Herança multifatorial

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HERANÇA MULTIFATORIAL
A GENÉTICA DAS DOENÇAS 
COMUNS
Genética Humana (BIO 228) 
Farmácia – 2011
merari@usp.br
IB-USP
Depto de Genética e Biologia Evolutiva
Profa. Dra. Merari F.R. Ferrari
CLASSIFICAÇÃO DAS CARACTERÍSTICAS
Qualitativa ou descontínua: monogênica, pouco influenciado 
pelo ambiente
Quantitativa ou contínua: poligênica, influenciado pelo 
ambiente
Semicontínua ou quase-contínuas: multifatorial (genética e 
ambiental)
CARACTERÍSTICAS QUALITATIVAS
(aulas anteriores)
•Herança monogênica (dominante, recessiva, ligada ao X)
•Fenótipos marcadamente diferentes (afetado/não afetado)
•Distribuição descontínua (poucos fenótipos)
•Um ou poucos genes em 1 ou 2 locos
•Pouco efeito ambiental
•Herdabilidade alta (50%, 25%, 12,5%)
•Herdabilidade diminui à metade em cada geração
AaP
F1
F2
A
A
50%
25%
CLASSIFICAÇÃO DAS CARACTERÍSTICAS
Qualitativa ou descontínua: monogênica, pouco influenciado 
pelo ambiente
Quantitativa ou contínua: poligênica, influenciado pelo 
ambiente
Semicontínua ou quase-contínuas: multifatorial (genética e 
ambiental)
doenças
CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS OU 
CONTÍNUAS
•Poligenes ou QTLs (loco de característica quantitativa): 
- genes com pequeno efeito para um determinado caráter
- suplementam uns aos outros produzindo efeitos quantitativos
- efeitos mensuráveis
•Fenótipos com pouca diferença entre si
- distribuição populacional contínua
- curva normal
- muitos fenótipos intermediários
- caracteres mensuráveis
•Bastante influenciada pelo ambiente
•Herdabilidade variável (h2) 
Exemplos: peso, altura, cor da pele
POLIGENES – INTERAÇÃO ENTRE OS GENES
INTERAÇÃO ADITIVA: cada alelo contribui com um pequeno efeito fenotípico, o
qual é somado aos efeitos dos demais alelos.
Ex: A1A2B1B2. Os alelos de cada gene possuem efeitos iguais: A1=B1 e A2=B2.
INTERAÇÃO DOMINANTE: os genótipos com genes dominantes, homozigotos 
ou heterozigotos, apresentam a mesma contribuição, que é maior que a 
contribuição dos genótipos homozigotos recessivos.
Ex: AaBb. Os genótipos com alelos dominantes possuem efeitos iguais: AA = Aa = BB 
= Bb e aa=bb.
INTERAÇÃO SOBREDOMINANTE: os genótipos heterozigotos, apresentam 
contribuição maior que a dos genótipos homozigotos; o desempenho do 
heterozigoto sai do limite dos pais.
Ex: AaBb. Os genótipos AA=BB; aa=bb e Aa=Bb
INTERAÇÃO SOBREDOMINANTE – HETEROSE 
ÉGUA JUMENTO
X
BURRO
POLIGENES – EPISTASIA
EPISTASIA DOMINANTE: a presença de alelo dominante de um gene inibe outro gene (cor
da plumagem; C= colorido; c=branco); I=gene epistático
C_ii= colorida
C_I_= branca
ccI_= branca
ccii = branca
EPISTASIA RECESSIVA: a presença dos alelos recessivos de um gene inibe outro gene
(cor do pelo em labradores; B=preto; b=marrom) ; e=gene epistático
B_E_=preto
B_ee = bege
bbE_= marrom
bbee = bege
INTERAÇÃO ENTRE 2 GENES: alelos de um gene inibem a ação de outro gene 
SUPRESSÃO: inativação de um gene mutante.
Diferente da epistasia porque “restaura” o
fenótipo normal.
CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS OU 
CONTÍNUAS
•Poligenes ou QTLs (loco de característica quantitativa): 
- genes com pequeno efeito para um determinado caráter
- suplementam uns aos outros produzindo efeitos quantitativos
- efeitos mensuráveis
•Fenótipos com pouca diferença entre si
- distribuição populacional contínua
- curva normal
- muitos fenótipos intermediários
- caracteres mensuráveis
•Bastante influenciada pelo ambiente
•Herdabilidade variável (h2) 
Exemplos: peso, altura, cor da pele
DISTRIBUIÇÃO NORMAL NA POPULAÇÃO
POLIGENES = Quanto maior o número de locos 
envolvidos, maior a variabilidade de genótipos e 
fenótipos, menor a contribuição de cada loco
Número de 
pares de 
alelos
Número de 
genótipos
Número de 
fenótipos
1 (A, a) 3 2
2 (A, a; B, b) 9 4
n 3n 2n
n=20 3.486.784.401 1.048.576
(considerando dominância completa)
NÚMERO DE GENES, GENÓTIPOS E FENÓTIPOS
Análise das características contínuas = população
Distribuição da altura
DISTRIBUIÇÃO NORMAL NA POPULAÇÃO
Pessoas com 
característica 
extrema e atípica
Pessoas com 
característica 
extrema e atípica
EXEMPLO DE CARACTERÍSTICA COM DISTRIBUIÇÃO 
NORMAL NA POPULAÇÃO – ALTURA 
EXEMPLO DE CARACTERÍSTICA COM 
DISTRIBUIÇÃO NORMAL NA 
POPULAÇÃO 
COR DA PELE – EFEITO AMBIENTAL
(exposição ao sol)
EXEMPLOS DE CARACTERÍSTICAS 
POLIGÊNICAS/MULTIFATORIAIS
Normais Patológicas
Altura Diabetes
Aproveitamento escolar Dislexia
Cor do cabelo Epilepsia
Cor dos olhos Esquizofrenia
Cor da pele Glaucoma
Forma do rosto Malformações congênitas
Inteligência Retardo mental
Personalidade Hipertensão arterial
Peso Transtorno de humor bipolar
Pressão sanguínea
Idade de erupção dentária
EXEMPLOS DE CARACTERÍSTICAS 
POLIGÊNICAS/MULTIFATORIAIS
Normais Patológicas
Altura Diabetes
Aproveitamento escolar Dislexia
Cor do cabelo Epilepsia
Cor dos olhos Esquizofrenia
Cor da pele Glaucoma
Forma do rosto Malformações congênitas
Inteligência Retardo mental
Personalidade Hipertensão arterial
Peso Transtorno de humor bipolar
Pressão sanguínea
Idade de erupção dentária
Aparecem ao atingir um limiar 
de expressão gênica
CARACTERÍSTICAS SEMICONTÍNUAS
(Patológicas)
HERANÇA MULTIFATORIAL
•Fenótipos com características de limiar
•Distribuição populacional contínua
•Vários genes em locos distintos
•Diversidade nas influências ambientais
•Herdabilidade variável (h2) 
Exemplos: lábio leporino, hidrocefalia
CARACTERÍSTICAS SEMICONTÍNUAS
(Patológicas)
HERANÇA MULTIFATORIAL
•Fenótipos com características de limiar
Limiar: caracteriza o fenótipo
descontínuo (afetado/não afetado) em
uma distribuição contínua,
é utilizado para definir quando o
fenótipo anormal aparece. 
