Inseticidas Organoclorados e Organofosforados

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toxicologia
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Inseticidas
Organoclorados - Organofosforados
Colinesterases eritrocitária e plasmática
1. Introdução
Cerca de 1,5 milhão de toneladas de pesticidas são produzidas anualmente em
todo o mundo, sendo utilizados, principalmente, na agricultura. O uso de inseticidas
permitiu enormes ganhos na produtividade de alimentos, entretanto, a Organização
Mundial de Saúde (OMS) os classifica como nocivos aos humanos (1). Abordaremos
abaixo a monitorização biológica da exposição aos organoclorados e organofosforados,
largamente utilizados como inseticidas, raticidas, fungicidas e herbicidas.
2. ORGANOCLORADOS
Constituem o grupo pioneiro dos praguicidas sintéticos, sendo o DDT
(diclorodifeniltricloroetano) o seu protótipo. Foram largamente usados como defensivos
agrícolas, inseticidas domiciliares e como medicamentos. Devido ao fato de persistirem
por longo tempo no meio ambiente e em organismos vivos, seu uso está proibido na
maioria dos países desenvolvidos (1).
No Brasil, uma portaria do Ministério da Agricultura (1985) proibiu a
comercialização e uso dos produtos organoclorados destinados à agropecuária.
Entretanto, ficaram como exceções: o uso de iscas formicidas à base de aldrin e
dodecacloro; uso de cumpicidas à base de Aldrin; uso de organoclorados no combate de
vetores por órgãos públicos (2). Atualmente, são comercializadas fórmulas para
tratamento de pediculose e escabiose (ex.: Lindano) que contêm organoclorados (3,4).
2.1. Características e Produtos
A estrutura molecular dos organoclorados corresponde à dos hidrocarbonetos
clorados, ainda que, além do cloro, alguns deles possuam oxigênio. São compostos de
estruturas cíclicas, lipofílicos e altamente resistentes aos mecanismos de decomposição
dos sistemas biológicos. Os principais compostos organoclorados com atividade
inseticida são divididos nos seguintes grupos (5):
1) Hexaclorocicloexano (BHC) e isômeros;
2) DDT e análogos;
3) Ciclodienos;
4) Dodecacloro e clordecone.
A Tabela 1 mostra os principais organoclorados e seus nomes comerciais. A
maioria dos produtos organoclorados é constituída de um percentual de produto puro
associado a diversos isômeros. No DDT predominam os isômeros pp’-DDT (65 a 85%) e
op’-DDT (15 a 20%). Todos os organoclorados são insolúveis em água e solúveis em
solventes orgânicos (5).
 Apresentam longa permanência no solo (até 30 anos) e na cadeia alimentar.
Como inseticidas, atuam bloqueando a transmissão dos impulsos nervosos (6).
 
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Tabela 1: Principais compostos organoclorados e seus nomes comerciais (3).
Compostos Nomes Comerciais
Hexaclorocicloexano
e isômeros
BHC, Lindano, Aficide, Agrocide, Agronexit, Aparasin, Arbitex,
BBX, Bexol, Chloran, Forlin, Gamacid, Gamahexa, Lentox,
Lindagranox, Novigam, Omnitox, Silvanol, Mentox 400
DDT e análogos DDT, Anofex, Cesarex, Neocid, TDE. DDD. Composto 338,
Mitigan, Rothane, Etilan, Perthane, Metoxicloro, DMDT,
Marlate, Clorobenzilato, Acar, Acaraben, Benzilan, Dicofol,
Kelthane, Acarin
Heptacloro Heptacloro, Kitasin granular Heptagram, Ceresol, Dinox,
Arbinex, 30 TN, Basaklor, Heptaclorane, Heptasol, Heptox,
Rhodiaclor, Velsicol 104
Clordano Clordano, Octacloro, Chloridan, Chlortox, Aspon, Belt,
Tophichol, Sydane, Termex, Synclor
Aldrin Aldrin, Aldrex, Toxadrin, HHDN
Dieldrin Dieldrin, HEOD
Endrin Endrin, Endrex, Hexadrin
Endosulfan Endosulfan, Tiodan, Malixm, Ciclodan
Dodecacloro (Mirex) Dodecacloro
Clordecone Clordecone, Kepone
Toxafeno Toxafeno
2.2. Toxicocinética
São absorvidos por via digestiva, respiratória e cutânea. Depois de absorvidos são
distribuídos e armazenados em todos os tecidos, mas em maior quantidade no tecido
adiposo. Sofrem metabolização hepática, podendo os metabólitos apresentarem
toxicidade superior ao produto absorvido. Estima-se a eliminação dos organoclorados em
aproximadamente 1% ao dia, podendo, entretanto, serem detectados anos após a
exposição (6).
