Libro Farmacologia Harvey Champe 5ed
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Libro Farmacologia Harvey Champe 5ed


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crisis
colinérgica (el antídoto es atropina). El edrofonio también puede usarse para evaluar el tratamiento
con inhibidores de colinesterasa, para diferenciar las crisis colinérgicas y miasténicas, y para
revertir los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes después de cirugía.
Debido a la disponibilidad de otros fármacos, el uso del edrofonio es ya limitado.
Figura 4.8
Mecanismos de acción de los agonistas colinérgicos indirectos (reversibles).
B. Fisostigmina
La fisostigmina es un éster nitrogenado del ácido carbámico que se encuentra de forma natural en
las plantas. Es una amina terciaria que constituye un sustrato para la acetilcolinesterasa y forma un
producto intermediario carbamoilado relativamente estable con la enzima, que se inactiva
reversiblemente. El resultado es una potenciación de la actividad colinérgica en todo el organismo.
1. Acciones: La fisostigmina posee un amplio abanico de efectos: no solamente estimula los lugares
muscarínicos y nicotínicos del sistema nervioso autónomo, sino también los receptores nicotínicos
de la unión neuromuscular. Sus efectos duran de 2 a 4 h, y se considera un agente de acción
intermedia. La fisostigmina puede penetrar en los sitios colinérgicos del SNC y estimularlos.
2. Usos terapéuticos: El fármaco aumenta la motilidad intestinal y vesical, y esto contribuye a su
acción terapéutica en casos de atonía de uno u otro órgano (fig. 4.9). En aplicación tópica ocular,
produce miosis y espasmo de acomodación, así como descenso de la presión intraocular. Se utiliza
para tratar el glaucoma, aunque la pilocarpina es más eficaz. La fisostigmina se emplea también en
el tratamiento de las sobredosis de fármacos con acciones anticolinérgicas, como la atropina, las
fenotiazinas y los antidepresivos tricíclicos.
3. Efectos adversos: Los efectos de la fisostigmina sobre el SNC pueden provocar convulsiones si se
administra en dosis elevadas. También puede aparecer bradicardia y descenso del gasto cardíaco.
La inhibición de la acetilcolinesterasa en la unión neuromuscular esquelética da lugar a la
acumulación de acetilcolina y, en último término, a parálisis del músculo esquelético. Sin
embargo, estos efectos raras veces se observan con las dosis terapéuticas.
C. Neostigmina
L a neostigmina es un compuesto sintético; es también un éster del ácido carbámico e inhibe
reversiblemente la acetilcolinesterasa, de un modo similar a la fisostigmina.
1. Acciones: Sin embargo, a diferencia de ésta, es un nitrógeno cuaternario y, por lo tanto, un
compuesto más polar que no penetra en el SNC. Sus efectos sobre el músculo esquelético son
mayores que los de la fisostigmina, y puede estimular la contractilidad antes de provocar parálisis.
La acción de la neostigmina tiene una duración moderada, de 30 min a 2 h.
2. Usos terapéuticos: Se emplea para estimular la vejiga y el tracto GI, y también como antídoto de la
tubocurarina y de otros bloqueadores neuromusculares competitivos (v. pág. 65). La neostigmina
ha resultado útil para el tratamiento de la miastenia grave, una enfermedad autoinmune producida
por anticuerpos antirreceptor nicotínico en la unión neuromuscular. Esto causa su degradación y,
por lo tanto, quedan menos receptores disponibles para la interacción con el neurotransmisor.
3. Efectos adversos: Los efectos adversos de la neostigmina incluyen los asociados a la estimulación
colinérgica generalizada, como sialorrea, rubefacción, disminución de la presión arterial, náuseas,
dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo. La neostigmina no causa efectos secundarios sobre el
SNC y no se utiliza para combatir la toxicidad de los antimuscarínicos de acción central como la
atropina. La neostigmina está contraindicada en caso de obstrucción intestinal o vesical. No debe
usarse en pacientes con peritonitis o enfermedad inflamatoria intestinal.
Figura 4.9
Algunas acciones de la fisostigmina. PA, presión arterial.
