CICLOSPORINA

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DOSAGEM DE CICLOSPORINA
1. Introdução
A introdução da ciclosporina revolucionou a
medicina no início dos anos oitenta, tendo sido,
desde então, largamente utilizada como
imunossupressor, especialmente em
transplantados, nos quais permite redução da
incidência de rejeição e aumento da sobrevida.
A ciclosporina apresenta estreita faixa
terapêutica, com risco de nefrotoxicidade quando
em níveis elevados, e rejeição em níveis baixos.
Soma-se a este fato a grande variabilidade entre
indivíduos e a farmacocinética complexa desta
droga, tornando imperativa a monitorização dos
seus níveis sangüíneos (1,2,18).
2. Propriedades
A ciclosporina é um polipeptídeo cíclico,
derivado de um fungo, o Tolycapocladium
inflatum. Liga-se a uma proteína citoplasmática,
interferindo na secreção de interleucina 2 (IL-2)
pelos linfócitos T, inibindo sua replicação e
proliferação (3).
A droga é lipossolúvel e atinge pico de
concentração entre 2 e 6 horas após dose oral.
Possui meia-vida de 8h a 24h e necessita de 2 a 6
dias para alcançar o estado de equilíbrio (3,4).
Atualmente, duas formulações de
ciclosporina são fabricadas, com tendência de
substituição da sua forma convencional pela
microemulsão. A formulação de microemulsão
reduz a variação dos parâmetros farmacocinéticos,
sendo menos influenciada pela presença de
alimentos no tubo digestivo. A microemulsão
produz um pico mais precoce e reprodutível da
droga (pico entre 0,5 e 3 horas) (11,16).
3. Toxicidade
A complicação mais séria do uso da
ciclosporina é a toxicidade renal, ocorrendo em
metade dos transplantados renais e um terço dos
transplantados cardíacos e hepáticos. A
ciclosporina diminui a taxa de filtração
glomerular, devendo-se acompanhar de forma
seriada a função renal. A toxicidade renal inicia-se
quando os níveis de ciclosporina estão acima de
400 ng/ml. A creatinina se eleva 3 a 7 dias após
aumento do nível da ciclosporina, caindo 2 a 14
dias após a sua redução (4,5,6,7).
A toxicidade hepática é, geralmente, leve a
moderada e ocorre em 4% a 7% dos pacientes. A
função hepática deve ser monitorizada durante o
uso (4).
Outros efeitos colaterais, tais como,
hipertensão arterial, crises convulsivas, tremores,
edema agudo de pulmão, aumento do risco de
linfoma e neoplasias epiteliais malignas também
são descritos (4).
4. Interações Medicamentosas
A adição de novas drogas aos pacientes em
uso de ciclosporina deve ser seguida de rigorosa
monitorização, tendo em vista a possibilidade de
interações medicamentosas (vide quadro 1)
(1,5,6,11).
Quadro 1
Drogas que potencializam a toxicidade da
ciclosporina: cetoconazol, aciclovir, cefalosporina,
aminoglicosídeos, sulfametozaxol + trimetoprim e
anfotericina B.
Drogas que aumentam o nível sangüíneo da
ciclosporina: corticóides, cimetidina, ranitidina,
danazol, diltiazem, testosterona, anfotericina B,
eritromicina, azitromicina, nicarpidina, cetoconazol,
anti-concepcionais, furosemida, amiodarona, warfarin,
metoclopramida, etanol e midazolam
Drogas que diminuem o nível sangüíneo das
ciclosporina: fenobarbital, carbamazepina, ácido
valpróico, fenitoína, primidona, rifampicina, isoniazida,
sulfametoxazol+trimetoprim e colestiramina
5. Determinação
As dosagens de ciclosporina no sangue total
são freqüentemente realizadas com imunoensaios.
Muito embora a maioria dos imunoensaios
utilizem anticorpos monoclonais com altas
especificidades, ainda existem diferenças entre os
resultados produzidos por estes kits. Estas
divergências decorrem de reações cruzadas com
os metabólitos que causam valores
superestimados e dos diferentes procedimentos de
extração (16). Desta forma, é importante que
dosagens seriadas sejam realizadas por uma
mesma metodologia.
