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Hipersensibilidade tipo II, III e IV

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IMUNOLOGIA prof. João
Hipersensibilidade tipo II, III e IV
Dia 14/06/2016 – (Terça-Feira)
As reações de Hipersensibilidade são reações do sistema imune normalmente contra antígenos inócuos que não são provenientes de agentes infecciosos e causam dano ao tecido. São de 4 tipos I, II, III e IV. 
A reação de hipersensibilidade do tipo 1 é a reação alérgica clássica mediada por anticorpos IgE e mastócitos. 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II
A hipersensibilidade do tipo II é mediada por anticorpos IgG (Reagente imunológico associado com o desenvolvimento da alergia).
Os antígenos reconhecidos são da matriz extracelular ou de células e receptores de superfícies de células. Há possibilidade de fazer uma reação (considerada reação alérgica, mas o termo mais preciso é reação de hipersensibilidade) contra antígenos da matriz extracelular e antígenos celulares, ou seja, antígenos próprios.
Existem 2 tipos de reação de hipersensibilidade do tipo II, mediada por complemento e por células que possuem receptor da porção constante de anticorpos, essa reação é a destrutiva (pois ocorre destruição da célula que o anticorpo vai se ligar), e a que altera a sinalização celular (anticorpos que alterarão a sinalização celular).
Destrutiva:
O autoanticorpo reage com o próprio antígeno na superficie celular – como é o caso das anemias hemolíticas ou trombocitopenicas autoimunes (oposto das hereditárias ou das que envolvem algum tipo de deficiência enzimática).
Essa reação, tipo II, é mediada pelo reconhecimento do anticorpo pelo antígeno que está na superfície da célula ou na matriz extracelular. A fixação do anticorpo no local onde o antígeno está vai levar a consequências na célula alvo (pode ser a morte ou a perda de função) mediada por anticorpo IgG, principalmente, por mais que IgM possa participar (IgM é bastante eficiente em ativar o complemento) e a efetuação vai ser por macrófagos, granulócitos e células NK e o complemento. Existem dois tipos de anticorpos nesse tipo de reação, os naturais e os autoimunes.
Tem a célula alvo, o anticorpo ligado a um antígeno qualquer na superfície da célula. Então vem a célula citotóxica (que pode ser um macrófago, granulócito ou célula NK) e mata a célula. O complemento é ativado e a célula alvo ligada ao anticorpo vai ser destruída pelo complemento. Os anticorpos que causam esse tipo de hipersensibilidade, podem ser anticorpos vistos nas respostas contra antígenos T-dependentes, vão ser anticorpos de memória IgE IgG e IgG (principalmente), e anticorpos naturais ou isoimunes.
A destrutiva, independente do anticorpo, vai ser sempre a mesma coisa. O anticorpo se liga na célula e aí vem granulócitos, macrofacos e células NK e complemento, e destroem a célula.
Anticorpos Naturais ou isoimunes:
São anticorpos que pela reatividade cruzada eles já existem no corpo antes de entrar em contato com antígeno.
Os melhores exemplos deste tipo de reações ocorrem em respostas contra hemáceas em transfusões de sangue (indivíduo que recebe uma transfusão e possui anticorpos pré-existentes contra o mesmo). 
Ex.: Anticorpo antitipo sanguíneo que já existem no nosso corpo. Quem tem sangue tipo A, possui anticorpos anti B, normalmente, pois são produzidos contra bactérias intestinais e aí quando a pessoa entra em contato com sangue tipo B ela já está com os anticorpos prontos. Essa é a explicação principal de reatividade cruzada. Então o anticorpo é produzido contra 1 coisa, só que ele acaba conseguindo reconhecer outra coisa. Então esses anticorpos antitipo B são produzidos contra bactérias intestinais, mas são capazes de reconhecer os antígenos presentes no sangue tipo B.
