fisiopatologia e farmacoterapia
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fisiopatologia e farmacoterapia


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de Alzheimer, doença de Alzheimer autossómica 
dominante); 
\u2022 Presenilina-2 no cromossoma 1 (proteína STM2) (indivíduos com desenvolvimento 
rápido de Alzheimer, doença de Alzheimer autossómica dominante); 
\u2022 Gene Apo\u3b5 no cromossoma 19 (Apo\u3b5 alelo 9 e 8) (indivíduos com desenvolvimento 
lento de formas familiares e esporádicas de doença de Alzheimer) \u2013 forma mais 
frequente. 
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9.7. Teorias que explicam o mecanismo fisiopatológico da doença de Alzheimer 
Existem actualmente 3 hipóteses que tentam explicar o mecanismo fisiopatológico 
inerente à doença de Alzheimer. 
 
9.7.1. Hipótese colinérgica 
A hipótese colinérgica foi a primeira hipótese a ser formulada na descrição dos 
mecanismos fisiopatológicos do Alzheimer. Esta sugere que a doença de Alzheimer se desenvolve 
como consequência da deficiente produção de acetilcolina no organismo. A maioria das 
terapêuticas farmacológicas actualmente existentes baseia-se neste pressuposto. No entanto, 
estas terapêuticas apenas melhoram os sintomas, não revertendo o estado patológico. Em 
virtude destes resultados, esta hipótese foi considerada incompleta. 
 
9.7.2. Hipótese amilóide 
Esta hipótese foi formulada em 
virtude de estudos publicados referirem 
que o gene do proteína percursora da 
proteína \u3b2-amilóide, APP (associada ao 
crescimento e desenvolvimento 
neuronal), está localizado no 
cromossoma 21. Os pacientes com 
trissomia 21 (síndrome de Down) 
possuem uma cópia extra deste gene, 
exibindo normalmente uma desordem 
semelhante à doença de Alzheimer por 
volta dos 40 anos de idade. 
APP 
Membrana celular 
Produto da \u3b2-secretase Produto da \u3b1-secretase 
Passo 1: Clivagem pela \u3b1- ou \u3b2-secretase 
Passo 2: Clivagem pela \u3b3-secretase 
A\u3b242 
Tóxico 
 
A\u3b240 
Não tóxico 
P3 
Não tóxico 
\u3b2 \u3b1 
\u3b3 
Numa primeira etapa, a proteína amilóide é clivada em duas proteínas pelas 
secretases. Uma destas secretases, a \u3b3-secretase, pode clivar a proteína em 3 
lugares opcionais. A taxa de clivagem em cada local varia de acordo com a 
idade e, consequentemente, mais A\u3b242 é produzido no cérebro dos idosos. 
Quando existe excesso de produção de A\u3b2 42, ocorre agregação, formando 
placas senis. 
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Esta hipótese defende que os efeitos citotóxicos inerentes da agregação das fibrilhas 
amilóides, tem como consequência a criação de instabilidade na homeostase do cálcio celular, 
induzindo apoptose das células neuronais, criando as condições necessárias para o 
desenvolvimento da doença de Alzheimer. Por outro lado, existem evidências que as formas 
oligoméricas da proteína \u3b2-amilóide, terão também um importante papel, senão o mais 
importante, neste mecanismo de toxicidade. Desta forma, a inibição da formação destes 
agregados proteicos assim como a inibição da formação de proteína \u3b2-amilóide a partir de APP, 
constituem esperanças para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. 
Existem várias evidências que suportam esta hipótese. Como exemplo cita-se: 
\u2022 O Apo\u3b54, o maior risco genético inerente à doença de Alzheimer, leva à 
acumulação excessiva da proteína amilóide no cérebro, antes dos sintomas da 
patologia se manifestarem. Desta forma, pode-se pressupor que a formação de 
placas senis precede a patologia. 
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\u2022 Nas doenças amilóides em humanos, designadas genericamente por Amilóidoses, a 
inibição da produção da proteína amilóide responsável pela patologia, constitui um 
tratamento de sucesso. 
 
