Os agentes terapêuticos NSRIs incluem as aminas tricíclicas terciárias e os 
inibidores não-tricíclicos da recaptação de NE e 5-HT. 
 
 
14 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
4.4.1 Aminas tricíclicas terciárias (TCAs terciárias) 
 Os agentes TCAS pertencentes a essa classe terapêutica são caracterizados 
pela presença de amina terciária situada na extremidade da cadeia lateral. A relativa 
baixa biodisponibilidade oral desses fármacos sugere que o metabolismo de primeira 
passagem, que inclui reações de N-demetilação da amina terciária e hidroxilação do 
anel aromático reduzem a concentração das moléculas ativas presentes na circulação 
sanguínea. São fármacos que apresentam elevado volume de distribuição sugerindo 
ligação com proteínas plasmáticas e distribuição para o sistema nervoso central 
(SNC). A excreção ocorre por via renal 
 
Fármaco Estrutura 
Amitriptilina – 3-(10,11-diidro-5H-
dibenzociclohepteno)-N,N-dimetril1-
propanamina. Trata-se de um 
dibenzocicloheptadieno que apresenta amina 
terciária. É um dos TCAs com efeito 
anticolinérgico e sedativo. Não apresenta 
Nitrogênio no anel central e a reação de N-
demetilação da amina terciária resulta em 
nortriptilina (metabólito ativo) 
 
Imipramina (Tofranil) – 5-[3-
(dimetilamino)propil-10-11-diidro-5-H-
dibenzazepina . Trata-se de uma 10,112-
diidrodibenzazepina como amina terciária. Na 
forma de cloridrato é administrada em doses 
divididas diariamente e na forma de pamoato é 
administrada em uma dose diária. Consiste em 
um fármaco correlacionado com agentes 
antipsicóticos fenotiazínicos (na imipramina o 
Enxofre é substituído pela ponte 10-11 
etilênica). Por apresentar dimetilamina 
apresenta efeito anticolinérgico e sedativo 
(bloqueado central de H1). Na forma de amina 
terciária apresenta maior efeito sobre SERT do 
que NET. No entanto, a N-demetilação resulta 
em metabólito (amina secundária- 
desmipramina) que apresenta maior atividade 
sobre NET e menor efeitos anticolinérgico e 
sedativos Um dos metabólitos é resultado da 
oxidação do carbono 2 do anel aromático 
seguido de reação de conjugação com ácido 
glicurônico 
 
 
 
 
 
 
15 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
Doxepina – Trata-se de um dibenzoxepina com 
amina terciária que apresenta no anel central 
um átomo de oxigênio em substituição a 
ponte etilênica. O oxigênio introduz assimetria 
no anel tricíclico resultando na formação de 
dois isômeros geométricos: E (trans) e Z(cis). 
A forma cis (Z) é mais ativa , embora o 
fármaco seja uma mistura de isômeros 
(proporção 85:15 ou seja 85Trans:15Cis). O 
isômero Z é mais ativo na inibição de 
receptação de 5-HT. Por outro lado, o isômero 
E (trans) inibe a receptação de NE. Assim, o 
mecanismo de ação baseia-se na inibição da 
receptação de NE e 5-HT com significante 
atividade anticolinérgica e propriedades 
sedativas. 
 
 
 
Clomipramina (Anafranil)- Consiste no mais 
potente antidepressivo desenvolvido sendo 50 
vezes mais potente que imipramina. Consiste 
em uma diidrobenzapina que possui ação tanto 
em SERT quanto em NET. Diefere da 
imipramina somente pela presença de um 
átomo de cloro na posição 3. A presença de 
cloro aumenta a potencial por determinar 
maior distribuição do fármaco no SNC. Admite-
se que o estabelecimento de ligações de H 
entre o átomo de cloro e amino grupos 
protonados seja determinante pela maior 
interação competitiva com o transportador. É 
uma fármaco de ação antidepressiva 
empregado de transtornos obsessivo-
compulsivo. 
 