Ex2.: Outro exemplo é de uma doença chamada Eritroblastose fetal que pode ocorrer em fetos. No caso da mãe ser Rh – (Rh é outro grupo sanguíneo, quem apresenta Rh - não possui Rh nas suas hemácias, quem apresenta Rh +, tem Rh na superfície das hemácias. Rh + são tolerantes ao Rh, e quem é Rh - não é tolerante ao Rh. Quem for Rh - pode começar a produzir anticorpos contra o Rh, se entrar em contato com Rh vão começar a produzir anticorpos contra o antígeno Rh. A possibilidade disso é a gestação, transfusão de sangue e transplante de órgão. Mãe Rh - que tem seu filho Rh +, se elas nunca tiveram entrado em contato com Rh antes não vai ocorrer a doença. Mas se na segunda gestação o filho for Rh + novamente, então existe a possibilidade de ocorrer eritroblastose fetal. Quanto mais gestações Rh + essa mãe tiver, maior a possibilidade de eritroblastose fetal ocorrer, por conta da maturação de afinidade, quanto mais gestações Rh + tiver, mais afinidade pelo fator Rh os anticorpos vão ter, levando em consideração que o IgG passa pela placenta, é o único anticorpo que causa hipersensibilidade e um anticorpo produzido em reação T dependentes, as células produtoras dos anticorpos anti Rh vão sofrer maturação de afinidade toda vez que aquela mãe tiver contato com Rh +. Existe a possibilidade dela na segunda gestação, não ter a doença, pois precisa de uma afinidade muito grande. Eritroblastose fetal é descrição das hemácias do feto, então depende do grau, é uma condição que a criança perde a capacidade de fazer a respiração.
Existe um procedimento chamado imunoglobulina intravenosa IVIG, é utilizado pra tratamento de diversas doenças ou complicações dependentes de anticorpos. Tem uma quantidade de anticorpos no corpo causando uma determinada doença, essa quantidade de anticorpos tem um número relativo em relação ao conteúdo total de proteína no sangue X, e dentro da faixa de concentração ela vai causar um problema (alergia, eritroblastose, doença autoimune...). Os anticorpos no sangue só vão causar problema caso estejam em concentração ótima. O que é feito? Taca anticorpo comercial e aumenta muito a concentração de anticorpo total na circulação, então os anticorpos patogênicos (que causam doença) são diluídos.
Isoimunes são anticorpos de IgG naturalmente produzidos que são capazes de fazer reatividade cruzada contra outros antígenos. 
Anticorpos autoimunes:
Os anticorpos IgG autoimunes são os anticorpos que produzimos contra nós mesmos. 
Nas reações destrutivas, o autoanticorpo reage com o próprio antígeno (do corpo) na superfície celular. Esses anticorpos se ligam as suas próprias células ou os granulócitos vão destruir essas células, ou os macrófagos ou células NK ou complemento.
Anticorpos que causam a hisersensibilidade do tipo II:
Anticorpos IgG podem ser isoimunes ou naturais e esses só vão causar a hipersensibilidade do tipo II destrutiva.
Anticorpos IgG podem ser autoimunes, esses podem causar destrutiva e a que causa alteração na sinalização celular. 
POSSIVEL QUESTÃO DE PROVA: Para a gestação o que significa o fato de que só o IgG pode passar pela placenta? É importante transferência de imunidade, a mãe transfere o IgG para a criança e a criança fica com a IgG que a mãe produz contra diversas coisas. / IgG é produzido contra antígenos proteicos. É produzido em respostas T dependentes. Essa é a grande questão do Rh, que é uma proteína. IgG Passa pela placenta. Quais as consequências disso? 1º A mãe transfere imunidade para a criança. 2º se a mãe tiver IgG que reconhece alguma coisa que a criança tem, precisa ser uma proteína. Por isso que no caso dos grupos sanguíneos, esse tipo de ataque da mãe contra a criança só acontece com o fator Rh, pois os outros antígenos de grupo sanguíneo são antígenos polissacarídeos, açucares, e contra açucares produzimos IgM, e a IgM não passa pela placenta. Então pode ter crianças que tenham vários grupos sanguíneos diferentes, só o Rh que é o problema por ser proteína. 
As que alteram a sinalização celular:
Somente anticorpos autoimunes estão relacionados a este tipo de reação do tipo II.
Tem 2 tipos as Bloqueadoras e as Ativadoras.
Bloqueadoras: o autoanticorpo bloqueia o receptor sobre a superfície da célula correspondente, impedindo a sua atuação. Ex.: Miastenia gravis (receptor de acetilcolina)
Anticorpos que causam a bloqueadora são chamados de antagonistas(que é qualquer molécula que antagoniza o efeito de outra), ou seja, esse anticorpo antagoniza o efeito do receptor.
Ativadoras: ou estimuladoras, onde os autoanticorpos funcionam como agonistas. Ex.: hipertiroidismo (anticorpos agonistas de receptores de TSH)
Os autoanticopos vão funcionar como agonistas (que é qualquer molécula que ativa outra molécula). Ex.: A insulina é um agonista do receptor de insulina. Os anticorpos agonistas, eles vão funcionar como se fossem a molécula que ativa o receptor (em geral). Esses anticorpos vão direto às células responsivas ao hormônio e vão ativar essas células como se eles fossem o hormônio. 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III:
Também causada primordialmente pelo anticorpo IgG, nesse caso o tipo de antígeno que causa a hipersensibilidade é semelhante ao tipo 1: Antígenos solúveis.