Exemplos: lábio leporino, hidrocefalia
Tipo de desordem
Incidência ao nascer
(por 1000)
Prevalência aos 25 
anos (por 1000)
Prevalência na 
população (por 1000)
Relacionadas a mutações
nos cromossomos
6 1,8 3,8
Relaciondas a mutações
em um único gene
10 3,6 20
Relacionadas a fatores 
múltiplos
∼50 ∼50 ∼600
FREQUÊNCIA DAS DOENÇAS
HERANÇA MULTIFATORIAL
Tirar 
fatores 
ruins
Colocar 
fatores 
bons
• As doenças humanas podem ser causadas por fatores genéticos e ambientais
que agem em conjunto
• Certas condições podem ter o fator genético predominante, outras condições
podem ser majoritariamente desencadeadas por fatores ambientais
•A maioria das doenças são causadas pela interação entre os fatores genéticos
e ambientais
ESPECTRO DAS DOENÇAS HUMANAS
GENÉTICA AMBIENTE
Síndrome de 
Down
Fenilcetonúria
Distrofia Muscular 
de Duchenne
Hipertensão
Diabetes
Escorbuto
Tuberculose
IDENTIFICANDO A HERANÇA MULTIFATORIAL
Característica tem distribuição normal na população:
Muitas classes de fenótipos
Genes interagem entre si e com o meio ambiente:
Fenótipo é a combinação do genótipo com o ambiente
Características mostram padrão de agregação familiar: 
Semelhança entre parentes pode ser expressa em termos de correlação ou 
concordância entre gêmeos, frequência maior em parentes mais próximos
Herdabilidade: 
Não têm padrão de herança monogênica, a frequência é bem mais baixa (2-4%) 
do que se determinada por um único gene (25-50%) e diminui muito à medida 
que se afasta do probando, não só à metade a cada geração.
Informa sobre o papel dos genes na determinação do fenótipo.
Recorrência:
O risco de recorrência varia conforme a gravidade do defeito, o número de 
afetados previamente, o grau de parentesco e o gênero mais afetado.
IDENTIFICANDO A HERANÇA MULTIFATORIAL
Característica tem distribuição normal na população:
Muitas classes de fenótipos
Genes interagem entre si e com o meio ambiente:
Fenótipo é a combinação do genótipo com o ambiente
Características mostram padrão de agregação familiar: 
Semelhança entre parentes pode ser expressa em termos de correlação ou 
concordância entre gêmeos, frequência maior em parentes mais próximos
Herdabilidade: 
Não têm padrão de herança monogênica,a frequência é bem mais baixa (2-4%) 
do que se determinada por um único gene (25-50%) e diminui muito à medida 
que se afasta do probando, não só à metade a cada geração.
Informa sobre o papel dos genes na determinação do fenótipo.
Recorrência:
O risco de recorrência varia conforme a gravidade do defeito, o número de 
afetados previamente, o grau de parentesco e o gênero mais afetado.
IDENTIFICANDO A HERANÇA MULTIFATORIAL
Característica tem distribuição normal na população:
Muitas classes de fenótipos
Genes interagem entre si e com o meio ambiente:
Fenótipo é a combinação do genótipo com o ambiente
Características mostram padrão de agregação familiar: 
Semelhança entre parentes pode ser expressa em termos de correlação ou 
concordância entre gêmeos, frequência maior em parentes mais próximos
Herdabilidade: 
Não têm padrão de herança monogênica, a frequência é bem mais baixa (2-4%) 
do que se determinada por um único gene (25-50%) e diminui muito à medida 
que se afasta do probando, não só à metade a cada geração.
Informa sobre o papel dos genes na determinação do fenótipo.
Recorrência:
O risco de recorrência varia conforme a gravidade do defeito, o número de 
afetados previamente, o grau de parentesco e o gênero mais afetado.