Valores individuais não podem ser usados, de
forma isolada, para mudança de tratamento,
 
 
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devendo-se considerar a função renal e o quadro
clínico. O quadro 2 sugere um esquema de
monitorização para ciclosporina. Entretanto, em
algumas situações podem ser necessárias
mudanças na freqüência da monitorização: co-
morbidades, rejeição, infecções e introdução de
novos medicamentos (11).
Quadro 2 (11)
Época Freqüência da dosagem
Período peri-transplante
 (hospitalização) A cada 24h a 48h
Primeiros 3 a 6 meses
(antes da estabilização) 2 a 3 vezes por semana
Pacientes estáveis
(após 6 meses de transplante) Mensal
Amostra
Uma vez que a ciclosporina liga-se aos
eritrócitos e lipoproteínas, sua dosagem em
sangue total (EDTA) é preferida. Uso de heparina
deve ser evitado devido à possibilidade da
formação de crioprecipitados. Amostras devem
ser refrigeradas entre 2º C e 7º C por 7 dias e
permanecem estáveis se congeladas (-20 ºC) por 3
meses. No caso de uso endovenoso da
ciclosporina, amostras nunca devem ser colhidas
em cateteres venosos que foram utilizados para
sua infusão, pois a droga tem a capacidade de se
ligar ao plástico (11).
Hora da coleta e níveis terapêuticos
Nenhuma imunossupressão ocorre quando os
níveis de ciclosporina estão inferiores a 100
ng/ml. Os valores desejáveis dependem do tipo de
transplante realizado nos diversos protocolos e do
momento da coleta (7,8,9,10).
A dosagem no período pré-dose (C0),
imediatamente antes da próxima dose, era, até
recentemente, o método de escolha para
monitorização na maioria das unidades de
transplante. Entretanto, diversos trabalhos atestam
que C0 não reflete adequadamente a exposição à
ciclosporina (19,20).
Evidências atuais sugerem que uma dosagem
de ciclosporina em amostra colhida 2 horas após a
dose oral (C2) reflete maior precisão a exposição à
ciclosporina, melhor predizendo episódios de
rejeição, particularmente, quando a formulação de
microemulsão é utilizada. As concentrações em
C2 são três a seis vezes maiores que a
concentração em C0 (12,20). Estudo multicêntrico
canadense mostrou que transplantados renais com
C2 maior que 1.500 ng/ml no sétimo dia de
transplante não apresentaram rejeição, enquanto
85% daqueles com C2 menor que 1.500 ng/ml
apresentaram no mínimo um episódio de rejeição
(13). Outro estudo em transplantados hepáticos
mostrou que pacientes com C2 maior que 1.200
ng/ml no 15º dia pós-transplante apresentaram
menor incidência de rejeição (13).
Faltam, entretanto, maiores estudos para
definir qual a melhor concentração de ciclosporina
em C2 e o impacto desta estratégia na
monitorização a longo prazo (18,19). Outro fato a
ser considerado é a necessidade de rigor na hora
da coleta de C2. Estudo que avaliou a dosagem de
ciclosporina em C2, mostrou que imprecisões
maiores de 15 minutos no tempo de coleta podem
causar variações de até 30% (15).
6. Controle de Qualidade no Instituto Hermes
Pardini
Desde 2003, visando a certificação da
metodologia empregada, o Instituto Hermes
Pardini, participa como Centro número 702 do
Teste de Proeficiência Internacional da
Ciclosporina, mantido pela The Analytical Unit St.
George Hospital Medical School, Londres,
coordenado pelo Dr. D.W. Holt, garantindo
confiabilidade e precisão a seus resultados.
Comparando todos os imunoensaios, o
imunoensaio enzimático (EMIT), método
atualmente empregado no Instituto Hermes
Pardini, apresenta maior especificidade, com
menor reação cruzada entre os metabólitos da
ciclosporina (17).
O Instituto Hermes Pardini realiza a dosagem
de ciclosporina:
Método: imunoensaio enzimático (EMIT)
(anticorpos monoclonais de rato).
Valor de referência pré-dose:
Transplantado renal: 150 a 300 ng/ml.
Transplantado cardíaco, hepático,
pancreático: 150 a 400 ng/ml.
Material: 05 ml de sangue total em EDTA.
OBS: O Instituto Hermes Pardini também realiza
a dosagem do Tacrolimusem sua rotina
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Assessoria Científica - 2004
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