Dosagem de Tacrolimus

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Dosagem de Tacrolimus
 
1. Introdução
O tacrolimus (Prograf), tambémchamado de 
FK506, é um antibiótico macrolídeo com 
propriedades imunossupressoras. É utilizado para 
suprimir a rejeição a transplantes de órgãos, 
podendo, entretanto, causar neurotoxicidade e 
nefrotoxicidade. Esta droga possui índice 
terapêutico estreito e grande variabilidade 
interpaciente e intrapaciente na sua 
farmacocinética, além de pouca correlação entre a 
dose administrada e as concentrações sangüíneas.
 Desta forma, a monitorização do tacrolimus 
no sangue total é fundamental para obtenção de 
imunossupressão ótima com mínima toxicidade 
(1).
2. Farmacocinética
O tacrolimus apresenta farmacocinética similar 
à ciclosporina, sendo, entretanto, mais 
hidrossolúvel e menos dependente da absorção de 
sais biliares, o que resulta em melhor 
biodisponibilidade (5% a 60%). Sua absorção é 
afetada pela ingestão concomitante de alimentos, 
particularmente, com refeições gordurosas que 
reduzem as taxas de absorção (2,3).
O tacrolimus se liga a um grupo de proteínas 
denominado proteínas de ligação do FK506 
(FKBP). A formação de um complexo pentamérico 
maior, composto pela FKBP, tacrolimus, 
calcimodulina e calcineurinas A e B resulta na 
inibição da atividade da calcineurina e conseqüente 
redução da produção de interleucina 2 (4).
Menos de 5% da droga é depurada por via 
renal, sendo seu metabolismo predominantemente 
hepático. Existe ainda contribuição do intestino 
delgado no metabolismo do tacrolimus. A 
variabilidade individual na atividade das enzimas 
CYP3A, expressas nos enterócitos, contribuem 
para as diferenças entre indivíduos. Pacientes 
pediátricos apresentam metabolismo mais rápido, 
requerendo doses mais altas (2,5). O quadro 1 
resume as interferências de drogas nas 
concentrações do tacrolimus (5).
Quadro 1 (5)
Drogas que inibem o sistema microssomal 
hepático (P450) com aumento das
concentrações de tacrolimus:
• Antibióticos macrolídeos.
• Esteróides: anticoncepcional oral, danazol, 
metilprednisona, metiltestosterona.
• Nicardipina
• Midazolam
• Antifúngicos azólicos: fluconazol, cetoconazol, 
clotrimazol.
Drogas que induzem o sistema microssomal 
hepático (P450) com diminuição das
concentrações de tacrolimus:
• Fenobarbital
• Fenitoína
• Carbamazepina
• Rifampicina
3. Utilidade clínica
O tacrolimus é cerca de dez vezes mais potente 
que a ciclosporina e tem sido utilizado como 
alternativa a essa. A maioria dos regimes de 
imunossupressão no transplante hepático incluem 
tacrolimus, mas seu papel exato na terapia primária 
de manutenção nos demais transplantes ainda não 
está claro (3,6). Grandes estudos multicêntricos 
nos EUA e Europa, em transplantes renais e 
hepáticos mostraram que imunossupressão baseada 
em tacrolimus apresenta menor incidência de 
rejeição aguda que a terapia padrão com 
ciclosporina. No transplante renal, o tacrolimus é
freqüentemente utilizado como terapia de resgate 
para tratamento de rejeição aguda refratária (6).
Estudo multicêntrico randomizado em 
transplantados renais, com 287 pacientes usando 
tacrolimus e 273 usando ciclosporina formulação 
neoral mostrou redução significativa da rejeição 
aguda (19,6% vs 37,3%) no grupo do tacrolimus. A 
incidência de rejeição corticóide-resistente foi 
também menor com o tacrolimus (9,4% vs 21%) 
(7).
4. Toxicidade
Os principais efeitos colaterais do tacrolimus 
incluem hiperglicemia, efeitos neurotóxicos e 
nefrotóxicos. O tacrolimus e a ciclosporina são 
igualmente nefrotóxicos. Pacientes em uso de 
tacrolimus têm maior incidência de diabetes e 
neurotoxicidade, mas com menor incidência de 
hipertensão, hiperlipidemia, hirsutismo e 
hipertrofia de gengiva (4,6). Desta forma, além da 
dosagem do imunossupressor, devem também ser 
monitorizados a creatinina, a função hepática e a 
glicose destes pacientes (2).
5. Monitorização
Amostra, hora da coleta e freqüência
Concentração pré-dose (C0), no período de vale 
(nível sérico mínimo antes da administração 
 