O mecanismo da toxicidade em humanos não está completamente definido.
Modificam o fluxo de Na e K na membrana axonal, alterando a transmissão dos estímulos
nervosos. Além disso o DDT reduz a taxa de repolarização axonal através da inibição da
Na/K ATPase. No caso dos ciclodienos, hexaclorociclohexano e toxafeno há diminuição da
atividade gabaérgica no sistema nervoso central. A dose tóxica de DDT para o homem é
de 10 mg/kg e a letal se encontra entre 150 e 800 mg/kg (3).
2.3. Toxicidade
O quadro clínico da intoxicação depende do grau e duração da exposição, da via
de contato e tipo de composto organoclorado. Os sinais e sintomas mais freqüentes são
náuseas, vômitos, cefaléia, vertigens, hiperexcitabilidade, tremores, convulsões, anorexia,
perda de peso, fraqueza, dor muscular, alteração de reflexos, dispnéia, salivação, dor
abdominal, arritmias, distúrbios da memória e hipertemia. Nas exposições crônicas pode
haver hepatomegalia (5,6).
 
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Toxicidade crônica tem sido descrita com acometimento do neurônio motor.
Trabalhos que avaliam o potencial de carcinogênese dos organoclorados em humanos
não são conclusivos, havendo, entretanto, evidências claras em animais (5,19).
2.4. Monitorização Biológica
Os organoclorados podem ser dosados no sangue e urina através da
Cromatografia Gasosa. No entanto, a dosagem pode não apresentar correlação direta com
o quadro clínico. Ressalta-se que, ao contrário dos organofosforados e carbamatos, os
organoclorados não alteram a colinesterase plasmática (3,19).
Nas exposições ao Dieldrin há evidências que sua síndrome tóxica se manifesta
quando a concentração sangüínea se encontra entre 150 e 250 mcg/l. O Endrin promove
intoxicação ao atingir concentração de 50 a 100 mcg/l. Na biomonitorização das
exposições ocupacionais ao DDT, é sempre aconselhável a quantificação dos isômeros
pp’-DDT, DDE e DDA, ao final da jornada semanal de trabalho (5, 7).
Atualmente, a NR-7 não aborda valores de referência e índice biológico máximo
permitido (IBMP) para os organoclorados. Anteriormente, a Portaria nº 12 de 06 de junho
de 1983, do Ministério do Trabalho, abordava índices biológicos de exposição para alguns
organoclorados (vide tabela 2) (8).
Tabela 2 – Valores anteriormente citados para organoclorados pela legislação.
Índice Biológico de ExposiçãoOrganoclorados
Material
biológico
Análise
Valor normal Limite de tolerância
biológica
DDT Soro DDT Até 3 mcg/dl 50 mcg/dl
Dieldrin Sangue Dieldrin Até 0,2 mcg/dl 15 mcg/dl
Endrin Sangue Endrin Até 0,2 mcg/dl 5 mcg/dl
Lindano Sangue Lindano Até 0,04 mcg/dl 2 mcg/dl
Pentaclorofenol Urina Pentaclorofenol Até 0,015 mg/l 3 mg/l
O Instituto de Patologia Clínica Hermes Pardini realiza a detecção dos
organoclorados abaixo descritos:
op-DDE, pp-DDE, op-DDD, pp-DDD, op-DDT, pp-DDT, Mirex,
alfa-BHC, beta-BHC, gama-BHC, delta-BHC, Heptacloro, Heptacloro-epoxi,
Aldrin, Dieldrin, Endrin, Endo I, Endo II, Endo-sulfato, Metoxicloro.