Trimipramina – É também uma 
diidrodibenzazepine que difere 
estruturalmente da imipramina pela 
substituição de um H por um grupamento metil 
resultando com isso um centro quiral, sendo 
empregado como uma mistura racêmica. 
Aparentemente, a presença de ramificação na 
cadeia lateral propil reduz a afinidade por SERT 
e NET. Embora, trimipramina apresente menor 
afinidade, esse fármaco apresenta as 
propriedades farmacológicas e toxicológicas 
dos demais TCAs sendo empregada no 
tratamento da depressão 
 
 
 
16 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
Lofepramina – Esse antidepressivo difere da 
imipramina pela presença de um grupamento 
p-clorofenacil acoplado a cadeia latera N-
aminopropil. A presença do grupamento 
aromático adicional aumenta a lipofilicidade e 
potencializa os efeitos desse fármaco devido a 
maior distribuição no SNC. Análises 
experimentais demostram maior afinidade e 
seletividade por NET. O mecanismo de ação 
baseia-se na rápida conversão metabólica em 
amina secundária desipramina que apresenta 
ação seletiva em inibir a recaptação de NE. A 
biodisponibilidade oral é menor que 10% devido 
ao metabolismo de primeira passagem. A 
administração oral desse fármaco é indicada no 
tratamento de vários tipos de depressão sendo 
similar em sua eficácia à imipramina e 
amitriptilina enquanto induz poucos efeitos 
adversos 
 
 
4.4.2 Inibidores da recaptação de NE e 5-HT não-tricíclicos 
 Estudos clínicos sugerem que os fármacos que alteram a disponibilidade 
sináptica de NE e 5-HT apresentam, maior eficácia terapêutica que os fármacos que 
atuam em somente no bloqueio da receptação de somente um dos 
neurotransmissores citados. Nesse contexto, os esforços na elaboração de 
estruturas químicas de agentes antidepressivos tem buscado combinar as 
propriedades de SSRIs e SNRIs aos invés de bloquear de modo isolado SERT e NET e 
serem destituídos dos efeitos adversos observados com o tratamento por meio do 
uso de TACs 
 Os principais fármacos não-tricíclicos que atuam inibindo simultaneamente a 
receptação de NE e 5-HT são venlafaxina, milnacipram e duloxetina. A potência 
desses fármacos decresce na seguinte ordem duloxetina>milnacipram>venlafaxina. 
Todos os agentes como inibição dupla exibem baixa afinidade pelos receptores 
neurais de outros neurotransmissores, sugerindo redução de efeitos colaterais. Os 
fármacos venlafaxina, milnacipram e duloxetina é empregado no tratamento do 
quadro depressão maior. Esses fármacos demonstram apresentar efeitos maiores e 
mais rápidos que os SSRIs, sugerindo que a ação sinérgica de inibição da receptação 
de NE e 5-HT apresentam eficácia no tratamento da depressão. As diferenças entre 
os NSRIs não-tricíclicos reside na farmacocinética, metabólitos ativos procedentes da 
biotransformação, inibição de isoformas da enzima CYP, interação medicamentosa e 
meia-vida. 
 A tabela a seguir apresenta as características desses três fármacos, 
comparando a estrutura e suas funções. 
 
 
17 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
Fármaco Estrutura 
Venlafaxina. Consiste em um 
metoxifeniletilamina que apresenta 
semelhança com um TCA de cadeia 
aberta dotado de somente um anel 
aromático que foi substituído por um 
anel ciclohexanol e um cadeia 
dietiaminometil ao invés de uma cadeia 
dietilaminopropil. Apresenta 
semelhança estrutural com o opóide 
tramadol. Apresenta efeito duplo, 
tendo no entanto preferencial afinidade 
em inibir a receptação de 5-HT quando 
comparado a recaptação de NE e DA. 
Dados experimentaismostram que esse 
fármaco é 80 vezes mais potente na 
inibição de SERT de que NET. Apresenta 
baixa afinidade por outros receptores 
neurais (análises in vitro), o que resulta 
em redução dos efeitos colaterais 
 
Venlafaxine 
 
 Tramadol 
 
 
Desvenlafaxina- Trata-se do metabólito 
ativo da venlafaxina. ODV ou O-
desmetilvenlafaxina que apresenta 
semelhança funcional ao fármaco 
venlafaxina. A desvenlafaxine é 
aproximadamente 10 vezes mais 
potente na inibição da receptação de 5-
HT de que a receptação de NE. O efeito 
adverso mais comum é náusea. No 
entanto, cansaço, sonolência, sudorese, 
constipação, decréscimo do apetite, 
ansiedade, pesadelos são outras 
alterações observadas no uso desse 
fármaco. 
 