INTERAÇÃO ENTRE GENE E AMBIENTE
(ex. Câncer)
ALIMENTAÇÃO
35%
TABACO
30%
RADIAÇÕES 1%
ÁLCOOL 3%
OUTRAS CAUSAS 7%
EXPOSIÇÃO
EXCESSIVA A SOL 3%
EXPOSIÇÕES
OCUPACIONAIS 4%
INFECÇÕES 10%
COMPORTAMENTO SEXUAL
E REPRODUTIVO 7%
INTERAÇÃO ENTRE GENE E AMBIENTE
(ex. Hipertensão)
INTERAÇÃO ENTRE GENE E AMBIENTE
(ex. Alzheimer)
Filme: Diário de uma paixão
IDENTIFICANDO A HERANÇA MULTIFATORIAL
Característica tem distribuição normal na população:
Muitas classes de fenótipos
Genes interagem entre si e com o meio ambiente:
Fenótipo é a combinação do genótipo com o ambiente
Características mostram padrão de agregação familiar: 
Semelhança entre parentes pode ser expressa em termos de correlação ou 
concordância entre gêmeos, frequência maior em parentes mais próximos
Herdabilidade: 
Não têm padrão de herança monogênica, a frequência é bem mais baixa (2-4%) 
do que se determinada por um único gene (25-50%) e diminui muito à medida 
que se afasta do probando, não só à metade a cada geração.
Informa sobre o papel dos genes na determinação do fenótipo.
Recorrência:
O risco de recorrência varia conforme a gravidade do defeito, o número de 
afetados previamente, o grau de parentesco e o gênero mais afetado.
Risco de Recorrência para os parentes de primeiro, segundo e terceiro 
graus do probando
Doença
Prevalência 
na 
população
Prevalência na família
Parentes 1º
grau
Parentes 2º
grau
Parentes 3º 
grau
Fenda 
labial/palatina
0,001 0,04 0,007 0,003
Pé torto 0,001 0,025 0,006 0,004
AGREGAÇÃO FAMILIAR
Características mostram padrão de agregação familiar: 
Não têm padrão de herança monogênica, a frequência é bem mais baixa (2-4%) 
do que se determinada por um único gene (25-50%) e diminui muito à medida 
que se afasta do probando, não só à metade.
Risco de Recorrência para os parentes de primeiro, segundo e terceiro 
graus do probando
Doença
Prevalência 
na 
população
Prevalência na família
Parentes 1º
grau
Parentes 2º
grau
Parentes 3º 
grau
Fenda 
labial/palatina
0,001 0,04 0,007 0,003
Pé torto 0,001 0,025 0,006 0,004
Diminui muito mais do que apenas à 
metade de geração à geração
AGREGAÇÃO FAMILIAR
Características mostram padrão de agregação familiar: 
Não têm padrão de herança monogênica, a frequência é bem mais baixa (2-4%) 
do que se determinada por um único gene (25-50%) e diminui muito à medida 
que se afasta do probando, não só à metade.
AGREGAÇÃO FAMILIAR – RISCO RELATIVO
Comparação da frequência da doença entre familiares e a prevalência na 
população geral.
Prevalência da doença na famíllia
Prevalência da doença na população
r = 
Lambda
•Quanto maior o valor de  maior o risco relativo
•Se =1, então um parente não é mais suscetível à doença do que qualquer 
indivíduo da população.
Doença
Prevalência 
na 
população
Prevalência na família
Parentes 1º
grau
Parentes 2º
grau
Parentes 3º 
grau
Fenda 
labial/palatina
0,001 0,04 0,007 0,003
r=40 r=7 r=3
AGREGAÇÃO FAMILIAR – RISCO RELATIVO
Risco de doenças com Agregação Familiar e Herança Multifatorial para Irmãos 
do probando
Doença r
Esquizofrenia 12
Autismo 150
Distúrbio bipolar 7
Diabetes tipo 1 35
Doença de Crohn 25
Esclerose mútipla 24
CURVAS DE SUSCETIBILIDADE DOS FAMILIARES DE 
AFETADOS
A curva para os parentes do afetado será deslocada para a direita, portanto a 
incidência será maior do que na população em geral
Modelo de limiar demonstrando como a 
suscetibilidade é maior entre os parentes
próximos do indivíduo afetado em relação
aos parentes mais distantes.
A suscetibilidade dos parentes de primeiro
grau é maior porque a distribuição dos 
genótipos está deslocada em relação à 
população em geral
O deslocamento é maior nos parentes de 
primeiro grau em relação aos parentes de 
segundo grau
Quanto mais distante do probando, mais
se aproxima da distribuição da população.
