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CICLO CELULAR E MEIOSE DIVISÃO CELULAR 1958 – Doutrina celular – Proposta por Rudolf Virchow CICLO CELULAR “ Células são geradas de células e a única maneira de se obter mais células é por divisão daquelas células que já existem. ” É o mecanismo essencial pelo qual todos os seres vivos se reproduzem, a partir de uma seqüência ordenada de ciclos de duplicação e divisão. Divisão celular em: Organismos unicelulares Organismos multicelulares Divisão celular rápida e simples devido a ausência de núcleo e conter um único cromossomo Divisão bacteriana – Fissão binária Divisão celular complexa devido a informação genética está distribuída em vários cromossomos e, conter organelas citoplasmáticas Tarefa fundamental do Ciclo Celular – copiar e transferir sua informação genética para a próxima geração de células. Figura 1. Divisão de uma célula eucariótica hipotética com dois cromossomos para ilustrar como duas células-filhas geneticamente idênticas são produzidas a cada ciclo celular. Meiose e Mitose Tempo de duração do ciclo celular de alguns Eucariotos Tipo Celular Duração do Ciclo Celular Células embrionárias de sapo 30 minutos Células de levedura 1,5 – 3 horas Células epiteliais intestinais ~ 12 horas Fibroblastos de mamíferos em cultura ~ 20 horas Células hepáticas humanas ~ 1 ano PANORAMA DO CICLO CELULAR O Ciclo Celular Eucariótico Divide-se em Quatro Fases Figura 2. As quatro fases sucessivas de um ciclo celular eucariótico-padrão. A fase de interfase, a célula transcreve genes, sintetiza proteínas e cresce em massa. As fases G1 e G2 é o período no qual a célula cresce e duplica suas organelas citoplasmáticas. Sinais de entrada da célula na Fase M é a progressiva condensação de seus cromossomos, previamente replicados durante a Fase S. O Citoesqueleto é responsável pela Mitose e pela Citocinese Fuso mitótico – composto de microtúbulos - responsável pela separação dos cromossomos replicados e de alocar uma cópia de cada cromossomo em cada célula-filha. Início da montagem – final da fase G2 Anel contrátil Composto de filamentos de actina e miosina – responsável pela citocinese. Presente apenas em células animais. Formado na anáfase. MITOSE Segregação das cromátides-irmãs. Cada par de cromátides se separa tornando-se dois cromossomos-irmãos, que são puxados para os pólos opostos da célula pelo fuso mitótico. Eventos sucessivos da mitose Prófase; Prometáfase; Metáfase; Anáfase;Telófase Do Grego: mitos = filamento Característico de todas as células somáticas vegetais e animais. Centrossomo – principal centro organizador de microtúbulos Final da Fase S ocorre a duplicação do centrossomo – Centrossomos filhos PRÓFASE Características: Início da condensação dos cromossomos replicados; Desorganização do citoesqueleto Início da formação do fuso mitótico; Envelope nuclear intacto; Formação dos Cinetocoros; Formação do Fuso mitótico bipolar pela estabilização seletiva de microtúbulos Microtúbulos são continuamente polimerizados e despolimerizados por adição e perda de subunidades de tubulina. PROMETÁFASE Características: Desmontagem do envelope nuclear – fosforilação das proteínas do filamento intermediário da lâmina nuclear Ligação dos microtúbulos do fuso aos cinetocoros; Oscilação dos cromossomos; Classes de microtúbulos em um fuso mitótico Microtúbulos livres Microtúbulos do cinetocoro Microtúbulos polares Microscopia do fuso mitótico na metáfase METÁFASE Características: Alinhamento dos cromossomos na região equatorial – Placa Metafásica; Microtúbulos do cinetocoro pareados em cada cromossomo ligam- se aos pólos opostos do fuso; ANÁFASE Características: Clivagem das conecções entre as cromátides-irmãs; Movimento dos cromossomos para os pólos opostos do fuso; Tipos de movimento na anáfase: Anáfase A: Cromossomos são puxados em direção ao pólo. Anáfase B: Os pólos se separam. TELÓFASE Características: Regeneração do envelope nuclear; Descondensação dos cromossomos; RESUMO DO CICLO CELULAR CITOCINESE Processo pelo qual o citoplasma é dividido em dois; Inicia-se na anáfase e; Nos animais envolve uma estrutura denominada de anel contrátil. Fuso mitótico determina o plano de clivagem citoplasmática Forma simétrica; Forma assimétrica Anel contrátil – Actina e miosina Formado na anáfase; Estrutura transitória; Citocinese em células animais Citocinese em células vegetais Divisão da célula a partir da construção de uma nova parede celular Divisão conduzida pelos FRAGMOPLASTOS Prófase Metáfase Anáfase Telófase Citocinese MEIOSE Descoberta em 1883 em ovos fertilizados de um determinado verme; Células Haplóides – único conjunto de cromossomos; células germinativas Células Diplóides – dois conjuntos de cromossomos; MEIOSE – do Grego, “diminuição” ou “redução” A meiose envolve a duplicação de cada cromossomo seguido por duas sucessivas divisões celulares. Tudo começou em: E resultou em: Gametas e Fertilização Importância genética e biológica da Meiose Reprodução sexual – mistura