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Toxicologia Geral MS. LUANA LETÍCIA ALVES DUTRA Colégio Elite – Escola Técnica Curso de Técnico em Farmácia Nessa fase, tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico, procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. Dela resulta a quantidade de toxicante disponível para interagir com o sítio alvo e, consequentemente, exercer a ação tóxica. Introdução Agente tóxico: •Qualquer substância química que ao interagir com o organismo é capaz de produzir um efeito tóxico, causando dano ao mesmo. Toxicante: •Representa o agente químico já absorvido, apto a atuar em seu sítio de ação no organismo. Efeito nocivo: •Efeito que após uma exposição resulte em transtornos da capacidade funcional e/ou da capacidade do organismo em compensar nova sobrecarga; diminui a capacidade de o organismo manter a homeostasia, podendo ser reversível ou irreversível. Introdução Veneno: •Pode ser considerado como substância que causa danos para os tecidos vivos, quando aplicados em doses relativamente pequenas. Droga: •Toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico , utilizada com ou sem intenção de benefício ao organismo receptor. Fármaco: •Toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. Introdução Xenobiótico: • Termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Toxicidade: • É a capacidade de produzir efeito nocivo sobre os organismos vivos, por meio de interações físico-químicas. Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto que uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade administrada for muito grande. Introdução Termos relacionados a Toxicidade: • Aguda: Indica um efeito tóxico de curta duração. Resulta de uma exposição de tempo curto (segundos, minutos ou horas) ou pequenas quantidades/doses. • Crônica: Indica efeito tóxico de longa duração. Resulta de períodos longos e repetitivos de exposição (dias, meses ou anos) ou doses repetidas. • Local: Ponto de ação de um agente e significa que a ação ocorre no ponto ou área de contato (pele, nariz, boca, olhos). A absorção não ocorre necessariamente. • Sistêmica: Ponto de ação diferente do ponto de contato e pressupõe que ocorreu absorção. • Absorção: quando o AT alcança a corrente sanguínea e pode ser levado para todas as partes do corpo. Introdução Antídoto: • Agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos das substâncias. Ação tóxica: • Maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais. Intoxicação: • É a manifestação dos efeitos tóxicos, evidenciado por sinais e sintomas ou mediante exames laboratoriais. Introdução Intoxicação é um processo patológico causado por substâncias endógenas ou exógenas, caracterizado por desequilíbrio fisiológico, consequente das alterações bioquímicas no organismo. O processo de intoxicação é evidenciado por sinais e sintomas ou mediante dados laboratoriais e pode ser desdobrado em quatro fases: exposição, toxicocinética, toxicodinâmica, clínica. Introdução Fases da Intoxicação: •Desde o momento em que o agente tóxico entra em contato com o organismo, até o momento em que a intoxicação é visualizada através dos sinais e sintomas clínicos, ocorrem uma serie de etapas metabólicas que compõem a chamada Fases da Intoxicação que são quatro: •Fase de Exposição, •Fase Toxicocinética •Fase Toxicodinâmica •Fase Clínica Exposição Fase de Exposição: Corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. Representa a disponibilidade química das substâncias químicas e passíveis de serem introduzidas no organismo. Exposição é a medida do contato entre o AT e a superfície corpórea do organismo e sua intensidade depende de fatores, tais como: Via ou local de exposição Duração e frequência da exposição Propriedades físico-químicas Concentração do xenobiótico Suscetibilidade individual Exposição Via ou local de exposição: As principais vias de exposição, através das quais os AT são introduzidos no organismo são: Via gastrintestinal (ingestão) Via pulmonar (inalação) Via cutânea (contato) Embora não tão importante para a Toxicologia como estas três, existe também a via parenteral. A via de introdução influi tanto na potência quanto na velocidade de aparecimento do efeito tóxico. A ordem decrescente de eficiência destas vias é: via endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub-cutânea > intra muscular > intra-dérmica > oral, cutânea. Exposição Duração e frequência da exposição: A duração de uma exposição é importante na determinação do efeito tóxico, assim como na intensidade destes. Geralmente a exposição pode ser classificada, quanto à duração em: Exposição aguda: exposição única ou múltipla que ocorra em um