Qual é o mecanismo efetor? É o complemento fagocitose e inflamação. 
E como acontece efetivamente? É causada devido à formação dos imunocomplexos. Lá tem o antígeno solúvel e anticorpos que reconhecem esse antígeno, como os anticorpos são bivalente (tem duas regiões de reconhecimento de antígenos), podem se aglomerando na presença do antígeno formando complexos (antígeno anticorpo) que aumentam indefinidamente a não ser que elimine esses complexos. 
Imagine que esses complexos sejam formados e não eliminados na corrente sanguínea, em algum momento vai ficar grande o suficiente ou vão entupir o vaso ou vão se depositar na superfície do vaso. Uma vez depositadas em um vaso, esses imunocomplexos podem ficar a disposição para o reconhecimento de células do sistema imune, as porções FC dos anticorpos podem ser reconhecidas por macrófagos por granulócitos e células de NK e ativar as células. Essas células ao serem ativadas, vão destruir as células onde o imunocomplexo está decantado. Isso não significa que os imunocomplexos reconhecem aquele local onde estão os anticorpos, eles reconhecem os antígenos solúveis, que vão se aglomerando fazendo uma bolinha que fica muito grande e decanta. Só que essas células quando reconhecem os imunocomplexos são ativadas, elas vão fazer o que fazem, células de NK vão degranular, granulócito vai degranular, macrófago vai fagocitar , complemento será ativado. E nesse local vai começar uma resposta inflamatória que vai danificar o tecido e destruir as células. 
• Mediadas por reação antígeno:anticorpo;
• Dependentes da deposição de complexos antígeno:anticorpo (aglutinação);
• Mediada por anticorpos IgG ou IgM;
• Efetuada por neutrófilos, macrófagos, eosinófilos e células NK.
Toda vez que é feita uma resposta humoral contra o antígeno solúvel existe a formação de imunocomplexo. Esse imunocomplexo só vai atingir o tamanho necessário pra causar a hipersensibilidade caso aconteça uma das seguintes situações:
Complexos imunes são presentes no nosso sistema e geralmente removidos
de maneira eficaz por macrófagos; ocasionalmente estes complexos não são
removidos, cujas causas podem ser:
a) exposição em excesso ao antígeno caso das:
i. infecção persistente
ii. autoimunidade
iii. ambiente
b) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocítico
Os imunocomplexos são formados, toda vez que se faz uma resposta humoral contra um antígeno solúvel. Sempre que tiver um antígeno solúvel no sangue, se tiver anticorpo, vai se ligar e formar o imunocomplexo, normalmente este imunocomplexo é filtrado do sangue eliminado no fígado e no baço, onde tem macrófagos, que quando o sangue passa por lá eles vão fagocitando os imunocomplexos e vão destruindo esses imunocomplexos ficando tudo bem. 
Quando então esses imunocomplexos terão numero tamanho suficiente pra causar alergia? 2 situações: quando se tem exposição em excesso ao antígeno que vai acontecer em infecções persistentes em autoimunidade e ambiente. E a outra possiblidade é quando ocorre um defeito intrínseco no sistema de depuração, quando tem um problema na circulação do fígado, quando tem um problema no baço ou nos macrófagos, algum problema que impeça que esses imunocomplexos sejam eliminados, acumulando e ocorrendo a hipersensibilidade.
Existe uma particularidade dessa hipersensibilidade do tipo III que é a hipersensibilidade do tipo III na pele, chamada de reação de Arthus.
No sangue tem o contato do antígeno no corpo, a formação dos imunocomplexos, e esses imunocomplexos vão se depositar no endotélio, nos vasos sanguíneos em diferentes órgãos (rim, pele, articulações...) esse é o básico da hipersensibilidade do tipo III. Mas pode acontecer na pele, esse tipo de reação é chamada de alergia dependente de IgG, pois clinicamente, não existe nenhuma diferença entre alergia dependente de IgE (hipersensibilidade do tipo I) e reação de Arthus. Quando antígenos chegam ao tecido podem ser reconhecidas por anticorpos IgG, e formam o imunocomplexo que é extremamente eficiente por conta da proximidade das porções FC, esses imunocomplexos são extremamente eficientes em ativar células que tenham receptores pra função FC de IgG, mastócitos inclusive. Esses mastócitos degranulam liberam histamina... Sendo a mesma coisa vista na Hipersensibilidade do tipo I. 
