Doença de Parkinson

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Aspectos Clínicos e Neurobiológicos da Doença de Parkinson.
A Doença de Parkinson, descrita inicialmente por James Parkinson em 1817, caracterizado principalmente pela presença de Temor, Rigidez, Bradicinesia e instabilidade postural. Do ponto de vista Patológico, a doença se caracteriza pela degeneração da substância negra, com perdas progressivas de neurônios dopaminérgicos pigmentados e pela presença de neurônios contendo os corpos de Lewy (Gibb 1988).
A razão pela qual o individuo desenvolve a Doença de Parkinson permanece obscura. O fator desencadeador primário da morte celular nigral na Doença de Parkinson permanece desconhecido, más uma série de processos bioquímicos, como o estresse oxidativo, a oxitotoxicidade e a disfunção mitocondrial, permanecem está envolvidos na cascata de mudanças intracelulares que resultam na degeneração celular. Muitas causas potenciais foram propostas, desde infecções virais a traumatismo craniencefálico. Também é mantida a suspeita de que existe um componente genético e que fatores ambientais podem contribuir para a deflagração do quadro de morte neuronal na substância negra (M.S. Guimarães, 1995-1999).
A diminuição dos níveis de dopamina nos núcleos da base, como ocorre na Doença de Parkinson, gera hiperatividade no núcleo subtalâmico, que, por sua vez, provoca a excitação glutamatérgica no globo pálido interno e na parte reticulada da substancia negra. O globo pálido interno excessivamente ativado exerce intensa atividade inibitória tônica sobre os núcleos motores do tálamo e consequente inibição sobre o sistema motor cortical responsável pela a iniciação e execução dos movimentos (Bradicinesia) observados na doença de Parkinson (Crossman, Mitchel; Delong, 1990).
Muitos pacientes parkinsonianos têm historia familiar positiva para a Doença de Parkinson. O risco é de duas a três vezes maiores para desenvolverem a doença aqueles indivíduos que possuem parentes de primeiro ou segundo grau portadores do Parkinson (Wood, 1998). Considerando-se este fato, questiona-se a possibilidade de a Doença de Parkinson ser de origem genética e hereditária, apesar de a maioria dos casos ainda parecer ser originalmente esporádica (M.S. Guimarães, 1995-1999).
Mais recentemente, foram identificados dois genes com mutações que estão presentes nos pacientes que estão com a Doença de Parkinson familiar. Apesar de raras, as mutações nos genes alfa-sinucleína e no gene parkin estão associadas à Doença de Parkinson autossômica dominante e ao parkinsonismo juvenil respectivamente. A alfa-sinucleína é uma proteína da terminação nervosa pré-sináptica, encontrada em grande quantidade no cérebro, bulbo, trato olfatório, hipotálamo e substancia negra (Lavedan, Leroy, 1997).
A mutação provoca uma substituição da treonina pela alanina no aminoácido 53, na proteína alfa-sinucleína. As transformações conformacionais advinda desta troca podem levar a agregação anormal da proteína dentro da célula e finalmente a morte celular. A Alfa-sinucleína é o principal componente do corpúsculo de Lewy, marcador histopatológico da Doença de Parkinson (Spillantini, Schmidt, 1997), o que sugere que a agregação anormal da alfa-sinucleína deve ocorrer em todos os pacientes com a Doença de Parkinson, podendo ser um fator etiológico comum, apesar de a doença de Parkinson esporádica não ser causada pela mutação no gene desta proteína. As mutações no gene parkin causam o parkinsonismo juvenil autossômico recessivo (AR-JP). O gene está localizado no braço longo do cromossomo 6. O AR-JP é caracterizado por quadro de parkinsonismo de inicio precoce, evolução lenta da doença e boa resposta ao tratamento de reposição de dopamina. Patologicamente, AR-JP se caracteriza pela perda neuronal na substancia negra, sem a presença de corpúsculo de Lewy (Ishikawa, Tsuji, 1996). 