 
Milnacipram- Trata-se de um cis-
aminometil derivado de 
fenilciclopropanecarboxiamida. Atua 
inibindo a receptação de 5-HT e NE. É 
estruturalmente diferente dos outros 
NSRIs. A substituição de aminometil por 
aminopropril dá origem a um análogo 
que exibe ação antidepressiva como um 
potente antagonista dos receptores 
NMDA. A hipótese do glutamato tem 
sido investigada como um mecanismo 
alternativo no quadro de depressão. 
Embora não seja um TCA, seu 
 
 
 
18 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
mecanismo de ação é muito semelhante 
ao da imipramina. Esse fármao 
apresenta fraca afinidade por 
receptores adrenérgicos, muscarínicos 
e H1 
Doloxetina- Empregado no tratamento 
da depressão e dor neuropática 
periférica (diabetes). Trata-se de outro 
análogo da fluoxetina, no qual os 
grupamentos fenil e fenoxi da 
fluoxetina são substituídos por tiofeno 
(isostero do benzeno) e naftoxi 
(naftiloxi). Duloxetina exibe capacidade 
de inibir com alta afinidade tanto NET 
quanto SERT, no entanto, apresenta 
maior preferência por SERT. Em 
humanos, demonstra baixa afinidade 
por outros neurorreceptores, 
sugerindo baixa incidência de efeitos 
indesejáveis. N-demetilação (CYP2D6) e 
hidroxilação do grupamento naftil nas 
posições 4,5 e 6 são as vias de 
biotransformação da duoloxetina. 
Trata-se de um potente inibidor 
CYP2D6 assim deve ser utilizado com 
cautela quando substratos e inibidores 
são co-administrados 
Doloxetina 
 
Fluoxetina 
 
4.5 Inibidores da receptação de NE e DA 
 Nessa grupo serão analisadas as características funcionais da Bupropriona. 
4.5.1 Bupropriona 
 
Bupropiona (Wellbutrin e Zyban) – Bupropiona ou anfebutamona é um 
fenillisopripilaminocetona que estruturalmente está relacionada com agentes 
estimulantes do SNC, as fenilisopropilaminas (metanfetaminas), 
fenilisopropilaminocetona (catinona) e dietilpropiona (anoréxico). Embora 
apresente semelhanças estruturais com agentes estimulantes do SNC, bupropiona 
 
 
19 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
apresenta diferenças farmacológicas e terapêuticas.
 
 A ausência de um sistema tricíclico resulta em um melhor perfil de efeitos 
adversos do que o observado com os TCAs. A presença de um grupamento butil 
terciário evita a reação de N-dealquilação resultando em metabólitos que possam 
apresentar propriedades simpatomiméticas e anorexígenas. Os produtos 
metabólitos são ativos e são procedentes da oxidação do grupamento metil do grupo 
t-butil e a redução da carbonila em hidroxila. O mecanismo de ação da bupropiona é 
mais complexo pois envolve também a ação dos metabólitos procedentes da 
biotransformação da molécula de bupropriona, os quais contribuem para a ação 
antidepressiva porque permanecem acumulados em concentrações plasmáticas 
altas com longo período de duração. 
 O mecanismo de ação parece envolver a inibição seletiva da receptação de 
DA na membrana pré-sináptica e a ação SNRI e também induz liberação de DA e NE. 
Um efeito adicional envolve a ação de antagonista não-competitivo de NAChRs. Não 
exibe inibição de MAO, ação anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueio alfa1-
adrenérgico. Apresenta-se efetivo no bloqueio dos efeitos farmacológicos da 
molécula de nicotina sugerindo que bupropiona possui certa seletividade por 
receptores Ach sendo empregada no tratamento do tabagismo. Nesse contexto a 
Bupropiona atuaria modulando os sistema dopaminérgico e noradrenérgico, 
resultando em aumento dos níveis extracelulares (sinápticos de DA). Como os níveis 
de nicotina reduzem quando cessa-se o consumo de tabaco, a ativação dos neurônios 
noradrenérgicos aumenta o que seria a base para a sensação de abstinência. Durante 
a abstinência, a bupropiona e seu metabólito ativo hidroxibupropiona reduziria a taxa 
de ativação dos neurônios noradrenérgicos de modo dose-dependente. 
 