Qual a possibilidade de identificar se o individuo tem alergia do tipo I ou reação de Arthus? Teste de hipersensibilidade: Inoculação dos antígenos no braço do indivíduo com o cronômetro na mão. Se em até 30 minutos, o individuo desenvolver os edemas no braço nos locais onde os antígenos forem inoculados é hipersensibilidade do tipo I. Se passar de 30 minutos até 2 horas ele desenvolver o edema é reação de Arthus devido a IgG. Essa diferença acontece pois no caso do tipo I o IgE já está na superfície dos mastócitos, pronto para responder, então a partir do momento que o antígeno entra em contato com o mastócito imediatamente ele vai ser ativado e vai degranular. No caso da reação Arthus, quando o antígeno entra, tem que formar o complexo grande o suficiente pra conseguir ativar o mastócito, só quando o imunocomplexo for formado é que o mastócito vai ser ativado e vai ter a reação inflamatória. Uma vez o imunocomplexo ativando o mastócito ele vai degranular vai liberar histamina e os outros mediadores inflamatórios. E a resposta inflamatória vai ser ativada o endotélio vai ser ativado, as células vão sair do endotélio, a resposta inflamatória naquele tecido vai acontecer, é assim que o tecido é danificado, vai aparecer o edema.
OBS.: O mais importante é controlar a inflamação aguda. E então fazer o teste de hipersensibilidade. 
Uma complicação grave e relativamente frequente do tipo III é a glomérulo nefrite que é a inflamação nos glomérulos renais, os rins são o sitio preferencial de deposição de imunocomplexo, induzem uma resposta inflamatória que vai atacar o tecido, porém não contra o tecido. E aí tem os sintomas:
Fadiga, nausea e vômitos;
Aumento de pressão sanguínea;
Inchaço nas extremidades;
Presença de sangue e proteínas na urina.
Já o lúpus é a doença mais utilizada como exemplo para tipo III. Tem muito imunocomplexo circulando no corpo, na maior parte dos casos de lúpus, são imunocomplexos formados contra o DNA, formam os imunocomplexos o tempo todo em grandes concentrações no sangue, e então tem todas as manifestações comuns do lúpus, é uma doença mais comum em mulheres em idade fértil e tem todos os seguintes sintomas:
Febre;
Mal-estar;
Inflamação nas articulações;
Inflamação no pulmão (pleurisia);
Inflamação dos gânglios linfáticos;
Dores pelo corpo (por causa das Inflamações);
Manchas avermelhadas;
Úlceras na boca (aftas).
Inclusive a própria glomérulo nefrite, todos esses sintomas são causados naqueles órgãos falados (pulmão articulações, gânglios linfáticos e outros órgãos linfoides secundários) por conta da resposta inflamatória muito exacerbada. 
Por que tem tanto DNA no sangue? A diferença entre eritrócito e a hemácia é o núcleo. Todos os eritrócitos perdem o núcleo na medula e vão para a corrente sanguínea, e as hemácias ficam na corrente sanguínea. Esses núcleos precisam ser eliminados pelos macrófagossó que é muito núcleo, então muito DNA acaba escapando e indo para o sangue. (Eritrócitos são precursores das hemácias na medula.).
Existem várias doenças de hipersensibilidade do tipo III que são causados por reconhecimento de DNA.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV:
É dependente de células, ou seja, ela não é dependente de anticorpos. Então tanto as células TCD4, Th1 e Th2 quanto às células TCD8, as células citotóxicas podem causar hipersensiblilidade do tipo IV. No caso das células Th1e Th2 a hipersensibilidade do tipo IV vai ser contra antígenos solúveis também. No caso do tipo IV causada por células Th1 à célula que vai gerar a resposta inflamatória que vai danifica o tecido é o macrófago, no caso das células Th2 as células que vão causar resposta inflamatória vão ser principalmente os eosinófilos, mas também provavelmente os mastócitos vão participar disso, mas eosinófilos serão mais comuns e no caso da célula TCD8, a célula citotóxica, o antígeno é associado a células, que vai ser o causador da resposta da hipersensibilidade, dependente de citotoxidase a célula TCD8, diretamente faz seu papel que é matar a célula alvo. Então a célula CD8 vai causar a hipersensibilidade.
Hipersensibilidade retardada (24-72 h);
Mediadas por células Th1 e linfócitos CD8+;
Regulação de mecanismos cytotoxicos por linfócitos;
Hipersensibilidade causada por TCD8.
Não é dependente de inflamação (célula CD8 mata outra célula sem causar inflamação –por apoptose)
OBS.: Hipersensibilidade do tipo II, a que altera a sinalização celular, nesse caso não tem destruição do tecido, tem alteração da funcionalidade do tecido. Acabando com a função, do tecido, mas não com ele. 