CURVAS DE SUSCETIBILIDADE DOS FAMILIARES DE 
AFETADOS
IDENTIFICANDO A HERANÇA MULTIFATORIAL
Característica tem distribuição normal na população:
Muitas classes de fenótipos
Genes interagem entre si e com o meio ambiente:
Fenótipo é a combinação do genótipo com o ambiente
Características mostram padrão de agregação familiar: 
Semelhança entre parentes pode ser expressa em termos de correlação ou 
concordância entre gêmeos, frequência maior em parentes mais próximos
Herdabilidade: 
Não têm padrão de herança monogênica, a frequência é bem mais baixa (2-4%) 
do que se determinada por um único gene (25-50%) e diminui muito à medida 
que se afasta do probando, não só à metade a cada geração.
Informa sobre o papel dos genes na determinação do fenótipo.
Recorrência:
O risco de recorrência varia conforme a gravidade do defeito, o número de 
afetados previamente, o grau de parentesco e o gênero mais afetado.
HERDABILIDADE: ANÁLISE GENÉTICA DE DOENÇAS 
QUANTITATIVAS
Componente genético da doença
•Herdabilidade de uma característica é a proporção da variância total que é 
genética
•A variância geral do fenótipo é dada pela soma das variâncias genética e 
ambiental
•A herdabilidade traz informação sobre a importância dos fatores genéticos 
para o desenvolvimento da doença
Como Analisar?
1) Concordância/Discordância entre parentes 
2) Estudos de casos controles não relacionados à família
5) Estudos de gêmeos 
- concordância em gêmeos monozigóticos
- concordância em gêmeos monozigóticos vs. gêmeos dizigóticos
- gêmeos criados separados
Compartilhamento de alelos em um 
locus arbitrário entre irmãos
concordantes para uma doença
CONCORDÂNCIA E 
COMPARTILHAMENTO DE 
ALELOS ENTRE PARENTES
Sem compartilhamento genético = 
maior influência ambiental
Compartilhamento genético total= 
maior influência genética
ESTUDOS DE CASOS CONTROLES NÃO RELACIONADOS À 
FAMÍLIA
Concordância em indivíduos não aparentados, mas compartilhando o 
mesmo ambiente: influência majoritariamente ambiental
- Cônjuge, filho adotivo: genética diferente, ambiente igual
ESTUDOS DE GÊMEOS
Gêmeas monozigóticas que 
desenvolveram miopia na 
adolescência
1) concordância em gêmeos monozigóticos: genética 100% igual 
2) concordância em gêmeos monozigóticos vs. gêmeos dizigóticos: genética 
diferente ou 100% igual
3) gêmeos monozigóticos criados separados: genética igual ambiente 
diferente
HERDABILIDADE (h2)
Coeficiente de Herdabilidade (h2): proporção da variação fenotípica atribuída à 
variação genética
Considera-se: h2 > 0,5 alta h2 = 0,2 a 0,5 média h2 < 0,2 baixa
Variância em pares de DZ – Variância em pares de MZ
Variância em pares de DZ
h2 = 
Característica ou
Doença
Índice de concordância
Herdabilidade
Gêmeos monozigóticos Gêmeos dizigóticos
Doença afetiva 
bipolar0,79 0,24 1,0
Alcoolismo 0,6 0,30 0,60
Autismo 0,92 0 1,0
Pressão arterial 0,55 0,25 0,60
Índice de massa 
corporal
0,95 0,53 0,84
Infarto do miocárdio 
(homens)
0,39 0,26 0,26
Infarto do miocárdio 
(mulheres)
0,44 0,14 0,60
HERDABILIDADE
IDENTIFICANDO A HERANÇA MULTIFATORIAL
Característica tem distribuição normal na população:
Muitas classes de fenótipos
Genes interagem entre si e com o meio ambiente:
Fenótipo é a combinação do genótipo com o ambiente
Características mostram padrão de agregação familiar: 
Semelhança entre parentes pode ser expressa em termos de correlação ou 
concordância entre gêmeos, frequência maior em parentes mais próximos
Herdabilidade: 
Não têm padrão de herança monogênica, a frequência é bem mais baixa (2-4%) 
do que se determinada por um único gene (25-50%) e diminui muito à medida 
que se afasta do probando, não só à metade a cada geração.