período máximo de 24 horas Exposição sub-aguda: aquela que ocorre durante algumas semanas (1 mês ou mais) Exposição sub-crônica: aquela que ocorre durante alguns meses (geralmente por 3 meses) Exposição crônica: ocorre durante toda a vida. Exposição Exposição Toxicocinética Fase de toxicocinética – inclui todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a concentração do agente nos diferente tecidos do organismo. Intervém nessa fase a absorção, a distribuição, o armazenamento, a biotransformação e a excreção das substâncias químicas. As propriedades físico-químicas dos toxicantes determinam o grau de acesso aos órgãos-alvos, assim como a velocidade de sua eliminação do organismo. Toxicocinética Fase em que o organismo tem ação sobre o agente tóxico, procurando diminuir ou impedir a ação nociva da sustância sobre ele. O resultado dessa fase é a parte do AT disponível para reagir com o seu receptor biológico e exercer sua ação tóxica. Mais do que da dose administrada, a resposta é função da concentração do AT que interage com o receptor biológico; e que, a concentração do AT no sítio de ação é dependente das duas primeiras fases da intoxicação. Toxicocinética Estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma. O efeito tóxico é geralmente proporcional à concentração do agente no sítio molecular de ação, denominado tecido-alvo. Toxicocinética Mecanismos de transporte através das membranas: Transporte passivo: mecanismo dependente do gradiente de concentração e das características físico-química dos agentes químicos. Filtração Difusão lipídica Eletrólitos fracos Substâncias de natureza ácida atravessam as membranas mais facilmente em pH ácido, enquanto as de natureza alcalina encontrarão melhor condição em pH alcalino. Toxicocinética Mecanismos de transporte através das membranas: Transporte ativo: processo caracterizado por gasto de energia, movimento de substâncias contra o gradiente de concentração e a existência de proteínas carregadoras de moléculas. Pinocitose: processo especial de passagem de partículas através de células especiais. Difusão facilitada: a substância é transportada por um carregador, sem haver gasto de energia, a favor do gradiente de concentração. A movimentação do agente tóxico no organismo, desde a sua entrada até a sua eliminação, envolve a transposição de membranas celulares. Toxicocinética Nesta fase o agente tóxico deverá se movimentar pelo organismo e para tal terá que, frequentemente, transpor membranas biológicas. Assim, é muito importante o conhecimento dos fatores queinfluem no transporte das substâncias químicas pelas membranas. Constituída de quatro processos: Absorção Distribuição Biotransformação Excreção Toxicocinética Absorção é quando o agente tóxico passa de um meio externo para um meio interno, ou seja, é introduzido no organismo e vai para a circulação sistêmica. A absorção do agente químico depende de fatores ligados ao agente químico e a membrana celular e pode acontecer pelas vias respiratórias, via dérmica ou pelo trato gastrointestinal. Toxicocinética Absorção: Transferência do composto químico do sítio de exposição para dentro da circulação sanguínea, atravessando membranas biológicas. Fatores que podem influenciar: concentração do AT, dose, área de exposição, tempo de exposição, entre outros. Principais vias: dérmica, oral e respiratória. Toxicocinética Absorção Dérmica: Entra em contato com muitos agentes tóxicos, mas não é muito permeável, A pele é formada por múltiplas camadas de tecido, A epiderme é a barreira limitante da absorção, ela que determina a velocidade de absorção cutânea dos compostos, Varia dependendo das condições da pele. Toxicocinética A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpóreo. No estado íntegro, a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. No entanto, alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das propriedades físico-químicas dos agentes. Toxicocinética A pele é formada por duas camadas, a epiderme que é a camada mais externa da pele e a derme, que é formada por tecido conjuntivo em que se encontram os vasos sanguíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas. Esses três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo. As substâncias químicas podem ser absorvidas, principalmente, através das células epidérmicas ou folículos pilosos. Os fatores ligados à absorção via dérmica são o tempo de exposição, hidro e lipossolubilidade, tamanho da molécula, temperatura do corpo e do ambiente, volatilidade além de outros. Toxicocinética Absorção pulmonar: Partículas sólidas ou líquidas suspensas no ar atmosférico, gases, vapores ou substâncias voláteis, Fossas nasais > faringe > laringe > brônquios > traquéia > alvéolos pulmonares > circulação sistêmica, A via respiratória é muito importante para a toxicologia ocupacional, visto que muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar. A região alveolar é uma área grande dos pulmões (50 a 100 m2) que age como superfície combinadora entre o sangue e o ar alveolar. Toxicocinética O fluxo sanguíneo contínuo exerce uma boa ação de dissolução e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. Essas substâncias poderão ser absorvidas, tanto nas vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos. Toxicocinética A retenção parcial ou total dos agentes nas vias aéreas superiores está ligada ao diâmetro de partícula, hidrossolubilidade, condensação e temperatura. Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato, uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. Diante de um gás ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes. O agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou, ao contrário, combinar-se quimicamente com elementos do sangue. No primeiro caso, tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso, a reação química. Já as partículas presentes nos alvéolos, que não foram removidas ou absorvidas, podem ficar retidas na região, causando as chamadas pneumoconioses. Toxicocinética Absorção de toxicantes pelo Sistema Digestório: Um dos locais mais importantes; Toxicantes que são absorvidos juntamente com alimentos; Absorção pode ocorrer da boca ao reto, geralmente pelo processo de difusão passiva. Esta absorção é dependente, principalmente, da lipossolubilidade. Leite Toxicocinética No trato gastrintestinal (TGI) um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto. Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral, porque o tempo de contato é pequeno nesse local. Não sendo absorvido na mucosa oral, o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não ionizada (lipossolúvel). Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades, que proporcionam grande área de superfície. Toxicocinética Distribuição: • Após a entrada do AT na corrente sanguínea, seja através da absorção ou por administração direta, ele estará disponível para ser distribuído pelo organismo. Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta dependerá principalmente do: • Fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão; • Facilidade com que o tóxico atravessa a membrana celular e penetra nas células de um tecido. Toxicocinética Os fatores que influem na distribuição e acúmulo são a irrigação do órgão, pois uma maior vascularização facilita o contato do agente tóxico, o conteúdo aquoso ou lipídico e a integridade do órgão. Os principais locais de armazenamento são: proteínas plasmáticas, fígado e rins, tecido ósseo, tecido adiposo, placenta, leite materno, cabelos. Toxicocinética Distribuição: • A importância do sangue no estudo da distribuição é grande, é o principal fluído de distribuição dos AT e circula por todos os tecidos, algum equilíbrio pode ser esperado entre a concentração do fármaco no sangue e nos tecidos, inclusive no sítio de ação. • Assim, a concentração plasmática fornece melhor avaliação da ação tóxica do que a dose (a não ser quando a concentração plasmática é muito baixa em relação à concentração nos tecidos). Toxicocinética As partículas ou moléculas de substâncias tóxicas passam do leito vascular para os espaços extracelulares, dispersando-se no fluido intersticial e devem atravessar as membranas celulares para alcançar o fluído intracelular. A intensidade e a duração do efeito tóxico dependem da concentração do agente nos sítios de ação. Para alcançar o sítio de ação, a substância deve estar no seu estado molecular lipossolúvel e não ligada à proteínas. Toxicocinética Toxicocinética Biotransformação: •É a conversão metabólica de substâncias exógenas para compostos de maior solubilidade em água. •Em geral, algumas propriedade são alteradas para favorecer a absorção e a excreção. •Pode alterar os efeitos biológicos dos AT. A biotransformação pode ser compreendida como um conjunto de alterações químicas ou estruturais que as substâncias sofrem no organismo, geralmente, ocasionadas por processos enzimáticos, com o objetivo de diminuir ou cessar a toxicidade e facilitar a excreção. Toxicocinética É necessário diminuir a difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção. A grande maioria das substâncias, sejam elas endógenas ou exógenas, é biotransformada no fígado. O fígado é o maior órgão do corpo humano com diversas e vitais funções, destacando-se entre elas, as transformações de xenobióticos e nutrientes. A biotransformação é efetuada, geralmente por