4.6 Moduladores dos receptores de serotonina 
4.6.1 Antagonistas da serotonina/inibidores da receptação 
 Os fármacos que atuam como moduladores dos receptores de serotonina são 
uma classe de agentes antidepressivos que modulam a concentração de 5-HT no 
cérebro. Neuromoduladores podem ser comparados a controladores de volume 
presentes no cérebro e no sistema nervoso, atuando na regulação de 
neurotransmissores através de seus receptores presentes no cérebro em resposta a 
estímulos externos. O sistema serotoninérgico é responsável pela modulação de uma 
 
 
20 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
série de eventos fisiológicos, tais como regulação da temperatura corporal, sono, 
aprendizado e memória, comportamento, função sexual, secreção hormonal, 
atividade imune e suas implicações no estresse, ansiedade, agressividade, 
transtornos depressivos. 
 Diferentes receptores 5-HT são importantes para a modulação do sistema 
serotoninérgico. Um desses receptores, 5-HT1B apresenta importante papel na 
modulação do sistema serotoninérgico, uma vez que está localizado no terminal do 
neurônio serotoninérgico, atua como autorreceptor, inibindo a liberação de 5-HT e 
sua biossíntese. São também heterorreceptores e estão localizados em terminais 
não-serotoninérgicos, onde atuam inibindo a liberação de outros neurotransmissores 
tais como ACh, GABA e NE. Excessiva quantidade de 5-HT no cérebro pode ocasionar 
relaxamento, sedação e redução do desejo sexual; quantidades inadequadas desse 
neurotransmissor pode resultar em desordens psiquiátricas. 
 Os fármacos antidepressivos que atuam como moduladores do receptor 5-HT 
exercem seu efeito por mecanismos que aumentam a transmissão NE e 5-HT por 
atuar como 5-HT2antagonistas/inibidor 5-HT (trazodona) e antagonista alfa2-
adrenérgico/antagonista 5-HT2 e 5-HT3 (mirtazapina). O Tratamento crônico com 
esses fármacos modula a expressão do receptor 5-HT e por sua vez, a função de 5-HT 
a) Arilpiperazina – Trazodona, Aripiprazol e Vilazodona 
Fármaco Estrutura 
Trazodona (Donaren) – Trata-se de um 
triazolpiridina fenilpiperazina que 
estruturalmente não apresenta relação com os 
outros fármacos de ação antidepressiva. Atua 
de modo duplo: agonista 5-HT e inibidor da 
recaptação de 5-HT. Embora o mecanismo 
exato de ação não esteja completamente 
esclarecido, esse fármaco atua como 
antagonista dos receptores 5-HT2A e como 
fraco inibidor da recaptação de 5-HT pela 
membrana neural presináptica. Todas as 
dosagens terapêuticas de trazodona não 
apresentam efeito sobre a receptação de DA e 
NE no SNC. Apresentam, também pouco efeito 
na atividade anticolinérgica sendo 
relativamente destituído de efeitos 
cardiovasculares tóxicos. Uso prolongado 
desse fármaco reduz o número de receptores 
5-HT2 situados na membrana pós-sináptica 
neural. Não atua inibindo a enzima MAO e não 
apresenta efeito similar a a anfetamina, logo 
não age como estimulante do SNC. A terapia 
com trazodone está associada com 
hepatotoxicidade iodissincratica. Embora, o 
SerotoninaTrazodon 
 
 
21 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
mecanismo determinante da hepatotoxicidade 
ainda não esteja esclarecido, a formação de 
iminoquinona e de um metabolito epoxido 
reativo, parecem estar vinculados com a 
hepatotoxicidade oriunda do tratamento em 
longo prazo com trazodona. Diferente dos 
TCAs, trazodona não bloqueia os canais rápidos 
de sódio logo não apresenta significante 
atividade antiarrítmica. Comparando-o aos 
SSRIs apresenta pouca tendência em provocar 
disfunção sexual masculina 
Aripiprazol- Trata-se de um agente 
antipsicótico atípico. Apresenta em sua 
estrutura arilpiperazina. Em termos 
terapêuticos é empregado como 
antidepressivo e utilizado em episódios de 
mania aguda e em associação com disorder 
bipolar em pacientes pediátricos (10-17 anos) e 
em adultos, sendo também empregado no 
tratamento do quadro de depressão maior. 
Frequentemente usado na terapia de 
manutenção em desordens bipolar em 
conjunto com lítio e valproato. O mecanismo de 
ação difere dos demais agentes 
antidepressivos mas é similar ao fármaco 
trazodona atuando como agonista parcial do 
receptor 5-HT1A e antagonista do receptor 5-
HT2A. Atua como antagonista de 5-HT7 e 
agonista do receptor 5-HT2C 
 
