Resumo MHC - Imunologia Abbas

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MHC e Apresentação de Antígenos aos Linfócitos T 
As principais funções de um linfócito T são: erradicar as infecções por microrganismos intracelulares e o TCD4 é o de ativar outros tipos celulares: macrófagos {torna mais microbicida} e linfócitos B {faz a produção de mais anticorpos} eles apresentam antígenos pro linfócito T quando ele não é naive e o linfócito T ativa mais ainda elas. A célula T é depende de uma célula apresentadora de antígeno {APC}. Dessa forma tem o processo de recirculação que é fazer os linfócitos ficarem circulando nos órgãos periféricos na tentativa de encontrar no antígeno, já que elas são células antígeno-específica. Isso faz com que o linfócito consiga combater o processo de infecção em qualquer local do corpo. 
O que difere do linfócito B e T é que o B consegue reconhecer, ser ativado e produzir anticorpos contra moléculas de lipídeos, proteicas, ácidos nucleicos e carboidratos, já o linfócito T só consegue ser ativado diante de antígenos proteicos, por isso o linfócito B não precisa de uma célula APC e o T precisa. A célula dendrítica só apresenta antígeno proteico para o linfócito T por isso ele só pode ser ativado por antígeno proteico. O MHC II é o responsável por pegar o antígeno e colocar na superfície da célula dendrítica. Com isso pode-se dizer que o linfócito T é restrito ao MHC II. 
A célula apresentadora de antígeno tem dois sinais, sendo o último por moléculas coestimuladoras ou citocinas. Se a célula não é naive quem pode apresentar antígeno é o macrófago e o linfócito B, logo eles também tem MHC de classe II, as únicas que tem MHC de classe II então são as células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. O MHC de classe I está em todas as células nucleadas e funciona como sinal inibitório para NK. A apresentação do antígeno é intensificada na presença de microrganismos porque a dendrítica tem muito receptor padrão, logo ela é facilmente ativada e vai apresentar para o linfócito T. 
A célula dendrítica apresenta o antígeno para uma TCD4 auxiliar por meio do MHC de classe II, dando o primeiro sinal. O primeiro encaixe ocorre com o MHC e receptor de célula T e o segundo encaixe é uma molécula coestimuladora da dendrítica com um ligante na TCD4. Uma das moléculas coestimuladoras da APC dendrítica é a CD40 receptor que está na dendrítica, esse receptor se liga com a CD-40L que está na célula TCD4 auxiliar. A B7 está na dendrítica e tem uma correspondente no linfócito T que é a CD28. A CD40 e a B7 são as principais moléculas que funcionam como coestimuladoras. Quando a APC mostra para o linfócito T ele manda sinais para a célula dendrítica, tornando-a mais capacitada de apresentar ainda mais antígenos. Por isso é chamado de interação bidirecional, a dendrítica dá o antígeno para a célula Te a célula T devolve o sinal para a dendrítica para ela ser mais funcional.
Papel da célula dendrítica na captura do antígeno
A célula dendrítica pode endocitar o antígeno, por macro ou micropinocitose. Via todos os receptores externos que ela tem, consegue capturar os antígenos ou por macro e micropinocitose. Quando ela está no tecido, sua função primária é captar o antígeno, logo ela está fixa, então não está capacitada a apresentar o antígeno. Quando ela pega o antígeno ela perde adesão do tecido e executa sua segunda função que é apresentar esse antígeno. Essa apresentação ocorre no gânglio linfático periférico. O linfócito T chega no periférico pelo sangue, vênula endotelial alta (HEV), o receptor é CCR7 e responde as quimiocinas CCL 19 e 21. A dendrítica aumenta a expressão do CCR7 e faz o processo de migração até o gânglio periférico, chega pelo sistema linfático, vaso linfático aferente, e colocaliza-se com o linfócito T. Se tiver defeito no CCR7 ela não consegue migrar para o gânglio para apresentar antígeno. Se isso acontecer não tem muito problema, porque no gânglio periférico tem células dendríticas residentes {ficam na região cortical do gânglio} que possuem função de pegar antígenos solúveis que chegam pelo vaso linfático aferente. Aumenta expressão de CCR7 e migra para a região onde tem os linfócitos T, isso garante a colocalização das células dendríticas e das células T naive. Quando o linfócito B reconhece sozinho o antígeno a meia vida dos anticorpos produzidos é curta e não tem células de memória, quando o linfócito T entra em contato tem vida longa e células de memória que podem durar a vida toda. MHC em humanos é HLA {antígeno leucocitário humano}.