D. Piridostigmina y ambenomio
La piridostigmina y el ambenomio son también inhibidores de la colinesterasa que se utilizan en el
tratamiento crónico de la miastenia grave. Su acción tiene una duración intermedia (3 a 6 h y 4 a 8
h, respectivamente), pero más prolongada que la de la neostigmina, y sus efectos adversos son
similares a los de ésta.
E. Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina
Como se ha mencionado anteriormente, los pacientes con enfermedad de Alzheimer sufren un
déficit de neuronas colinérgicas en el SNC. Esta observación condujo al desarrollo de
anticolinesterasas como posible remedio para la pérdida de la función cognitiva. La tacrina fue el
primer fármaco disponible de esta clase, pero ha quedado reemplazada por otros debido a su
hepatotoxicidad. A pesar de la capacidad del donepezilo, la rivastigmina y la galantamina para
retrasar la progresión de la enfermedad, ninguno de estos fármacos puede detenerla. El principal
efecto adverso son las molestias digestivas (v. pág. 108).
VI. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: ANTICOLINESTERASAS
(IRREVERSIBLES)
Diversos compuestos organofosforados sintéticos tienen la capacidad de unirse covalentemente a la
acetilcolinesterasa. El resultado es un aumento prolongado de la acetilcolina en todos los lugares
donde se libera. Muchos de estos fármacos son extremadamente tóxicos y se desarrollaron con fines
militares por su acción sobre el sistema nervioso. Compuestos afines, como el paratión, se emplean
como insecticidas.
A. Ecotiopato
1. Mecanismo de acción: El ecotiopato es un organofosforado que se une de modo covalente por su
grupo fosfato al grupo OH de la serina, en el lugar activo de la acetilcolinesterasa (fig. 4.10). A
continuación, la enzima queda permanentemente inactivada, y para que se recupere la actividad
acetilcolinesterasa es necesario que se sinteticen nuevas moléculas de la enzima. Tras la
modificación covalente de la acetilcolinesterasa, la enzima fosforilada libera lentamente uno de sus
grupos etilo. La pérdida de un grupo alquilo, el llamado proceso de envejecimiento, imposibilita
que reactivadores químicos como la pralidoxima rompan el enlace entre el fármaco restante y la
enzima.
2. Acciones: Las acciones consisten en una estimulación colinérgica generalizada, parálisis de la
función motora (con dificultad respiratoria) y convulsiones. El ecotiopato produce una intensa
miosis, de modo que ha encontrado un uso terapéutico. La atropina a dosis altas puede
contrarrestar muchos de los efectos muscarínicos y algunos de los efectos centrales del ecotiopato.
3. Usos terapéuticos: Para el tratamiento crónico del glaucoma de ángulo abierto se aplica
directamente una solución oftálmica del fármaco en el ojo. Después de una sola aplicación, los
efectos pueden durar hasta una semana. El ecotiopato no es un fármaco de primera línea para el
tratamiento del glaucoma, y su uso se ve limitado por el riesgo potencial de producir cataratas,
además de sus otros efectos adversos (v. fig. 4.11)
Figura 4.10
Modificación covalente de la acetilcolinesterasa por el ecotiopato; también se muestra la reactivación
de la enzima con pralidoxima. R = (CH3)3 N+\u2013CH2 \u2013CH2 \u2013 RSH = (CH3) 3 N+ \u2013CH2 \u2013CH2 \u2013S-H
Figura 4.11
Resumen de las acciones de algunos agonistas colinérgicos. SNC = sistema nervioso central.
VII. TOXICOLOGÍA DE LOS INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA
Los inhibidores de la AChE se usan comúnmente como insecticidas agrícolas en Estados Unidos, lo
que ha propiciado numerosos casos de intoxicación accidental. Además, se emplean a menudo con
fines de suicidio y homicidio. La intoxicación por estos fármacos se manifiesta como signos y
síntomas nicotínicos y muscarínicos. Dependiendo de la sustancia, los efectos pueden ser periféricos o
sistémicos.
A. Reactivación de la acetilcolinesterasa: La pralidoxima puede reactivar la acetilcolinesterasa
inhibida. Sin embargo, no puede penetrar en el SNC. La presencia de un grupo