 
Vilazodona- Trata-se de agentes antidepressivo 
estruturalmente relacionado com tradozona 
consituido por fenilpiperazina-2-
benzofuranocarboxiamida. O mecanismo de 
ação andidepressiva do fármaco não encontra-
se completamente esclarecida mas pode estar 
relacionado com aumento da atividade 
serotoninérgica no SNC através da inibição 
seletiva da receptação de 5-HT. Viladozona liga-
se com elevada afinidade ao sítio de receptação 
de 5-HT (Ki=0,1 nM), mas não com NE (Ki=56 
nm) ou DA (Ki=37nm). Trata-se de um potente 
inibidor da recaptação de 5-HT. Mostra 
significante ação antidepressiva com início dos 
efeitos em uma semana, ao contrário dos 
demais antidepressivos. Esse efeito está 
vinculado a ação de agonista parcial dos 
receptores 5-HT1A 
 
 
 
 
22 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
4.6.2 Antidepressivos Noradrenérgico e Serotoninérgico específico 
 O fármaco representante desse grupo é a Mirtazapina. A Mirtazapina é uma 
pirazinipiridobenazepina que é um agente antidepressivo isóstero do antidepressivo 
Mianserina. A substituição isotérica do grupo metil (CH) do anel aromático presente 
na mianserina pelo nitrogênio (N) dará um anel piridínico presente na mirtazapina 
com significante efeito nas propriedades físico-quimicas, farmacocinéticas, 
mecanismo de ação e atividade antidepressiva. A presença do anel piridínico aumenta 
a polaridade da molécula e reduz o coeficiente de partição e a basicidade. 
 
 Mianserina é um potente inibidor de NET, ao passo que Mirtazapina apresenta 
pouco efeito sobre a proteína responsável pela receptação de NE. Nos EUA 
mianserina não foi aprovada pela FDA, uma vez que demonstrou apresentar ´serios 
efeitos adversos tais como agranulocitose e leucopenia. Esses efeitos hematológicos 
não são observados com o uso de mirtazapina. 
 Estudos realizados com animais mostram que a ação antidepressiva da 
Mirtazapina encontra-se relacionada com o aumento da atividade noradrenérgica e 
serotoninérgica central, muito provavelmente, por meio de receptores alfa2-
adrenérgicos. O bloqueio desses receptores inibe a alça de feedback negativa, o que 
aumenta a liberação de NE na fenda sináptica. Trata-se também de um potente 
antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3 e não apresenta afinidade significante por 
5-HT1A e 5-HT1B. A inibição de alfa2-Ne aumenta a secreção de 5-HT. Adicionalmente, 
apresenta certa propriedade anticolinérgica e produz efeito sedativo, muito 
provavelmente pelo antagonismo dos receptores H1. Determina ocorrência de 
hipotensão ortostática , muito provavelmente por atuar de modo antagônico nos 
receptor alfa1-adrenérgicos periféricos. 
 O efeito antidepressivo da Mirtazapina é comparável aos TCAs e mais 
expressivo de que SSRIs, em especial nos pacientes de apresentam depressão com 
 
 
23 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
padrão melancólico. Deve ser considerado que em altas doses ocasionando 
sonolência e ganho de peso. 
 
