AULA 1 antidepresivos

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AULA 1- ANTIDEPRESSIVOS E ESTABILIZADORES DO HUMOR.
Transtorno depressivo unipolar >> é um quadro clínico caracterizado pelo o humor deprimido, paciente que tem sentimento de tristeza, culpa e auto desvalorização. 
Quando a gente fala de medicamentos antidepressivos, são diversas categorias que tem a característica de estimular certos sistemas neurotransmissores que infelizmente estão acometidos no quadro de depressão e as monoaminas que vocês tiveram la nas divisões simpáticas ( adrenalinas, serotoninas, dopamina) que são sistemas neurotransmissores que também estão presentes no SNC, e por diversos fatores esses sistemas estão alterados em cérebro de um paciente com depressão. Ai a alternativa é medicamentos antidepressivos.
CLASSIFICAÇÃO DOS TRANSTORNOS.
São classificados basicamente em: unipolares > único polo caracterizado com humor deprimido.
Bipolares > dois polos com comportamentos completamente diferentes. O paciente tem um período de depressão e outro de euforia (mania).
Características de um quadro depressivo.
- sentimento de auto desvalorização/ sentimento de culpa/ falta de prazer/ sensação de cansaço/ raciocínio não é o mesmo/ dificuldade de concentração/ alguns pacientes não conseguem induzir o sono ou tem hipersono/ pode ser gordo demais ou magro demais/ crise de choro.
DE ORIGEM: multifatorial.
	 Depressão x tristeza normal
	Sintomas mais intensos
	Sintomas menos intensos 
	+ duradouros
	- duradouros ( 1-2h)
	Não reage a estímulos
	Reage a estímulos
HIPÓTESES DA DEPRESSÃO.
 1- Teoria monoaminergica clássica da depressão (deficiência das monoaminas)
 Pode ser deficiência apenas da dopamina; apenas da noradrenalina; apenas serotonina, ou a combinação de todas elas. Então, nos ficamos depressivos em decorrência da falta de monoaminas na fenda sináptica, segundo essa teoria. Em pacientes normais essas monoaminas estão sempre sendo liberadas em quantidades adequadas, enquanto na depressão elas estão em uma quantidade muito baixa. Tendo em vista isso, nós utilizamos medicamentos que aumentem as monoaminas na fenda sináptica.
Só que essa teoria apresenta algumas inconsistências: - Medicamentos antidepressivos só causam efeitos após 3-4 semanas/ cocaína aumenta a dopamina rapidamente, e ela não tem efeito antidepressivo/ anfetamina aumenta a dopamina rapidamente, não tem efeito antidepressivo.
2. Envolvimento do eixo HPA (Hipotálamo- pituitária- adrenal).
Esse eixo esta hiperestimulado, a consequência final dessa hiperestimulação é fazer o córtex da adrenal liberar um hormônio chamado cortisol o hormônio do estresse (em pacientes deprimidos o cortisol estar muito elevado), as pessoas deprimidas tem esse eixo HPA hiperestimulado. O cortisol vai até o hipocampo, destruindo ele, isso leva como consequência a depressão. 
Por que os antidepressivos levam 3-4 semanas para reverter os efeitos da depressão? Por que eles precisam mobilizar as monoaminas, ou seja, elevar as monoaminas para elevar um fenômeno chamado de neurogênese (gerar novos neurônios).
3. Produção de NDF’S (neurotrofinas).
Os medicamentos que eu vou mostrar para vocês elevam as monoaminas, para mandar uma mensagem para o núcleo para que o núcleo passe a produzir neurotrofinas, e a função das NDFS é estimular a neurogênese. 
Os antidepressivos não tem efeito rápido sobre os sintomas, eles têm um efeito neuroquímico de forma rápida, mas não vai tirar o quadro depressivo, por que depois de 3-4 semanas precisa mandar uma mensagem para o núcleo para que ele estimule a neurogênese.
MEDICAMENTOS
1. ANTIDEPRESSIVOS DE 1ª GERAÇÃO (TRICICLICOS)
(ex: imipramina/amitriptilina )
Aqui está sendo mostrado um neurônio produtor de serotonina e um neurônio produtor de NA, toda vez que um neurotransmissor é liberado na fenda sináptica, serotonina exerce sua função no receptor serotoninérgico, mas depois esse neurotransmissor é recapetado novamente para o interior do neurônio, por que aqui existe uma proteína que faz a receptação. Neste neurônio serotoninérgico existe uma proteína chamada “sert” (transportador de serotonina) que tem a função de remover o neurotransmissor da fenda sináptica, para ser reaproveitado pelo o neurônio. Também tem uma proteína que remove a NA. Todos nos possuímos essas proteínas.
