Revisão sobre inflamação

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Monitoria: Imunologia
Monitor: Luís Felipe Malaquias Ferreira
1º semestre de 2016
INFLAMÇÃO
Definição: 
“Reação complexa, fundamentalmente protetora, que ocorre no T. conjuntivo vascularizado em resposta a uma agressão, destinada a livrar o organismo tanto da CAUSA INICIAL da injúria celular (toxinas, microorganismos, etc) quanto das CONSEQUÊNCIAS de tal injúria (células e tecidos necróticos).”
Caracteriza-se por alterações vasculares, levando ao acúmulo de líquido, mediadores inflamatórios e leucócitos no tecido extravascular.
Resposta inespecífica.
BASES DA INFLAMAÇÃO
Não somente livra o organismo do agente agressor como também induz o reparo fatores de crescimento, que promoverão:
Regeneração: produz um tecido praticamente idêntico ao original, por meio de mitoses.
Cicatrização: leva à substituição dos tecido lesado por TC fibroso (cicatrizimal).
 Geralmente seguida de perda de função (substituição do parênquima pelo estroma).
Dor, calor(hiperemia), rubor (eritrema), inchaço.
INFLAMAÇÃO ≠ INFECÇÃO
Infecção é a colonização tecidual por micro organismos, que geralmente é acompanhada por um processo inflamatório.
Contudo, pode haver inflamação sem infecção (traumas, respostas autoimunes) e infecção sem inflamação.
A inflamação pode ser inapropriadamente iniciada ou fracamente controlada e é então a causa da lesão e destruição tecidual em muitas desordens. (Choque Anafilático)
INFLAMAÇÃO
“A inflamação pode contribuir para uma variedade de doenças que não são primariamente devidas a respostas anormais do hospedeiro.”
Reações imunes: hipersensibilidade ou autoimunes;
P. ex. a inflamação crônica atua nos mecanismos fisiopatológicos de:
Aterosclerose;
Diabetes tipo 2
Desordens degenerativas (ex. Alzheimer)
Câncer.
AGENTES INICIADORES	
Infecciosos (bactérias, vírus, fungos, vermes);
Químicos e drogas.
Físicos (queimaduras, traumas mecânicos, choques elétricos, radiações).
Células Neoplásicas Câncer.
Antígenos.
Tecido necrótico. (Comum em hipóxia, choques distributivos e hipovolêmicos).
OBS: término?
ESTRUTURAS ENVOLVIDAS
Sistema nervoso (terminações nervosas),
Agressão Substância P mastócitos Histamina
SNA simpático.
Vasos da microcirculação.
OBS: os leucócitos saem principalmente pelas vênulas.
Células teciduais próprias e Componentes da matriz extracelular.
Células residentes
(fibroblastos, macrófagos e mastócitos).
IL-1, TNF-α , prostagladinas TNF-α e Histamina
MEDIADORES QUÍMICOS
CELULARES: produzidos por células;
Pré formados nos grânulos secretores:
Histamina (mastócitos, basófilos e plaquetas);
Enzimas lisossômicas (netrófilos e macrófagos).
Recém-sintetizados:
Prostaglandinas (todos os leucócitos, plaquetas, células epiteliais)
Citocinas (linfócitos, macrófagos, C.epiteliais)
Leucotrienos (todos os leucócitos).
MEDIADORES QUÍMICOS
PLASMÁTICOS: circulantes no plasma, geralmente são produzidos pelo fígado;
Ativação do fator XII
Sistema de cininas (bradicinina);
Sistema da coagulação/fibronolítico (ex fibrinogênio)
Ativação do complemento
Anafilotoxina: C3a e C5a;
Complexo de ataque a membrana: C5a-9.
AÇÃO DOS PRINCIAPIS MEDIADORES:
Histamina: 
Vasodilatação: relaxamento do m. liso arteriolar;
Aumento da permeabilidade vascular: contração das células endoteliais de capilares.
Ativam receptores álgicos das terminações nervosas gerando impulsos dolorosos. (BRADICININA)
Prostaglandina: reduz o limiar de excitação dos neurônios (facilitação), aumentando a sensibilidade, conferindo dor ao toque.
Vasodilatação;
Febre.
AÇÃO DOS PRINCIAPIS MEDIADORES:
Citocinas: IL-1 e TNF
Ativação endotelial local expressão de moléculas de adesão)
Febre/dor/hipotensão Resistência Vascular
Quimiocinas:
Ativação de leucócitos;
Quimiotaxia: locomoção orientada ao longo de um gradiente químico. (Pode ser estimulada por fatores endógenos C5a e quimiocinas, mas também por fatores exógenos como produtos bacterianos)
FASES DA INFLAMÇÃO	
Fase Aguda: é a fase mais sintomática e que ocorre nas primeiros 24 à 48 horas. Há predomínio de neutrófilos.
Fase Crônica: pode se prolongar por dias, há o predomínio de células mononucleares (macrófagos e linfócitos).