No nosso genoma tem uma grande região para transcrever e traduzir moléculas de MHC, isso porque tem um alto grau de polimorfismo para essas moléculas. MHC tem 3 regiões no cromossomo DP, DQ e DR que codificam e traduzem moléculas. MHC de classe 1 tem região A, B e C. A região é grande para ter MHC que reconheça todos os antígenos {não precisa saber para prova}. 
Propriedades das moléculas do MHC
O MHC de classe 1 e de classe 2 são diferentes em: região transmembrana, no de classe 1 tem uma e no de 2 tem duas. A fenda de ligação de peptídeo no MHC classe 2 é maior, é onde encaixa o peptídeo, tem uma cadeia alfa e beta, um pedaço de cada cadeia forma a fenda. A de classe 1 a alfa forma toda a alça. O MHC de classe 2 apresenta antígenos maiores que de classe 1. A região da fenda é altamente polimórfica e na região onde tem a ligação com receptor do linfócito T. 
A TCD8 são restritas ao MHC 1 e a TCD4 são restritas ao MHC 2. Nunca o contrário. O CD8 interage na região estrutural do MHC 1, não é uma região polimórfica. A mesma coisa acontece com a CD4 que interage com a região não polimórfica do MHC 2, por isso tem a restrição. NK reconhece o MHC 1, é genérico, reconhece a estrutura, TCD8 reconhece o peptídeo que está sendo apresentado pelo MHC 1. 
A região do MHC 1 que ancora peptídeo tem de 8 a 11 aminoácidos {não precisa saber pra prova}, o MHC 2 acomoda peptídeos de 10 a 30 aminoácidos. Isso é característico da fenda de ligação, tem que saber que MHC 1 é pequeno e MHC 2 comporta moléculas maiores. Imunogenicidade {gera resposta imune} X Apresentação = quanto mais molécula tem para apresentar, mais linfócito pode ativar, mais resposta o antígeno dá no corpo. Quanto mais imunogênico, maior a capacidade de apresentação, porque terão mais pedaços para apresentar para mais linfócitos. Relação direta. 
Cada MHC só tem uma fenda de ligação, então só tem um peptídeo sendo apresentado por vez. Quando o peptídeo se liga na fenda forma-se uma estrutura heterotrimérica, duas cadeias estruturais e o próprio peptídeo, isso faz que seja uma ligação estável, então o MHC classe 1 ou 2 só vai para a superfície quando tem a cadeia alfa e beta mais o peptídeo ligado na fenda de ligação, porque ele é importante para a estabilização dessa molécula. O MHC não faz distinção se o peptídeo proteico é do corpo ou do patógeno, quem faz essa distinção é o linfócito. 
Base estrutural da ligação de peptídeos às moléculas de MHC: a ligação dos peptídeos ao MHC é uma interação não covalente fraca, para fazer esse contato peptídeo-MHC tem os resíduos ancoras {fixam o peptídeo no MHC 1 ou 2} que são 1 ou 2 aminoácidos do peptídeo que interagem quimicamente, de fato, com o MHC. O resto do peptídeo não é importante para a interação com o MHC porque interage com o receptor da célula T. O que interessa para o MHC são os resíduos ancoras, que devem ser iguais ao exigido. 
Processamento de antígenos proteicos
A ligação peptídeo-MHC acontece antes da expressão na superfície, montagem estável da estrutura heterotrimérica. Tem duas vias que podem pegar a proteína, digerir e colocar na superfície da célula por meio do MHC: quando a proteína está no citosol ou quando ela entra por endocitose. Quando tem proteína citosólica há digestão, tem ligação do peptídeo no MHC 1, formação da estrutura heterotrimérica estável que vai para a superfície e apresenta para a TCD8. As proteínas que foram endocitadas permanecem em vesículas, que vão ser processadas e mostradas via MHC classe 2, mas ainda pode ligar em MHC de classe 1,porque na vesícula endossômica pode ter escape de antígenos pro citosol onde tem o MHC 1. É interessante proteína viral ser apresentada via MHC 1 para o CD8 porque mata toda a célula e qualquer célula do nosso corpo tem MHC 1, então qualquer célula pode apresentar esse antígeno, não precisa ter envolvimento de células da imunidade. 