Material: Sangue total; urina recente e de 24h.
Método: Cromatografia Gasosa.
Valor de referência: não detectável.
3. ORGANOFOSFORADOS
Desenvolvidos na década de 40, foram os primeiros a substituírem os
organoclorados, aos quais alguns insetos já mostravam resistência. Incluem uma ampla
gama de produtos agrícolas e sanitários, desde os extremamente tóxicos (ex.: phorate) até
aqueles com baixa toxicidade (ex.: temephos). Estima-se 3 milhões de envenenamentos e
220 mil óbitos, anualmente, causados pelo organofosforados em todo o mundo. Com as
crescentes preocupações de guerras químicas, vale ressaltar que muitos agentes, como o
gás Sarin, são organofosforados (9,10).
 
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3.1. Características e Produtos
Os organofosforados são derivados das estruturas fundamentais dos ácidos
fosfórico, tiofosfórico e ditiofosfórico. Quanto a sua solubilidade, são insolúveisem água
e solúveis na maioria dos solventes orgânicos..
A tabela 3 contém alguns produtos organofosforados. Uma lista completa dos
produtos agrotóxicos comercializados pode ser obtida no sítio da ANVISA, no seguinte
endereço: http://www.anvisa.gov.br/scriptsweb/agrotox/agrotox.htm
Tabela 3: Alguns compostos organofosforados e seus nomes comerciais (11).
Nome comercial Princípio ativo Nome comercial Princípio ativo
Anthio Formothion Granutox Phorato
Azinon Diazinon Gution Abate, azinofos-metil
Azodrin Monocrotophos Kilval Vamidothion
Basudin Diazinon Lebaycid Fenthion
Baytex Fenthion Lorsban Chorpyrifos
Bidrin Dicrotophos Malation Leptophos, malation
Cigon Dimethoate Malatol Leptophos, malation
Cistion Leptophos, malation Meta-sistox Metil-demeton
DDVP Dichlorvos Mintacol Paraoxon
Delnav Dioxation Neguvon Trichlophon
Dibrom Mipafox, naled Nexion Bromophos
Di-captan Dacapton Nialato EPN, ethion
Dimecron Phophfamidon Nuvacron Monocrotophus
Dimetol Dimethoate Pestox Scradan
Dipterex Trichlophon Phosdrin Metilparation, menvinphos
Disyston Disulfoton Sitam Scradan
Dursban Chorpyrifos Tamaron Metamidofos
Ekatox Parathion Tetron TEPP
Etionate EPN, etion Thimet Phorato
Folex Menazon, merphos Trition Carbophenothion
Folidol etílico Parathion Tugon Trichlophon
Fosfolino Ecotiofato Vapona Dichlorvos
Frumin Disulfoton
3.2. Toxicocinética
Os inseticidas organofosforados são absorvidos por todas as vias, mas,
principalmente, através das membranas mucosas. A absorção pelo trato gastrintestinal
normalmente ocorre em intoxicações acidentais ou intencionais. O fígado é o principal
local de biotransformação dos inseticidas organofosforados. Não são acumulados no
corpo humano, sendo facilmente degradados e excretados, principalmente, através da
urina, quase sempre nas primeiras 24 horas (5).
3.3. Toxicidade
O mecanismo fundamental da toxicidade dos organofosforados é a sua ligação de
forma irreversível com a acetilcolinesterase, enzima responsável pela hidrólise da
acetilcolina. Resulta, assim, no acúmulo desse neurotransmissor nas sinapses nervosas e
placas motoras, ocasionando hiperestimulação e, consequentemente, toda a síndrome
clínica (5,7,9,10).
O quadro neurológico é bastante variável, dependente do grau de exposição e do
tipo de composto, podendo iniciar-se horas a semanas após contato (20). Quadro clínico
trifásico é descrito: a) intoxicação aguda; b) síndrome neurotóxica intermediária; c)
polineuropatia tardia (9).