Reparo: ao longo de todo o processo inflamatório e de reparo causado pelas lesões teciduais.
FASE AGUDA
Resposta rápida que serve para levar leucócitos e proteínas do plasma (anticorpos e mediadores).
Alterações no calibre vascular que levam ao aumento do fluxo de sangue;
Mudanças estruturais na microvasculatura que permitem que as proteínas do plasma e leucócitos saiam da circulação;
Emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no sítio infeccioso e sua ativação para eliminar o agente agressor.
EVENTOS VASCULARES
Histamina, Prostagladina,NO, Bradicinina e serotonina
Relaxamento do m. liso VASODILATAÇÃO 
Histamina e mediadores inflamatórios
Contração das C.endoteliais 
Aumento da permeabilidade vascular 
Chegada de mediadores plasmáticos;
Concentração desses mediadores;
Diluir toxinas, reduzindo seu efeito.
					 Exudação e Edema
Hiperemia Rubor
Saída de plasma para o interstício, formando o Exudato: rico em proteínas e mediadores inflamatórios.
SISTEMA DO COMPLEMENTO
Consiste em mais de 20 proteínas plasmáticas, numeradas de C1 a C9, que atuam tanto na imunidade inata quanto a adaptativa na defesa contra patógenos.
Presentes no plasma na forma inativa, durante a inflamação essas proteínas são ativadas e reagem entre si em cascatas enzimáticas de ativações subsequentes.
Passo crítico de ativação: proteólise de C3
Via clássica (anticopros IgM ou IgG)
Via alternativa: LPS, venenos ou toxinas.
C3 C3b mantém-se ligado ao alvo do complemento
 C3a: recrutamento e ativação de leucócitos
A C3a e a C5a são anafilotoxinas, atuam promovendo vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
A C5b atua na formação do complexo de ataque a membrana.
Complexo de ataque a memabrana: C5b, C6, C7, C8 e poli C9.
MECANISMO DE AÇÃO SC
As proteínas se ligam à superfície dos moo;
Reações enzimáticas em cascata;
Produção e liberação dos mediadores ativos do complemento, que atuam:
Opsonização dos moo facilitando a sua fagocitose (ligação do fagócito com C3b.
Formação do Complexo de ataque a membrana, que cria poro na membrana do moo permitindo a entrada de íons e água causando liso osmótica.
LESÃO TECIDUAL CAUSADA PELA INFLAMÇÃO
Além das lesões causadas pelo agente agressor, a própria resposta inflamatória em si também causa lesões teciduais.
1º motivo: cada leucócito que entra no tecido inflamado tem que digerir a matriz tecidual para acessar o sítio de infecção.
2º motivo: durante a fagocitose enzimas e radicais livres escapam do macrófago e agridem as estruturas adjacentes.
EXPLOSÃO RESPIRATÓRIA
Fusão do fagossomo com lisossomo= fagolisossomo
Processo de produção e forte ativação de intermediários reativos do oxigênio (ROI) e óxido nítrico (NO). São radicais livres, moléculas extremante reativas, capazes de quebrar lípideos, glicídios, proteínas e ácidos nucleicos.
Juntamente os as enzimas lisossômcias levam a destruição dos moo.
CASCATA DO ÁCIDO ARACDÔNICO
Fosfolipase
Anti-inflamatório Esteroidais (Corticosteroides).
Ex: pridisona
São indicados em inflamações muito intensa que ocorrem sem infecção, devido ao seu efeito imunossupressor.
CASCATA DO ÁCIDO ARACDÔNICO
Anti inflamatóiros não esteroidais
EFEITOS DA COCX
Cocx	 Prostagladina:
Estômago: estimula a produção de muco gástrico (gastrite)
Rins: estimula a diurese. (Aumento da retenção de líquido)
Endotélio: produção normal de prostaciclina, que inibe a coagulação. (coágulos)
Dipirona, Paracetamol e Ibuprofeno: inibem a cocx do SNC, reduzindo a febre e atuando com analgésicos
Aspirina: inibe também a cocx plaquetária, reduzindo a coagulação sanguíena.
FORMAÇÃO DO ABSCESSO
Ocorre
em razão da persistência do agente agressor. (Geralmente por bactérias piogênicas)
A produção persistente de fatores quimiotáticos específicos para neutrófilos, que continuam a ser recrutados em massa.
Intensa liberação de enzimas lisossômicas que digerem os agentes agressor e o tecido também.
Meio de cultura anaeróbico.
Exudato purulento: exudato plasmático+piócitos+ tecido necrótico.
FASE CRÔNICA
Começa com a eliminação do agente agressor;
Há o predomínio de macrófagos e linfócitos e de citocinas menos irritativas que a histamina e prostaglandina.