MECANISMO DE AÇÃO DOS TRICICLICOS >> bloqueiam tanto a proteína de receptação, a “sert”, quanto “NAT”. A consequência final é elevar a serotonina e NA na fenda sináptica. Esse aumento vai começar a estimular a neurogênese .
EFEITOS COLATERAIS >> - sedação e ganho de peso (pq esses fármacos não são seletivos, atuando em outros receptores, e bloqueiam principalmente o H1). 
Temos no cérebro um neurotransmissor histamina, que aje no H1 e tem dupla função, eleva a saciedade e eleva o alerta. Os fármacos tricíclicos bloqueiam o H1.
- Hipotensão postural (bloqueio do alfa 1 adrenérgico)
- Bloqueio dos receptores muscarínicos (boca seca, visão turva, constipação e retenção urinaria).
- alterações cardíacas (bloqueio dos canais de sódio)
- disfunções sexuais.
2. SEGUNDA GERAÇÃO ( INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA) 
Eles bloqueiam a “sert”, uma proteína que está presente no neurônio pré-sináptico, que remove o neurotransmissor serotonina. 
(ex: fluoxetina (prozac)/ paroxetina/ citalopram)
*Não bloqueiam receptores H1; alfa 1 adrenérgico; receptores muscarínicos.
EFEITOS ADVERSOS >> - insônia/ nervosismo/ náuseas e vômitos / disfunções sexuais/ ansioso/ tendem a perda de peso (por aumentar a serotonina no hipotálamo e por que não bloqueiam o h1).
Interação medicamentosa: não podem ser combinados com os inibidores da MAO, por que ambos elevam a serotonina, o paciente pode apresentar a síndrome serotoninérgica. O paciente pode estar confuso, desorientada, hiperatividade autonômica, PA flutuante e alterações neuromusculares.
Sub categorias:
O mais usado na clinica é o > “venlafaxina’ 
Inibidores da receptação da serotonina e NA. Bloqueia a “sert’ e bloqueia a ‘nat’
Efeitos adversos > ansiedade/ crise de pânico/ perda de peso/ nervosismo.
3. ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS (MECANISMO TOTALMENTE DIFERENTE)
(ex: mirtazapina/mianserina) >> bloqueia o alfa 2.
Agem diretamente no receptor, principalmente alfa 2 adrenérgico (função de feed back negativo, diminuir NA , estão presentes na membrana pré sináptica). O mecanismo de ação é antagonizar especialmente o alfa 2 adrenérgico 
- o receptor alfa 2 também está presente no neurônio serotoninérgico. Tem a função de diminuir a serotonina, bloqueando o alfa 2 eleva a serotonina. 
- mirtazapina/mianserina também bloqueiam o receptor H1 >> dando os efeitos colaterais (sedação,ganho de peso, constipação, visão turva, retenção urinaria).
4. INIBIDORES DA MAO 
- MAO A > metaboliza a serotonina/ NA
- MAO B > metaboliza a dopamina. 
- Existem os inibidores da MAO seletivos e não seletivos. A consequência final é elevar as monoaminas.
Os inibidores que estão aqui são os irreversíveis não seletivos, irreversíveis porque a ligação do fármaco com a enzima é covalente, e não seletivo por que age nas duas formas MAO A E MAO B, então eleva todas elas (ex: Tranilcipromina)
Efeitos adversos > similares aos Tricíclicos, exceto sedação e ganho de peso pq não bloqueiam o receptor H1.
- Hipotensão postural
- boca seca, visão turva, constipação ( bloqueio dos muscarínicos)
- se tomar o medicamento tranilcipromina combinado com alimentos ricos em tiramina, causa o aumento de NA, o paciente pode apresentar uma crise hipertensiva. ( alfa 1= vasoconstrição) 
- inibidores da MAO reversíveis e seletivos para MAO A (ex. moclobemida), portanto aumenta a serotonina e NA. Então a possibilidade de ter uma crise hipertensiva é menor, por que eleva menos a NA. 
- A tiramina entra no neurônio pré sináptico e estimula a liberação de NA, e vai fazer vasoconstrição via receptor alfa 1, combinado com outra substancia que eleva a NA causando uma crise hipertensiva. 
5. OUTRAS OPÇÕES 
- Agomelatina, é um fármaco  como antidepressivo, comercializadopara o tratamento do transtorno depressivo maior. É um agonista potente dos receptores da melatonina (MT1 e MT2) e antagonista dos receptores da serotonina
- Agomelatina proporciona um sono tranquilo e também evita a perda da libido.
- efeitos adversos >> lesão hepática