4.7 IMAO – Inibidores da Monoaminooxidase 
 A história do desenvolvimento dos IMAOs ilustra um típico exemplo de 
serendipidade. A descoberta desses fármacos está associada a pesquisa de derivados 
de isoniazida, um agente empregado no tratamento da tuberculose 
(tuberculostático). A isonizada é um fármaco muito polar e para penetrar no micro-
organismo Mycobacterium tuberculosis era necessário que se efetuasse uma 
substituição para reduzir a hidrofilicidade. Nesse contexto a substituição de um 
hidrogênio de NH2 (isoniazida) por um grupamento isopropil permitiu o 
planejamento e a síntese do composto iproniazida. Esse análogo mostrou-se 
hepatotóxico e também foram observados efeitos de estímulo do SNC. Estudos 
experimentais, empregando modelos animais e experimentos in vitro, demostraram 
que a iproniazida apresenta ação inibitória sobre a enzima MAO, resultando em 
aumento dos níveis de NE e 5-HT na fenda sináptica, que seria responsável pelos 
efeitos sobre o SNC. O efeito de estímulo sobre o SNC permitiu o emprego como um 
agente antidepressivo. Na busca de novos agentes antidepressivos com ação IMAOs 
levou a síntese de hidrazinas e não-hidrazinas inibidoras da enzima MAO. 
 Os IMAOs podem ser classificados como hidrazinas (fenelzina) e não-
hidrazonas (tranilcipromina). Os IMAOs são também classificados de acordo com a 
habilidade em inibir de modo seletivo MAO-A ou MAO-B. Os fármacos fenilzine e 
trancipromina são inibidores irreversíveis tanto de MAO-A quanto de MAO-B. Há 
também os agentes que atuam de modo reversível na inibição da enzima MAO. Esses 
fármacos serão abordados na sequencia. 
 A Enzima MAO encontrada em células nervosas, fígado e pulmão é 
responsável pela catálise da reação de deaminação oxidativa de diferentes aminas, 
incluindo Epinefrina, NE, DA e 5-HT. As isoformas da MAO apresentam diferentes 
substratos. MAO-A tem por substrato 5-HT e a MAO-B tem por substrato 
feniletilaminas. Tiramina, epinefrina, NE e DA são substratos tanto de MAO-A quanto 
de MAO-B. 
 Os agentes empregados clinicamente atuam como inativadores irreversíveis 
que possuem a propriedade de ligar-se de modo covalente com a enzima ou com seu 
cofator. A inativação enzimática ocorre após esses agentes serem metabolizados 
pela MAO. Como consequência dessa interação irreversível é que a ação do fármaco 
pode permanecer por mais de 2 semana após interrupção do uso. Esse efeito é 
oriundo da necessidade de serem sintetizadas novas moléculas de MAO que não 
estejam ligadas covalentemente ao agente inibidor. Por consequência muitos 
fármacos e outras substâncias que elevam os níveis dos substratos da MAO não 
devem ser administrados durante esse período, ou seja, após interrupção do uso dos 
inibidores irreversíveis. 
 
 
24 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
 Ao considerar os agentes que atuam de modo irreversível verifica-se que 
devido as consequências oriundas do mecanismo de ação, eles são considerados 
fármacos de segunda escolha, uma vez que inibem a IMAO hepática de modo 
irreversível juntamente com a IMAO presente no SNC (cérebro). Eventos 
hipertensivos, muitas vezes fatais, podem ocorrer após a ingestão de alimentos que 
contenham grandes quantidade de aminas pressóricas. Outro efeito adverso é a 
ocorrência de hipotensão ortostática, procede do bloqueio da secreção de NE 
4.7.1 Antidepressivos IMAOs não seletivos 
Fármaco Estrutura 
Fenelzina – É uma hidrazina (N-N)ou 
feniletilhidrazina que promove inibição 
irreversível da MAO-A e da MAO-B. A 
inibição após a oxidação da fenelzina para 
diazina que pode ser convertida em 
nitrogênio molecular, hidrogênio e radical 
fenetil. A fenelzina (nardil) é empregada 
em caso de bulimia nervosa, entretanto é 
um fármaco que deve ser empregado com 
cautela 
 
 
Tranilcipromina – Trans-2-
fenilciclopropilamina. Esse agente 
antidepressivo foi sintetizado para ser um 
análogo de anfetamina entretanto é 
destituído do efeito da anfetamina e 
apresenta ação por inibição irreversível e 
não seletiva da MAO. Para sua ação 
inibitória há dois componentes : nitrogênio 
básico e átomos de carbono alfa e beta 
estabelecendo um ciclopropano 
 
 
 
4.7.2 Inibidores reversíveis da MAO 
 O principal objetivo para o desenvolvimento de agentes antidepressivos que 
atuam inibindo a MAO de modo reversível foi a ocorrência de reações hipertensivas. 
A inibição irreversível da MAO intestinal e hepática pode conduzir a inibição da 
degradação metabólica da tiramina, resultando em elevação da concentração dessa 
substâncias procedente da dieta. Como os compostos que atuam de modo reversível 
forma um complexo instável com a MAO, eles podem ser facilmente desassociados 
da MAO pela tiramina. Isto então torna possível a ingestão de tiramina que será 
metabolizada, reduzindo a necessidade de uma dieta restritiva quanto a presença de 
tiramina. O Fármaco que apresenta essa característica é a Moclobemida 
 
 
 
 
25 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS – PROFESSOR EDSON L. OLIVEIRA - QMF 
Fármaco Estrutura 
A Moclobemida é uma benzamida que 
apresenta o anel morfolina que 
apresenta pKa 6,2 e coeficiente de 
partição 40 em pH=7,4. Consiste num 
agente antidepressivo que determina 
inibição reversível da MAO-A permitindo 
a metabolização da tiramina procedente 
da dieta. Assim, não há o risco de 
ocorrência de hipertensão