 
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A intoxicação aguda manifesta-se com hálito de alho, alterações do sono,
dificuldade de concentração e memória, convulsões, tremores, disartria, marcha atáxica,
incoordenação motora, náuseas, vômitos, dores abdominais, diarréia, diurese e sudorese
excessivas, rinorréia, hipersecreção brônquica, dispnéia, miose, bradicardia, bloqueio
átrio-ventricular, fadiga muscular, contrações involuntárias, câimbras e fasciculações.
Comumente, o óbito decorre de insuficiência respiratória (5).
A síndrome neurotóxica intermediária pode ocorrer 24 a 96 horas após a primeira
manifestação e é caracterizada por fraqueza muscular que acomete a musculatura
respiratória, podendo ser necessário suporte respiratório mecânico.
A polineuropatia tardia pode ocorrer na intoxicação por alguns organofosforados
em conseqüência de degradação neuronal, manifestando-se com fraqueza muscular de
membros e hiporreflexia, seguida de hipertonia (12).
Não existem evidências conclusivas do potencial carcinogênico ou teratogênico
dos organofosforados (18,19,20).
3.4. Monitorização Biológica
3.4.1. Atividade das Colinesterases
Conforme a NR-7, atualmente as dosagens das colinesterases são os parâmetros
para controle biológico da exposição aos organofosforados e carbamatos. Deve-se
ressaltar que enquanto os organofosforados provocam uma inibição irreversível das
colinesterase, os carbamatos o fazem de forma reversível e mais branda (13).
Os organofosforados e carbamatos inibem a atividade dos dois tipos de
colinesterases presentes no corpo humano (14):
a) colinesterase verdadeira ou acetilcolinesterase: encontrada principalmente nas
sinapses do sistema nervoso, pulmões, baço e eritrócitos;
b) pseudocolinesterase (benzoilcolinesterase ou colinesterase II): encontrada no
plasma, intestino e em outros tecidos.
‰ COLINESTERASE PLASMÁTICA (pseudocolinesterase): sua atividade é reduzida de
forma mais rápida e intensa que a colinesterase eritrocitária, refletindo a exposição
aguda aos organofosforados. Produzida pelo fígado, apresenta meia-vida de 8 dias,
tendo pouco valor nas intoxicações crônicas. Considera-se o IBMP a redução da
atividade da pseudocolinesterase de 50%, em relação ao valor inicial pré-ocupacional.
Existem diferenças na recuperação da atividade da pseudocolinesterase nas
intoxicações por carbamatos e organofosforados; na primeira, a recuperação se dá
após 24 horas, e na segunda, pode iniciar-se 72 horas após a intoxicação ou levar dias
(9,15,20). Mason descreveu que, embora a atividade da colinesterase plasmática
mostre melhora rápida em 10 dias, recuperação completa ocorre após 50 dias da
exposição ao organofosforado (15). Observa-se ainda, que nas pessoas intoxicadas
com carbamatos, a atividade da pseudocolinesterase pode ser normal ou pouco
suprimida (20).
A atividade da pseudocolinesterase é mais baixa ao nascimento, se equiparando aos
níveis dos adultos aos dois meses de vida. As mulheres tendem a resultados mais
baixos que os homens. É importante ressaltar que a inibição da pseudocolinesterase
pode ocorrer em outras condições além da intoxicação por inseticidas
organofosforados e carbamatos. A tabela 4 mostra as causas de alterações na
atividade da pseudocolinesterase (14,15,16). Pacientes com formas atípicas da enzima
pseudocolinesterase, com baixa atividade enzimática, podem apresentar
predisposição à apnéia após uso de relaxantes musculares (14).
 
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Tabela 4 (15,16)
Condições que cursam com diminuição da pseudocolinesterase: intoxicação por
organofosforados e carbamatos, gravidez (18 a 30% de redução da atividade),
hipocolesterolemia, desnutrição, hepatite (30 a 50%), cirrose hepática (até 70%), tuberculose,
tromboembolismo pulmonar, choque, distrofia muscular, infecções agudas, pós-operatórios,
insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, policitemias, artrite
reumatóide, hipoproteinemia, plasmaferese, uso de compostos fenotiazídicos, estrógenos,
sulfatos, fluoretos, citratos, codeína, morfina, quinidina, borato, aminas terciárias,
neostigmina e piridostigmina.
