AULA 5 doença neurodegenerativa

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AULA 5 – DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS
A lesão tecidual que acontece na doença de Parkinson ou uma doença neurodegenerativa também esta acontecendo neurodegeneração só que em neurônios precursores de neurotrasmissores que não podem faltar no cérebro porque eles são responsáveis por nossas atividades cognitivas, aprendizado e “remorso”.
O que essas duas patologias tem em comum? A neurodegeneração 
O que difere é que na neurodegeneração por Parkinson predominantemente acontece em neurônios produtores de dopamina. 
Na aula passada foi dito que havia uma via responsável pela parte motora e é chamada de nigroestriatal que parte neurônios produtores de dopamina da substância nigra e se projeta para o estriato, infelizmente a dopamina esta tendo uma perda, esta acontecendo uma neurodegeneração na região da substância nigra. Então na doença de Parkinson nos temos perda de dopamina, isso leva a um desbalanço/perda desta homeostasia entre a substância nigra e o estriato leva as alterações motoras características da doença de Parkinson.
 Como esta ocorrendo morte de neurônios dopaminérgicos, a estratégia terapêutica é medicamentos que tem uma ação dopaminérgica. Diferentemente, a doença de Alzheimer também é neurodegenerativa, só que está morte de neurônios está ocorrendo predominantemente em neurônios produtores de acetilcolina, que são os neurônios colinérgicos, então a estratégia terapêutica é fornecer medicamentos que elevem os níveis do neurotransmissor que está sendo perdido. Basicamente essas duas doenças são as principais na clinica. 
Por que ocorre essa neurodegeneração? De origem multifatorial ( genética, estilo de vida, fatores estressantes, abuso de drogas..)
Se nos realizarmos um exame histológico, a gente vai perceber estruturas esquisitas acometidas na substância nigra. Se pegar um paciente com doença de Parkinson e botar uma lâmina da substância nigra, a gente vai perceber alterações em duas proteínas que tem a sua sequencia de aminoácidos alterada, nos produzimos no cérebro humano uma proteína chamada sinucleína e outra chamada parkina, que estão envolvidas na comunicação celular, só que em um paciente com doença de Parkinson, estas proteínas tem uma sequencia de aminoácidos incorreta, isso faz com que o cérebro do paciente parkinsoniano veja isso como um corpo estranho e leva a um processo inflamatório e isso acontece principalmente na região da substância nigra, que é o principal núcleo produtor de dopamina, então ambas as doenças são consideradas como um processo inflamatório. 
Já se fizermos uma analise na lamina histológica de um paciente com Alzheimer, a gente vai perceber um acumulo de proteína, chamada de proteína beta amiloide, estas proteínas acometem certas regiões do cérebro que são responsáveis pelo o aprendizado e memoria e fica sendo acumulada levando a uma lesão neuronal, então o organismo não consegui eliminar essas proteínas que tem uma sequencia de aminoácidos anormais. Isso leva ao que chamamos de estresse excitativo. Outra proteína chamada proteína TAU, que no paciente com Alzheimer ela está na sua forma hiperfosforilada e isso fica agrupado no cérebro humano. Basicamente são essas alterações histopatológicas nessas doenças. A opção terapêutica para o Alzheimer é utilizar medicamentos é estabelecer o sistema colinérgico.
DÚVIDA DE CARDONA --- a sinucleina e a parkina todos os cérebros produzem e estão envolvidas na comunicação entre um neurônio e outro, porem em pacientes com parkison há uma alteração na sequencia de aminoácidos dessas proteínas, ai o organismo encara isso como um corpo estranho e acaba liberando eosinófilos para combater, só que depois que elimina os eosinófilos englobando essas proteínas, o teu cérebro não elimina mais, fica acumulado, então o acumulo dessas proteínas causa lesão neuronal, o que chamamos de estresse excitatório.
TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON
- Doença predominantemente nos idosos 
Essa doença foi descoberta por James em 1817.
- ETIOLOGIA: - uma hipótese paradoxal ou seja a dopamina, em algum momento eu mencionei para vocês que existe uma enzima que é capaz de metabolizar a dopamina e nome dessa enzima é monoamino oxidase do tipo B, isso acontece na substância nigra. Então o próprio metabolismo da dopamina produz um intermediário chamado DOPAC, e o que se sabe até o momento é que este metabolito é capaz de reagir com íons ferro produzindo espécies reativas de oxigênio, ou seja, formando íons hidroxila. E íons hidroxila são capazes de matar neurônios. Essa reação ocorre normalmente no nosso cérebro, porém ele tem capacidade de eliminar a superprodução, o que não acontece no cérebro dos pacientes com Parkinson e Alzheimer. Não pode faltar dopamina na substancia nigra se não altera as capacidades motoras.
- Outros fatores: toxinas – agrotóxicos que invadem o lençol freático podem atingir agricultores, fatores genéticos. 
BALANÇO ENTRE A SUBSTÂNCIA NIGRA SE PROJETANDO PARA O ESTRIADO – VIA NIGROESTRIATAL (via dopaminérgica)
- O estriado se divide em duas regiões. 
Na doença de Parkinson está havendo a perda de neurônio na região da substancia nigra/negra, ela é chamada assim por que ela é enegrecida/ escura. O neurônio se projeta da substancia nigra. A dopamina é liberada no corpo estriado agindo em receptor D2. Percebam que nos temos um balanço da dopamina se projetando para o corpo estriado e lá no corpo estriado para o córtex nos temos neurônios colinérgicos, então nos temos uma homeostasia – dopamina e acetilcolina- uma homeostasia normal em pacientes que não sofrem doença de Parkinson.