Tipo IV pode causar uma manifestação clínica muito semelhante a do tipo I e do tipo III (Arthus), ou seja, antígenos solúveis, pequenos, proteínas, com atividade enzimática, e que tem alta capacidade de difundir. 
O antígeno entra pelo epitélio, difundi e encontra células apresentadoras de antígeno aqui no tecido, essas células apresentadoras fagocitam o antígeno e apresentam pra os linfócitos TCD4 que estão no tecido que são células de memória.
OBS.: As hipersensibilidades I, II, III e IV são causadas por moléculas efetoras (reagentes imunológicos) de memória. Pois precisa ter a fase de sensibilização primeiro, tem que entrar em contato com o antígeno primeiro em um momento e depois é que vai desenvolver a hipersensibilidade. 1º desenvolveu a resposta autoimune e 2º desenvolveu a hipersensibilidade.
A célula apresentadora vai apresentar o antígeno para o linfócito T, e aí o linfócito T de memoria efetora vai imediatamente produzir as citocinas, dependendo da situação se esse linfócito for um linfócito Th1, vai produzir citocinas interferon TNF e se for Th2 vai produzir IL4 IL5 IL13 e aí a resposta inflamatória vai ser ou dependente de macrófagos ou dependente de eosinófilos.
 OBS.: Resposta de memória efetora, linfócito T efetor de memória, não precisa de segundo sinal. 
Se as células efetoras de memoria estão prontas para responder, elas só precisam do primeiro sinal.
Hipersensibilidade do tipo IV é a mais grave de todas na pele, pois o antígeno entrou a célula apresentadora apresentou para a célula Th1, agora a célula efetora de memória vai virar uma célula efetora produtora de Th1, uma vez isso acontecendo, ela vai produzir interferon até morrer independente do antígeno estar ou não ali. 
Ou seja, os motivos para a inflamação causada pelo linfócito T ser mais grave naturalmente é que o linfócito T uma vez ativado ele fica um bom tempo promovendo inflamação e também como é uma alergia tardia muitas vezes entra em contato com uma quantidade grande de antígenos antes de perceber que vai desenvolver a reação.
A sensibilidade de contato é a hipersensibilidade do tipo IV na pele. 
Pode ser causada por um pequeno número de moléculas constituintes de agentes químicos ou outros produtos; na pele há uma exacerbação de APC que apresentam o antigénos ás células T CD4+, Th1: a subsequente reação envolve a liberação de citocinas que causam vasodilatação e pústulas localizadas.
Na prova da tuberculina foi falado sobre o PPD na aula de hipersensibilidade do tipo I, resumindo: É quando inocula o antígeno na pele, se aparecer a reação inflamatória até III dias depois é, pois é hipersensibilidade tipo IV.
Inicialmente descrita por Koch como a reação a injeção subcutânea de antígenos micobacterianos derivados de Mtb, é atualmente conhecida como a reação de Mantoux; neste teste PPD é injetado na pele e, passadas 72 horas, é analisado o edema avermelhado- influxo de células dendríticas, células T e macrófagos ao local.
E tem a produção de granulomas. O granuloma imunológico é causado por uma hipersensibilidade do tipo IV, o granuloma é produzido quando se tem persistência do antígeno devido ao seu escape ou impossibilidade de eliminação, o que leva a estimulação crônica de linfócitos TCD4 e a contínua produção de citocinas. Essas citocinas vão levar à fusão de macrófagos ou ativação de eosinófilos e a proliferação de fibroblastos que vai efetivamente causar o granuloma. Existe uma série de doenças infecciosas que causam granulomas e a produção de granuloma é a exceção em relação à hipersensibilidade contra antígenos inócuos A produção de granuloma é uma hipersensibilidade do tipo IV e ela é contra patógenos na maior parte dos casos. Só que na maior parte dos casos também, ela é contra patógenos que não são mais infectivos, ou seja, não são mais danosos ao corpo por isso que é categorizada como a hipersensibilidade, que é uma sensibilidade exagerada a alguma coisa que o corpo não deveria estar sensível.
A persistência do antígenio, devido ao seu escape ou impossibilidade de eliminação leva a estimulação crônica de células T CD4+ e a contínua produção de citocinas; a fusão de macrófagos infectados e a proliferação de fibroblastos leva ao granuloma, ex. TB e Lepra.
Doença celíaca: doença alérgica, mediada por reação de hipersensibilidade tipo IV Predisposição genética – HLA-DQ2 (95%). (não foi falado no áudio, mas tinha esse pequeno trecho em um dos slides, então achei melhor inserí-lo aqui.

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