Condições que cursam com aumento da pseudocolinesterase: hipercolesterolemia,
obesidade, hipertrigliricidemia, hipertireoidismo, diabetes, polineurites, parkinsonismo,
transfusão de hemácias e plasma, hemocromatose, síndrome nefrótica, doenças
psiquiátricas, tireotoxicoses, uso de benzodiazepínicos, andrógenos, antibióticos e insulina.
‰ COLINESTERASE ERITROCITÁRIA (verdadeira): é mais usada para avaliar exposição
crônica aos organofosforados. É um espelho do acometimento das sinapses nervosas.
Sua atividade é suprimida de forma mais lenta e menos intensa que a
pseudocolinesterase. Produzida durante a eritropoiese, apresenta meia-vida de 3
meses, tendo, assim, correção mais lenta da sua atividade após exposição. Ao
contrário da colinesterase plasmática, a colinesterase eritrocitária tem aumento
rápido de sua atividade após tratamento com Pralidoxime (antídoto para
organofosforados). Considera-se o IBMP a redução da atividade da colinesterase
eritrocitária de 30%, em relação ao valor inicial pré-ocupacional. Na presença de
hemólise, pode-se realizar a determinação da atividade da colinesterase plasmática e
eritrocitária de forma conjunta, sendo considerado o IBMP, neste caso, a redução da
atividade da colinesterase “total” em 25%, em relação ao valor inicial pré-ocupacional
(9,15).Enfatiza-se que outras condições podem também alterar a atividade da
colinesterase eritrocitária (vide tabela 5) (9, 15,16, 18).
Tabela 5
Condições que cursam com diminuição da colinesterase eritrocitária: intoxicação por
organofosforados e carbamatos, hemoglobinúria paroxística noturna e anemia
megaloblástica.
Condições que cursam com aumento da colinesterase eritrocitária: estados hemolíticos
como talassemia, esferocitose, hemoglobina SS e anemias hemolíticas adquiridas.
O Instituto de Patologia Clínica Hermes Pardini realiza:
COLINESTERASE PLASMÁTICA (pseudocolinesterase)
Material: soro.
Método: enzimático.
Valor de referência: 5.000 a 14.000 U/L
IBMP (NR-7): redução de 50% em relação à atividade inicial.
 
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COLINESTERASE ERITROCITÁRIA
Método: cinético, substrato acetilcolina.
Valores de referência:
Acetilcolinesterase eritrocitária: 9000 a 16698 U/L.
IBMP (NR-7): redução de 30% em relação à atividade inicial.
Colinesterase eritrocitária e plasmática: 6021 A 9165 U/L.
IBMP (NR-7): redução de 25% em relação à atividade inicial.
3.4.2. Determinação de Organofosforados
A Cromatografia Gasosa permite, nos casos onde houver dificuldade diagnóstica
da causa da intoxicação, a identificação do composto organofosforado. A correlação da
determinação dos organofosforados com a atividade das colinesterases pode ser útil na
avaliação da intoxicação (17,18). Entretanto, a correlação entre severidade da toxicidade e
quantidade de organofosforado no sangue e urina pode ser imprecisa. Ressaltamos que a
dosagem dos organofosforados não é parâmetro indicativo de intoxicação segundo a NR-
7 (7,9,13). Deve-se ter em mente que as determinações de organoclorados e
organofosforados somente identificam os agentes descritos no laudo do exame. Assim,
um resultado negativo não exclui a possibilidade de intoxicação por outros compostos
inseticidas.
O Instituto de Patologia Clínica Hermes Pardini realiza a detecção dos
organofosforados abaixo descritos:
Phorate, Diazinon, Malation,
Paration etílico, Paration metílico, Ethion.
Material: Sangue total; urina recente e de 24h.
Método: Cromatografia Gasosa.
Valor de referência: não detectável.
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