Aspectos Epidemiológicos
A doença de Parkinson está presente no mundo inteiro e possivelmente em todas as populações, sendo pais mais prevalentemente nos países da América do norte e Europa. As menores taxas de prevalência encontram-se nos países Asiáticos, Nigéria e Sardenha, assim como há menor taxa de prevalência nos indivíduos negros e afro-americanos. No entanto, nenhuma raça ou região especifica no mundo está livre da Doença de Parkinson. Essa doença é discretamente mais prevalente no sexo masculino do que no feminino. Surge aproximadamente por volta da sexta década, sendo rara a sua ocorrência abaixo dos 25 anos. A taxa média de prevalência para a Doença de Parkinson foi estimada em 120 a 180 casos por 100.000 habitantes em população brancas, sendo a prevalência em indivíduos acima de 65 anos de aproximadamente 1% e de 2% a 3% acima de 80 anos (Martilha, Rinne, 1989).
Características Clínicas
As principais características clínicas da Doença de Parkinson são tremor, rigidez, bradicinesia e a instabilidade postural. O tremor, oscilação rítmica de uma parte do corpo, é umas das características mais comuns, estando presente em cerca de 70% dos pacientes. O tremor é habitualmente observado no repouso, podendo também ocorrer na postura. Acomete mais frequentemente, e de forma assimétrica, as mãos, mas pode estar presente no queixo, cabeça e em membros inferiores. O tremor mais característico é um movimento chamado de ‘’ contar moedas’’ ou de ‘’rolar pílulas’’ dos dedos ou movimentos de reflexão/extensão dos dedos e pulso. O tremor apresenta piora substancial quando o paciente é submetido a situações estressantes ou durante alguma tarefa cognitiva. Costuma melhorar durante o sono e tem respostas variáveis aos tratamentos medicamentosos. A rigidez, caracterizada pelo o aumento da resistência aos movimentos articulares passivos, encontra-se presente de forma assimétrica no inicio da doença, sendo mais acentuada no hemicorpo no qual predomina o tremor. Bradicinesia significa lentidão dos movimentos e são os sintomas mais incapacitantes da doença. Está presente desde o inicio dos sinais e sintomas da Doença de Parkinson e é responsável pela dificuldade que o paciente apresenta para realizar as atividades habituais da vida diária. A lentidão pode ocorrer no momento de iniciar o movimento (acinesia) por causa de uma dificuldade no tempo de reação apresentada pelos pacientes, ou durante todo o movimento (bradicinesia). A instabilidade postural costuma estar presente nas fases mais avançadas da doença e habitualmente tem resposta sobre a terapia antiparkinsoniana (Calne, Stoessl, 1992).
Além dos sinais cardinais acima descritos, o paciente parkinsoniano exibe uma serie de sintomas relacionados à deficiência dopaminérgica; a voz diminui de volume (hipofonia), a face torna-se sem mimica (hipomimia), ocorre diminuição do balançar dos braços e o pé do lado mais comprometido tende a arrastar. Observamos também a postura encurvada e cada vez mais flexionada para frente, a escrita torna-se cada vez menor (micrografia), a deglutição de alimentos torna-se dificultosa e há salivação excessiva (Awerbuch, 1992).
É frequente o distúrbio do sono, como a insônia, sonhos vividos, mioclonias, pernas inquietas e inversão do padrão de sono-despertar, com hipersonolência diurna e insônia ou sono fragmentado à noite. Os distúrbios do sono podem estar relacionados às anormalidades no mecanismo de despertar em consequência das disfunções no sistema nervoso autônomo ou das alterações neuropatológicas observadas no locus ceruleus dos pacientes parkinsonianos. Além disso, os níveis de serotonina endógena encontram-se reduzido na Doença de Parkinson (Laihtinen, 1987).
Alterações Cognitivas na Doença de Parkinson
Além das projeções do córtex motor, o estriado recebe projeções de áreas corticais de associação, do córtex sensitivo e do cíngulo. Atualmente, cinco circuitos estão bem definidos: o circuito motor, que se origina na área suplementar motora; o circuito oculomotor, com origem no córtex frontal na área 8 de Brodmann; e os circuitos dorsolateral, órbito-frontal lateral e do cíngulo anterior, todos originados no córtex pré-frontal (Alexander, 1990).