enzimas. A eficiência do processo depende de fatores como dose e frequência de exposição, espécie, idade, gênero, variabilidade genética, estado nutricional, estado patológicoe a exposição a outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas biotransformadoras de xenobióticos. Toxicocinética Reações de fase I São as reações que aumenta a hidrofilicidade, melhoram a afinidade com a água. Reações de oxidação, redução e hidrólise. Reações de fase II Incorporação de co-fatores às moléculas provenientes das reações de fase I, Reações de glicuronidação, sulfatação, acetilação,metilação, conjugação com glutationa e aminoácidos. Toxicocinética Os xenobióticos absorvidos são posteriormente excretados pela urina, bile, fezes, ar expirado, leite, lágrima ou saliva. As substâncias lipofílicas são facilmente absorvidas, porém não são facilmente excretadas. A tendências dessas substâncias é acumular-se no organismo. Mecanismos bioquímicos que transformam as substâncias pouco polares e lipossolúveis em substâncias mais polares e hidrossolúveis. Toxicocinética Excreção: •Processo pelo qual uma substância é eliminada do organismo por diversas rotas. •Muito precisam passar por alterações na sua estrutura para se tornarem mais solúveis em água e serem eliminados pela urina. • Todas as secreções podem ter a capacidade de excretar agentes químicos – suor, saliva, urina, lágrimas, leite, fezes. A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção, pois os fatores que interferem na entrada do xenobiótico no organismo, podem dificultar a sua saída. Toxicocinética A urina excreta substâncias hidrossolúveis. As fezes carregam substâncias não absorvidas no trato digestivo e também os produtos excretados pela bile. A via pulmonar é responsável pela excreção de gases e vapores. Toxicocinética Os fatores que atuam sobre velocidade e via de excreção são: Via de introdução – interfere na velocidade de absorção, de biotransformação e, também, na excreção. Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos – geralmente o agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação. Facilidade de biotransformação – com o aumento da polaridade a secreção por via urinária fica facilitada. Frequência respiratória – em relação a excreção pulmonar, o aumento da frequência respiratória, acelera as trocas gasosas. Função renal – como a via renal é a principal via de excreção dos xenobióticos, qualquer disfunção dos órgãos irá interferir na velocidade e proporção de excreção. Toxicodinâmica É a fase da intoxicação que envolve a ação do agente tóxico sobre o organismo. O AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico. O órgão onde ocorre essa interação, não é, necessariamente, o órgão onde ocorrerá o efeito. Geralmente os AT se concentram no fígado, rins e tecido (eliminação e armazenamento) adiposo sem que haja ação ou efeito tóxico. Toxicodinâmica A fase da toxicodinâmica é caracterizada pela presença, em sítios específicos, do agente tóxico ou dos produtos da biotransformação, que ao interagirem com as moléculas orgânicas constituintes das células produzem alterações bioquímicas, morfológicas e funcionais que caracterizam o processo de intoxicação. Um exemplo da fase da toxicodinâmica é a formação de tumores. Qualquer molécula que possa atacar o DNA provocando modificações na estrutura molecular com consequentes mutações. Toxicodinâmica Reações adversas: São aquelas provocadas com doses terapêuticas do medicamento. Intoxicação: Decorrente de dose excessiva, seja ela acidental ou intencional. Toxicodinâmica Intoxicação Aguda: decorrente de uma única exposição ou de exposições múltiplas num período de tempo de aproximadamente 24 h. Intoxicação crônica: resulta de exposições repetidas num período de tempo prolongado, de meses ou anos. Toxicodinâmica Todos os efeitos tóxicos são consequentes das alterações fisiológicas e bioquímica normais dos órgãos. Naturalmente, o efeito é grave quando o órgão afetado desempenha uma função vital no organismo. Fase Clínica Corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica. É o aparecimento de sinais e sintomas que caracterizam o efeito tóxico e evidenciam a presença do fenômeno da intoxicação. 1. Quais são os fatores que influenciam a toxicidade de uma substância? 2. Explique se há uma relação entre toxicidade e risco. 3. Quais são as fases da intoxicação? 4. Quais são os meios da absorção no processo da toxicocinética? 5. Qual é a via de absorção de maior perigo? Por quê? 6. Explique a biotransformação. Onde ela ocorre para a maioria das substâncias? 7. A formação de tumores é um exemplo de qual a fase da intoxicação?
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