Recrutamento de Células Mononucleares
 
 
Fagocitose e limpeza da área lesada
Estímulo para cura por reparo
Citocinas
Fatores de crescimento
CÉLULAS ENVOLVIDAS:
MACRÓFAGOS:
Fagocitam os moo e os tecidos necróticos, digerindo-os com maior potencia e eficiência;
Secretam fatores de crescimento que estimulam o reprado tecidual (regeneração ou cicatrização).
LEUCÓCITOS: (qualquer tipo pode participar, dependendo do agressor: 
LB: produção de anticorpos;
Células NK e LTc: citotoxidade;
Eosinófilos: liberação de enzimas contra vermes.
REPARO
Cicatrização:
Angiogênese;
Migração e proliferação de fibroblastos;
Síntese e deposição de matriz extracelular (formação do tecido de granulação com colágeno III);
Maturação e organização do TC fibroso: os fibroblastos digerem o colágeno III e sintetizam o I;
Parte dos fibroblastos, vasos neo-formados e macrófagos morrem por apoptose;
Cicatriz final: TC cicatricial, menos vascularizado e menos celularizado que o original.
Cicatrização
Por primeira intenção: bordas da ferida bem cooptadas, boa recuperação.
Por segunda inteção (úlceras, abcessos)
Reação inflamatória mais intensa;
Maior quantidade de tecido de granulação;
Demanda maior tempo para reparo;
Contração da cicatriz, o que reduz o tamanho da área inicial.
Captura e apresentação de antígenos ao linfócitos
Antígeno: qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo ou por um receptor TCR de linfócito T.
Epitopo ou determinante antigênico é a menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune. É o sítio de ligação específico que é reconhecido por um anticorpo ou por um receptor de superfície de um linfócito T (TCR).
Anticorpos podem se ligar a qualquer tipo (lipídio, proteína, carboidrato) macro ou micromoléculas.
 O receptor TCR liga-se somente a peptídeos.
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
MHC: sintetizado por genes polimórficos.
Função: apresentar antígenos para os linfócitos T.
MHC de classe I: apresentam para LTCD8. São expressas por todas células nucleadas.
MHC de classe II: apresentam para LTCD4. Expressas somente por APC’s profissionais (macrófago, células dendríticas e LB).
Cada molécula de MHC pode se ligar com vários tipos de diferentes (1 de cada vez);
As moléculas de MHC apresentam para os LT tanto peptídeos estranhos (estrangeiros) quanto próprios.
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
Os LT CD4 reconhecem peptídeos derivados de proteínas extracelulares (apresentadas via MHC-II) que foram endocitadas por vesículas.
Edocitose ou fagocitose do antígeno;
Degradação do antígeno por enzimas do fagolisossomo, formação do peptídeo;
O MHC-II é sintetizado no RE com CLIP,
Retirada do CLIP e ligação do MHC com epitopos;
Apresentação do complexo peptídeo-MHC-II na membrana ao LTCD4.
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO
Os LT CD8 reconhecem peptídeos derivados de proteínas intracitoplasmáticas (apresentados via MHC-I) produzidas pela própria célula, ou que escaparam de vesículas.
Antígeno presente no citosol;
O antígeno é degradado por proteassomo, produzindo os peptídeos que vão para o RE;
TAP forma o complexo peptídeo-MHC-I,
Apresentação do complexo na membrana ao LTCD8.
Reconhecimento antigênico no sistema imunológico adaptativo
Para que ocorra a ativação do LT deve haver 2 sinais:
Reconhecimento específico do antígeno: ligação do TCR com o complexo antígeno-MHC;
Geração do 2º sinal de ativação pela adesão estável do LT e APC, feita pela ligação CD28-B7.
	OBS: as APCs só expressam B7 quando reconhecem PAMP.
Transdução de sinais via CD3e zeta, para o interior do LT resultando em sua ativação.
ANTICORPOS (IMUNOGLOBULINAS)
Secretados por plasmócitos, tem como funções básicas a neutralização de moo e seu produtos, além da ativação de mecanismos efetores.
Estrutura: 
 Fab: região variável entre indivíduos, sítio de ligação com o antígeno.
 Fc: “Cauda” região constante (não muda entre os indivíduos): sítio de interação com células efetoras.
 obs: é a parte que vai variar entre as classes de anticorpos, definindo qual será o mecanismo efetor. 
CLASSES DE IG (ISOTIPOS)
IgA: presente em secreções (leite, lágrimas, saliva, bile, escarro) e nas mucosas. Imunidade das mucosas por neutralização
IgD: não é secretado, fica na membrana plasmática sendo o receptor de antígenos das células B inativas.
IgE: combate vermes e ativa eosinófilos, sendo ativo na hipersensiblidade imediata.
 
CLASSES DE IG (ISOTIPOS)
IgG: produzido durante e após (memória) a infecção, realiam a opsonização de moo, ativação do Sistema do Complemento, participa da citotoxicidade celular dependente de anticorpo e imunidade neonatal.
IgM: só é produzido durante a infecção, é receptor das células B inativas e também realiza ativação do S. do Complemento.