dos genomas, produzindo progênies geneticamente distintas; Eventos recombinacionais – crossing over ou quiasmas – variação genética Comparação entre a metáfase na Mitose e Meiose Mitose Meiose Cromossomos homólogos atuam independente Pareamento dos cromossomos homólogos MEIOSE Formação dos bivalentes Recombinação – Variabilidade genética Prófase I Compactação dos cromossomos; Formação dos bivalentes; Fases da prófase I: Leptóteno – áreas de espessamento: cromômeros; Zigóteno – Cromossomos em sinapse – complexo sinaptonêmico; Paquíteno – Cromossomos espessos – crossing-over; Diplóteno – estrutura denominada de quiasmas; Diacinese – filamentos compactados Metáfase I Posição na placa equatorial; Os dois centrômeros não-irmãos se ligam às fibras do fuso de pólos opostos; Anáfase I Pares de cromátides irmãs se movem para os pólos opostos Telófase I Cromossomos alongados e difusos; Formação da membrana nuclear; Prófase II Metáfase II Anáfase II Telófase II Leptóteno Zigóteno Paquíteno Diplóteno Diacinese Metáfase I Anáfase I Telófase I Prófase II Metáfase II Anáfase II Telófase II CONTROLE DO CICLO CELULAR Controle do Ciclo Celular Maquinaria do ciclo celular – ativação e desativação de enzimas e proteínas que controlam o ciclo celular. O sistema-controle do ciclo celular tem função central na regulação do número celular nos tecidos do organismo; quando há mal funcionamento do sistema, pode haver o desenvolvimento de câncer. O sistema controle do ciclo celular Sistema-controle: “Caixa-Preta” Não se sabia se havia ou não um sistema-controle à parte para a maquinaria do ciclo e uma para o controle; Estudos de identificação de proteínas; Sistema-controle do ciclo celular Pontos de checagem do ciclo celular Locais no ciclo celular onde o sistema-controle pode ser regulado por meio de sinais oriundos de outras células, como fatores de crescimento, moléculas sinalizadoras extracelulares, que podem inibir ou promover a proliferação celular Pontos de checagemPonto de checagem em G1 – ENTRADA EM S A célula está grande o suficiente? O ambiente é favorável? O DNA está danificado? Ponto de checagem em G2 – ENTRADA EM M Todo o DNA foi replicado? A célula está grande o suficiente? PROTEÍNAS DO SISTEMA CONTROLE Fosforilação: Proteíno-quinases Desfosforilação: Proteíno-fosfatases Ciclinas – não apresentam atividade enzimática por si só, são necessárias para tornarem as proteíno-quinases enzimaticamente ativas. Proteíno-quinases dependentes de ciclina - Cdks Fosforilação e desfosforilação – alteração da atividade de uma proteína MFP é o complexo Ciclina-Cdk que controla a entrada na Fase M MPF – Fator promotor da fase M Atividade de MPF – Aumenta rapidamente um pouco antes do início da mitose e cai rapidamente a zero no final da mitose O MPF contém uma única proteíno-quinase para sua atividade. ATIVIDADE DO MPF INJEÇÃO DO CITOPLASMA DE UMA CÉLULA NA INTERFASE INJEÇÃO DO CITOPLASMA DE UMA CÉLULA NA FASE M OÓCITO ENTRA NA FASE M OÓCITO NÃO ENTRA NA FASE M A B Descoberta da CICLINA em ovos de mariscos; Aumenta gradualmente durante a interfase e cai rapidamente a medida que entra na fase M; Componente do MPF – ativação quinase MPF – a Cdk mitótica; MPF – complexo protéico contendo duas subunidades, uma reguladora (CICLINA) e uma catalítica (Cdk mitótica); Sistema proteolítico dependente de ubiquitina; Proteíno-quinases dependentes de ciclina são reguladas pelo acúmulo e destruição das ciclinas A atividade das Cdks é adicionalmente regulada por sua fosforilação e desfosforilação Remoção dos grupos fosfatos inibitórios pela ação de proteíno-fosfatase é o evento que ativa a quinase ao final da interfase. Diferentes complexos ciclinas-Cdks desencadeiam diferentes estágios no ciclo celular Regulação das Cdks pela degradação das ciclinas. Complexo que desencadeia a Fase S; Complexo que desencadeia a Fase M; O ciclo celular pode ser mantido em G1 por proteínas inibidoras de Cdk Como a p53 retém o ciclo celular em G1 DANOS NO DNA ATIVAÇÃO DA P53 Ligação à região reguladora do gene p21 TRADUÇÃO DA PROTEÍNA INIBIDORA DE Cdk – p21 INATIVANDO O COMPLEXO CICLINA-Cdk PARANDO O CICLO CELULAR EM G1 Proteínas inibidoras de Cdks As células podem abolir o Sistema-controle e retirarem-se do ciclo celular Decisões no ponto de checagem em G1 A célula pode progredir para completar um outro ciclo celular, parar temporariamente até atingir condições corretas ou retirar-se do ciclo totalmente e entrar em G0. Avançar para S? Parar? Entrar em G0? CÉLULA G1 S G2 M Ambiente extracelular desfavorável Célula abaixo do tamanho crítico DNA danificado (p53) ATIVA Complexo Ciclina-Cdk de fase S INATIVA complexo ciclina- Cdk de fase S Replicação incompleta do DNA Célula abaixo do tamanho crítico Replicação incompleta ou DNA danificado ATIVA complexo ciclina-Cdk mitótico Cromossomos não ligados no fuso mitótico INATIVA complexo ciclina-Cdk mitótico Resumo de alguns pontos de checagem do ciclo celular DIFERENCIAÇÃO CELULAR
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