Informa sobre o papel dos genes na determinação do fenótipo.
Recorrência:
O risco de recorrência varia conforme a gravidade do defeito, o número de 
afetados previamente, o grau de parentesco e o gênero mais afetado.
•O risco de recorrência é empírico (baseado no estudo das populações) e varia de
acordo com os seguintes fatores:
1) A incidência da condição será maior quanto maior a gravidade da doença.
RISCO DE RECORRÊNCIA – BASEADO NA 
SEVERIDADE
Malformação Risco de 
Recorrência
Fenda bilateral: lábio e palato 5,8%
Fenda unilateral: lábio e palato 4,3%
Fenda unilateral: lábio 2,4%
Graus de comprometimento – Fissura Labiopalatal
Exemplos: fenda labiopalatal, anencefalia, espinha bífida
Todo embrião possui uma certa suscetibilidade para a fenda
labiopalatal e defeitos do tubo neural
A suscetibilidade é baixa ou alta seguindo a distribuição Gaussiana
A suscetibilidade é o produto da interação dos diversos genes com os
fatores ambientas no útero.
Suscetibilidade para uma dada desordem
2) O risco de recorrência aumenta conforme aumenta o número de crianças
previamente afetadas
Se um casal tem uma criança com defeito no tubo neural (anencefalia, espinha
bífida), o risco de recorrência é de 2-4%
Se esse casal teve 2 crianças com defeito no tubo neural, o risco de recorrência
sobre para 10%
Indícios de que o casal tem alto risco de transmissão da doença.
Na análise da herança multifatorial, má sorte no passado prediz má sorte no 
futuro.
RISCO DE RECORRÊNCIA – BASEADO EM 
EVENTOS ANTERIORES
Consideração: RISCO DE RECORRÊNCIA EM FUNÇÃO DE PROLE 
ANTERIOR AFETADA
Herança Mendeliana: o risco de recorrência de doença recessiva é de 25%
(AaxAa) e de dominante é de 50% (Aaxaa), não depende de eventos
anteriores.
Herança multifatorial: risco de recorrência é cerca de 4-5%, mas após 3
descendentes afetados, o risco pode chegar a 15-20% sendo possível a
confusão com herança autossômica recessiva na família.
3) O risco de recorrência é maior nos parentes próximos ao afetado e 
decresce rapidamente em parentes mais distantes
Na espinha bífida, o risco dos parentes de primeiro grau é 4%, de segundo grau é 
1% e de terceiro grau é menor que 0,5%
RISCO DE RECORRÊNCIA – BASEADO EM GRAU DE 
PARENTESCO
4) Se a condição é mais comum em indivíduos de um gênero em particular, o 
risco de recorrência varia conforme o sexo do indivíduo afetado
•A estenose pilórica é mais comum em meninos
•O limiar para afetar meninas é muito maior
•Parentes de uma menina afetada têm maior
suscetibilidade do que os parentes de um menino afetado
RISCO DE RECORRÊNCIA – BASEADO EM GÊNERO 
MAIS AFETADO
DIFERENÇAS NO RISCO DE RECORRÊNCIA DA ESTENOSE PILÓRICA
Doença multifatorial em que meninos são mais afetados do que meninas
Parentes de 1º grau Parentes de 2º grau Parentes de 3º grau
Índice (%) Irmão Irmã Filho Filha Sobrinho Sobrinha Primo Prima
Menino 2.17 2.1 6.4 2.5 2.2 0.5 0.6 0.3
Menina 10.9 8.9 22.9 11.5 6.7 1.3 0.8 0.3