Processamento e apresentação das proteínas citosólicas: exemplo clássico de infecção viral ou escape de proteína que foi endocitada. Quando a proteína não foi bem dobrada ou já está inutilizada ela vai ser ubiquitinada e entra no proteassoma, onde é digerida formando peptídeos. A síntese de MHC 1 acontece no RE e os peptídeos são encaminhados para o retículo, para o peptídeo citosólico entrar no retículo tem a TAP que está na membrana do RE e funciona como uma porta. A TAP tem uma seletividade de 8 a 16 aminoácidos, ou seja, só entram peptídeos pequenos, ou seja, produtos da digestão do proteassomo. Tem duas moléculas que funcionam como chaperonas e garantem o dobramento correto do MHC 1, caunexina e caureticulina. Tem algumas doenças relacionadas a essas moléculas, como funcionam como chaperona, se tiver defeito o MHC 1 não é montado e tem defeito na ativação de linfócito TCD8. A tapasina coloca o peptídeo que entrou no RE no MHC de classe 1, tem papel de carreadora. Às vezes o peptídeo que entra pela TAP é maior que o que o MHC suporta na fenda de ligação, então tem a enzima aminopeptidase que cliva ainda mais para ter o tamanho adequado. Sai do reticulo, vai pro golgi e se dispõe na superfície da célula que vai apresentar o antígeno via MHC 1 pro TCD8. As proteínas vesiculares seguem outra via para se ligarem a MHC de classe 2, pode ser de uma endocitose ou fagocitose, no fagolisossomo digere-se esse patógeno e serve como peptídeo. Não importa o jeito como entrar, mas sim que está dentro de uma vesícula. A vesícula se funde a um lisossomo que contém enzimas, como a catepsina e elastase que possuem função de digestão. O MHC de classe 2 é também sintetizado no RE, à medida que ele é montado tem a incorporação da cadeia invariante que impede a ligação de peptídeo citosólico dispondo-se na fenda de ligação do peptídeo, quando ela se liga manda um sinal de que o MHC está pronto e pode sair do RE e ir pro CG e ser liberado na forma de vesícula. A vesícula digerida/ tardia fusiona-se com a vesícula do MHC classe 2 pronta, a catepsina do lisossomo começa a digerir a cadeia invariante que também é uma proteína. A catepsina quebra primeiro a parte que ancora na MB, ficando só o clip na fenda de ligação ai vem o HLA-DM, que funciona como um trocador de peptídeo, tira o clip e coloca um peptídeo no lugar. Formou uma estrutura heterotrimérica, então ele pode seguir para exposição na superfície celular apresentando pro TCD4. A cadeia invariante existe para impedir a ligação de peptídeo citosólico em MHC de classe 2 e comprometer a ativação de TCD8. 
Apresentação cruzada
A célula infectada por vírus é endocitada por célula dendrítica e deveria ser apresentada para TCD4 porque está no endossomo, mas esse é um caso de escape pro citosol e vai ser apresentado via MHC 1 para TCD8. A grande importância disso é que é uma forma de amplificar a resposta via TCD8. Ela adquire isso de uma célula infectada e apresenta para o TCD8 que é importante para ir no sitio da infecção e matar a célula infectada. Essa é uma forma que o sistema imune tem de aumentar a chance da célula dendrítica/APC em ter antígeno para apresentar e ativar uma célula do sistema imune adaptativo. Segue uma via que não é clássica, é uma via alternativa. 
Proteína citosólica -> proteassoma -> MHC 1 -> TCD8+
Proteína vesicular -> endossomo/lisossomo -> MHC 2 -> TCD4+
FALTA DUAS AULAS NO AUDITÓRIO DE REPOSIÇÃO COM A T2
TCR e Tradução de sinal
Ingrid Alves Rottava