9.7.3. Hipótese da proteína tau 
Esta hipótese defende que as alterações registadas nesta proteína, e consequente 
formação de neurofilamentos (NFT), são responsáveis pela indução do mecanismo da doença de 
Alzheimer. Esta teoria é suportada por determinados estudos, os quais concluíram que as placas 
amilóides não estão directamente implicadas com a perda neuronal. No entanto, a maioria dos 
investigadores apoia a hipótese amilóide como sendo a principal causa da patologia. 
 
9.8. Terapêuticas farmacológicas 
Há luz dos conhecimentos actuais, não existe cura para a doença de Alzheimer. As 
terapêuticas disponíveis oferecem apenas poucos benefícios sintomáticos para alguns pacientes, 
não diminuindo a progressão da patologia. Para além da terapêutica farmacológica, é 
fundamental e imperativo existir apoio social a estes doentes. 
\u2022 Fármacos inibidores da colinesterase; 
o Tacrina (hepatotóxica, tendo sido retirada da terapêutica), Donepezil, Rivastigmina 
e Galantamina (agonista M1, nicotínico). 
\u2022 Fármacos antagonistas dos receptores NMDA; 
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o Memantina. 
\u2022 Imunoterapia. 
o Encontra-se em desenvolvimento uma vacina contra a proteína A\u3b2. Esta vacina 
seria utilizada preferencialmente em indivíduos já diagnosticados com a patologia, 
estimulando a resposta imunológica para o desenvolvimento de mecanismos que 
removam os agregados proteicos de amilóide \u3b2. Os ensaios clínicos do fármaco NA-
1792 demonstraram resultados positivos em 20% dos indivíduos. No entanto, num 
estudo envolvendo 300 participantes, 6% desenvolveram encefalite. Actualmente, 
estudos estão a ser desenvolvidos no sentido de diminuir a toxicidade desta vacina. 
Para além disso, as terapias baseadas no DNA demonstraram ser promissoras no 
desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a doença de Alzheimer. 
 
 
 
 
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ANEXOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Critérios de diagnóstico de episódios de depressão major 
A. Os sintomas seguintes devem estar presentes pelo menos durante 2 semanas, representando 
uma mudança no comportamento anterior; pelo menos um dos sintomas é humor deprimido 
(1) ou perda de interesse ou prazer (2). (Não inclui sintomas consequentes de condições 
físicas, alucinações ou ilusões incongruentes com o humor, incoerência ou marcada perda de 
associação). 
1. Humor deprimido (ou humor irritável na criança e adolescente) durante a maior parte do 
dia, quase todos os dias, indicado pelo próprio ou através de indicação de outros. 
2. Marcada diminuição do interesse ou prazer em todas, ou quase todas, actividades do dia, 
quase todos os dias (indicado pelo próprio ou através da observação de outros da 
constante apatia). 
3. Perda significativa de peso ou aumento de peso, sem que exista dieta (ex.: mais de 5% 
de peso corporal num mês) ou diminuição ou aumento do apetite quase todos os dias (nas 
crianças, não se deve considerar o aumento do peso uma vez que isso é característico da 
sua idade). 
4. Insónia ou hipersónia quase todos os dias. 
5. Agitação psicomotora ou atraso quase todos os dias (observado por outros indivíduos e 
não apenas por sentimento do sujeito de desassossego e enfadonho). 
6. Fadiga ou perda de energia quase todos os dias. 
7. Sentimentos de indignidade, falta de valor ou culpa excessiva e inapropriada (não apenas 
o facto do sujeito estar constantemente a autocriticar sobre a sua culpa e doença). 
8. Capacidade diminuída de pensar e concentração ou hesitação presentes quase todos os 
dias (indicado pelo próprio ou através de indicação de outros). 
9. Pensamentos recorrentes de morte (não apenas medo de morrer), ideação suicida 
recorrente sem plano específico, tentativa de suicídio ou existência