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1 
 
 
seguinte), geralmente tem boa correlação com 
exposição total à droga (5).
O sangue total com EDTA deve ser preferido, 
pois o uso de heparina pode formar 
crioprecipitados com gradientes de concentração 
diferentes na amostra. A freqüência das coletas 
varia nos diversos protocolos clínicos, sendo o 
quadro 2 uma orientação. No período pós-
transplante imediato, que é caracterizado por 
função instável do enxerto, extrema variabilidade 
na farmacocinética e aumento dos riscos de 
infecção e rejeição, está indicada a monitorização 
diária. Diversas situações clínicas, tais como, 
comorbidades, infecção, rejeição, disfunção do 
enxerto e novos medicamentos podem determinar 
mudanças na freqüência da monitorização (2).
Quadro 2 (2)
Durante o período per-transplante: coleta a cada 
24 a 48 horas.
Primeiros 3 a 6 meses após o transplante até a 
estabilização: coleta duas a três
vezes por semana, com a freqüência decrescendo 
gradualmente.
Pacientes estáveis, 6 meses após o transplante: 
mensal.
Níveis terapêuticos
O nível terapêutico desejado varia nos diversos 
protocolos, dependendo do estado clínico do 
paciente, tipo de transplante, tempo após o 
transplante, terapia imunossupressora 
concomitante, além da metodologia empregada. 
Quando a função do órgão se estabiliza, a dose é 
freqüentemente reduzida para atingir o estado de 
equilíbrio em níveis mais baixos. Utilizando o 
método MEIA (Abbott), os valores de referência 
mais utilizados estão entre de 5 e 20 mcg/L (7,8). 
O risco de rejeição com uma concentraçãode 
tacrolimus de 5 mcg/L parece ser duas vezes maior 
do que uma concentração de 10 mcg/L (5).
Importantes diferenças entre os ensaios
Todos os três imunoensaios atualmente 
comercializados (MEIA, EMIT e PROCTRAC II) 
apresentam reações cruzadas com metabólitos do 
tacrolimus. Foram identificados nove metabólitos 
diferentes do tacrolimus que elevam os seus níveis,
principalmente, nos pacientes com insuficiência 
hepática (5).
Cerca de 79% dos laboratórios participantes do 
Teste de Proeficiência Internacional utilizam 
MEIA, enquanto nos EUA, 98% utilizam este 
método (5). O Instituto Hermes Pardini realiza a 
dosagem de tacrolimus com o método MEIA. Os 
resultados de estudos com o MEIA mostram 
coeficientes de variação inferiores a 15%, 
entretanto, em concentrações inferiores a 9 mcg/L 
a imprecisão pode ser maior (8). O ensaio 
PROTRAC II pode apresentar resultados até 30% 
mais baixos do que os do MEIA, com uma 
diferença média de – 16% (1,9).
Outro fato importante a ser considerado é que 
as concentrações de tacrolimus aumentam quando 
decrescem os valores de hematócrito. Desta forma, 
em pacientes com hematócrito menor que 25% os 
imunoensaios podem apresentar diferenças 
significativas, embora ainda não esteja definida a 
variação linear entre o hematócrito e a 
concentração do tacrolimus (5,8).
Tendo em vista as diferenças entre 
metodologias, procedimentos de extração e 
reconhecimento de metabólitos, os resultados de 
diferentes ensaios não são intercambiáveis, 
devendo os laboratórios alertar ao clínico sobre 
qual ensaio está sendo utilizado (1,9). Por fim, 
ressaltamos que a dosagem dos imunossupressoresrequer um diálogo freqüente entre clínicos e 
laboratórios para correta interpretação dos 
resultados (5).
O Instituto Hermes Pardini disponibiliza a 
dosagem do Tacrolimus:
Condições: sangue total (EDTA)
Conservação: até 7 dias entre 2º e 8º C.
Método: MEIA - Imunoensaio Enzimático de 
Micropartículas (Abbott)
Valor de referência: 5,0 a 20,0 mcg/L
5. Bibliografia
1. McFarlane GD, Scheller DG, Ersfeld DL, et al. 
Analytical validation of the Proc-Trac II ELISA for the 
determination of Tacrolimus (FK506) in Whole Blood. 
Clin Chem. 1999:45: 1449-58.
2. Nichols JH, Ratner LE. Immunoppressant Drug 
Monitoring. In: Warner A, Annesley T. Guidelines for 
therapeutic drug monitoring services. 1999: 43-49.
3. U.S. Multicenter FK506 Liver Study Group. A 
comparison of Tacrolimus (FK506) and Cyclosporine 
for Immunosuppression in liver transplantion. N Engl J 
Med. 1999: 331:1110-15.
4. Pascual M, Theiruvath T, Kawai T, et al. Strategies to 
improve long-term outcomes after renal trnasplantation. 
N Engl J Med. 2002; 346: 580-90.
5. Holt DW, Armstrong VW, Griesmacher A, et al. 
International Federation of Clinical 
Chemistry/International Association of Therapeutic 
Drug Monitoring of Clinical Toxicology Working Group 
on Immunosuppressive Drug Monitoring. Ther Drug 
Monit. 2002; 24: 59-67.
6. Denton MD, Magee CC, Sayegh MH. 
Immunossupressive strategies in transplantation. Lancet. 
1999; 353: 1083-91.
7. Margreiter R. Efficacy and safety of tacrolimus 
compared with ciclosporin microemulsion in renal 
transplantation: a randomised multicentre study. Lancet. 
2002; 359: 741-6.
 
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8. Taylor PJ, Morris RG, et al. Tacrolimus Measurement 
by Microparticle Enzyme Immunoassay II. Ther Drug 
Monit. 2003; 25: 259-60.
9. Zhimin C, Linder MW, Jevans AW, et al. Comparison 
of Tacrolimus Concentrations
Measured by the Imx Tacrolimus II vs PRO-TRAC II 
FK506 ELISA Assays. Clin Chem. 1999: 45: 1868-70.
 
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	Níveis terapêuticos
	Importantes diferenças entre os ensaios