Todos os circuitos compartilhamas mesmas estruturas: lobo frontal, estriado, globo pálido, substancia negra e tálamo. São circuitos contíguos, mas que permanecem automaticamente segregados ao longo da alça neuronal de cada circuito. Estes circuitos recebem e enviam projeções para as áreas corticais que não pertencem a cada circuito especifico, más as estruturas que recebem ou enviam são funcional ou automaticamente relacionadas ao circuito (Parent, 1993).
Dos circuitos acima, os três circuitos originados no córtex pré-frontal não tem, aparentemente, função motora. Portanto, não é surpresa que muitos achados clínicos revelem o envolvimento dos núcleos da base em uma grande variedade de funções não motoras (Calabresi, 1997).
Circuito Pré-Frontal Dorsolateral
O circuito dorsolateral tem origem na convexidade do logo frontal, nas áreas 9 e 10 de Brodmann, e se projeta principalmente para a região dorsolateral da cabeça do núcleo caudado. Está região do caudado se projeta para a região dorsomedial do globo pálido interno e parte rostral da substancia negra por meio da via direta, e para o globo pálido externo e dai para o núcleo subtalâmico, e só então para o segmento interno do pálido, pela via indireta. Os neurônios do pálido interno que pertencem a este circuito se projetam para os núcleos ventral-anterior e dorsomedial do tálamo, que, por sua vez, se projetam de volta para o córtex pré-frontal dorsolateral (Alexander, 1990).
Circuito Órbito-frontal Lateral
O circuito Órbito-frontal lateral se inicia no córtex pré-frontal ínfero-lateral, área 10 de Brodmann, e se projeta para a região ventro-medial no núcleo caudado. Por meio da via direta, o circuito se conecta com o pálido interno dorsomedial e com a substancia negra rosto-medial. A via indireta inclui o pálido externo e o núcleo subcutâneo, que se projeta para o pálido interno. Os neurônios palidais deste circuito se projetam para a região medial dos núcleos ventral-anterior e dorsomedial do tálamo, que se projetam de volta para o córtex pré-frontal órbito-frontal (Alexander, Crutcher, 1990).
Circuito do Cíngulo Anterior
Tem sua origem no giro do cíngulo anterior, área 24 de Brodmann, e se projeta para o estriado ventral, incluindo os núcleos accumbens, tubérculo olfatório e região ventro-medial do caudado de pitâmen. O estriado ventral percebe também projeções de outras áreas relacionadas ao sistema límbico, como o hipocampo, a amígdala e o córtex entorrinal. Do estriado ventral partem fibras eferentes para o pálido ventral e substancia negra rostro-dorsal. O pálido ventral, por sua vez, se projeta para a região paramediana no núcleo médio-dorsal do tálamo, área tegmentar ventral, habênula, hipotálamo e amígdala. O núcleo médio-dorsal do tálamo completa o circuito enviando fibras eferentes de volta para o córtex do giro do cíngulo anterior (Alexander, parente, 1993).
Os Circuitos Fronto-subcorticais, as funções cognitivas e o comportamento humano.
Os circuitos fronto-subcorticais estão relacionados com vários distúrbios neuropsiquiátricos, com a síndrome da demência subcortical e com diversos distúrbios do comportamento. A disfunção deste circuito justifica os mais diversos déficits neuropsicológicos observados nos pacientes com distúrbios do movimento como o Parkinson. Pelo menos três síndromes clínicas básicas estão associadas aos três circuitos fronto-subcorticais acima descrito. Inicialmente, estas síndromes foram descritas a partir de observações clínicas em pacientes com lesões pré-frontais. No entanto, quadros sindrômicos similares foram depois observados com lesões isoladas de estruturas dos núcleos da base integrante destes circuitos. Está evidencia clínica corroboram a ideia da existência de síndromes clínicas especificas de cada circuito (M.S. Guimarães, 1995-1999). 
Cognição e a Doença de Parkinson
O distúrbio da memoria está entre as alterações mais frequentemente observadas na Doença de Parkinson. Estes distúrbios são semelhantes ao que ocorre em outras doenças subcorticais, como a Doença de Huntington e a Esclerose Múltipla, e distinta dos déficits de memoria que ocorrem nas demências corticais como na doença de Alzheimer. Os pacientes parkinsonianos apresentam dificuldades para recordar informações verbais recentemente aprendidas, tanto nos teste de recordação de lista de palavras como de pares associados e de curta passagem de prosa (Beatty, Staton, 1989). 
No paciente portador da Doença de Parkinson, o comprometimento da memoria para conteúdo não verbal costuma ser maior do que para o conteúdo verbal, facilmente demonstrando nos testes de recordação e reprodução de desenhos complexos e de localização de lugares em mapas. Nesse aspecto, questiona-se o quanto as dificuldades com tarefas vísuas-especiais e a lentificação do processo mental teriam de participação no déficit da memoria explícita não-verbal apresentado pelos pacientes (Bradley, 1989).
Linguagem
Os distúrbios da linguagem e compreensão são de ocorrência rara nos pacientes parkinsonianos. O comprometimento mais observado envolve a capacidade de nomear e a fluência verbal. Esse comprometimento verbal pode ser observado tanto em lesões no lobo frontal direito como no esquerdo. Vários estudos demonstram o comprometimento da capacidade de gerar palavras de acordo com um critério estabelecidas (M.S. Guimarães, 1995-1999).
Capacidade Vísuo-espacial
Na Doença de Parkinson também se observa anormalidade nos testes que avaliam a habilidade vísuo-motora, cognitiva vísuo-espacial, atenção espacial visual e orientação corporal. Os déficits Vísuo-espaciais não costumam responder à reposição dopaminérgica, não se correlacionam com a atividade motora, e o desempenho nos testes não se modifica em situações em que o paciente encontra-se medicado ou não. Estes achados nos sugerem que a dificuldade do paciente parkinsoniano com tarefas que necessitam de capacidades Vísuo-espaciais integra não está provavelmente associada ao déficit dopaminérgico unicamente, podendo resultar de uma combinação de alterações patológicas da Doença de Parkinson (Cummings, Huber, 1992). 
Duração dos Sintomas
Ainda é inserto o efeito que o tempo de duração dos sintomas da Doença de Parkinson exerce sobre a performance dos pacientes nos teste neuropsicológicos. Acreditou-se sempre que haveria deterioração lenta e progressiva do funcionamento psicossocial e intelectual, em paralelo com a piora motora inexorável. No entanto, diversos estudos falham em combinar a relação entre o tempo de evolução da doença e o desempenho dos pacientes nos testes de memoria, percepção e solução de problemas. Além disso, devemos considerar que, sendo a Doença de Parkinson uma entidade Clínica de característica crônica e progressiva, por definição é esperado que aconteça piora das habilidades cognitivas, talvez não com a mesma intensidade, mas, ainda assim, consistente (M.S. Guimarães, 1995-1999).
Referencia Bibliográfica
ALEXANDER, E.G & CRUTCHER, M.D. (1990) Functional Architecture of basal gaglia circuits: neural substrates of parallel processing. Trends in Neurocience, 13, 7, 266-271.
BEATTY, W.W. (1992) Memori disturbances in Parkinson´s disease. Parkinson´s disease: Neurobihavioral aspects. New York – Oxford; Oxford Universit Press.
GIBB, W.R.G & LEES, A.J. (1988) The Relevance of Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson´s disease. J. Neurol Neurosurg Psybiatry, 51, 745-753.
WOOD, N.W. (1998) Genetic risk factors in Parkinson´s disease. Annals of Neurology, 3, S58-S82
ANDRADE, V M ; SANTOS, F H DOS ; BUENO, O F A. Neuropsicologia Hoje. 1 ed. São Paulo: Vila Buarque, 2004.