- A dopamina é liberada no estriado, que age nos receptores D2 que são inibitórios e inibem neurônios colinérgicos. No cérebro de um parkinsoniano está perdendo dopamina, desse modo se liga menos em D2, se ele é inibitório, portanto o neurônio colinérgico vai estar sempre estimulado.
NO PARKINSO NOS TEMOS DUAS COISAS:
1. hipoatividade dopaminérgica em função da morte neuronal (estresse oxidativo esta matando neurônios colinérgicos)
2. Hiperatividade colinérgica, por que é secundária a morte dopaminérgica, perder dopamina não consegue inibir o sistema colinérgico, então o sistema está sempre estimulado.
COMO TRATAR O PARKINSON?
Inibindo a atividade colinérgica ou estimular a atividade dopaminérgica.
COMO É FEITO O DIGANOSTICO? 
Praticamente clinico. (o paciente possui tremores; anda para/ anda para; bradicinesia; ou nos níveis mais avançados ele pode ter Acinesia; anormalidades posturais). 
Pode-se realizar um exame complementar que é a tomografia por emissão de pósitron.
MEDICAÇÃO
Existe um balanço entre a dopamina e a acetilcolina em pessoas normais, mas no paciente com Parkinson se tem a perda da dopamina, que tem como consequência hiperatividade colinérgica. 
Então vai usar os antagonistas muscarínicos ou fármacos que elevem a dopamina.
FÁRMACOS:
1- PRECURSO DE DOPAMINA >> ( ex. L-DOPA ) esse fármaco é pró-fármaco porque precisa ser metabolizada/ tem acesso ao sistema periférico/ precisa atravessar a barreira hematoencefalica para ter acesso ao SNC/ ela precisa ser convertida em dopamina na substância nigra, sobre a ação de uma enzima chamada dopa descarboxilase (DDC). No cérebro existe a DDC que vai converte o pró-fármaco em um fármaco ativo. Como esse fármaco é tomado por via oral, também tem uma DDC na periferia. Então nos temos uma DDC central que converte em dopamina, mas infelizmente nos também temos uma DDC periférica que converte a L-DOPA em dopamina. A dopamina tem que ser produzida na substancia nigra, então a que é produzida na periferia não atravessa a barreira hematoencefalica, por que ela tem uma estrutura química que não permite atravessar e não atravessando ela induz efeitos colaterais. Na clinica usa-se a L-DOPA em conjunto com o CARBIDOPA para inibir a DDC periférica, por que inibindo a DDC periférica permite que a DDC não seja metabolizada da periferia. A CARBIDOPA não atravessa a barreira, ela apenas inibe a DDC periférica. O fármaco L-DOPA é o mais eficaz e utilizadoem pacientes, porém se ele for utilizado isoladamente tem um tempo de meia vida curto, para melhorar isso associasse um fármaco inibidor da DDC periférica (ex. CARBIDOPA). Entretanto, tem-se um problema, a L-DOPA depois de dois anos de tratamento se tem uma perda do efeito desse medicamento, por que ela não age na origem do problema. O tratamento para as doenças neurodegenerativas é apenas paliativo, isso significa que os neurônios continuam morrendo.
EFEITOS ADVERSOS: - agudos >> acontecem no inicio do tratamento. Ao nível do TGI leva a náuseas e vômito/ a dopamina em altas doses estimula os receptores beta 1 , então no SCV causa taquicardia e como consequência secundaria hipotensão/ ao nível de SNC, tremores e alucinações, por que eleva dopamina na via mesolimbica o que leva a esses sintomas.
 - efeitos tardios >> discinesia tardia ( movimentos orofaciais de forma hipercinéticas)/ efeito liga-desliga ( presença- ausência de resposta)
2 - INIBIDORES DA MONOAMINO OXIDASE DO TIPO B (metaboliza principalmente a dopamina) >> a ideia central de inibir esta enzima é que como ela é uma enzima metabolizadora, inibindo ela, há um aumento no nível de dopamina.
(ex. selegilina)
3- INIBIDORES DA COMT >> metaboliza a dopamina, se ela é inibida há um aumento da dopamina.
4- AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS >> substâncias que vão estimular diretamente os receptores dopaminérgicos 
5- MECANIMOS MULTIPLOS (vários alvos moleculares)>> ex. amantadina. Aumenta a liberação de dopamina/ estimula a exocitose das vesículas contendo dopamina, elevando dopamina na corrente sanguínea/bloqueia a receptação de dopamina/ tem efeito anticolinérgico, antagonista muscarínico.
- antagonistas muscarínicos: ex. Biperideno a função central é inibir os receptores muscarínicos lá no estriado, por que tem uma hiperatividade colinérgica que é secundaria a hipoatividade dopaminérgica. Seus efeitos adversos são > constipação, boca seca, retenção urinaria, taquicardia (por que acetilcolina age no coração diminuindo os batimentos, se eu bloqueio um receptor muscarínicos eu corto essa ação)
ALZHEIMER
Também é uma doença neurodegenerativa, porém essa morte neuronal ocorre principalmente em regiões produtoras dos neurotransmissores colinérgicos.
Paciente apresenta problemas com esquecimento, coloca coisas em lugares estranhos, esquecem palavras comum ou utilizam de formas incorretas, perda de interesse, alterações no comportamento, sente-se confuso em relação ao tempo atual, alteração de personalidade.
A morte neuronal de neurônios colinérgicos ocorre basicamente nas regiões responsáveis pelo o aprendizado, acomete esses neurônios no córtex cerebral e especialmente na região do hipocampo, então matar neurônios nessas regiões leva a problemas de esquecimento.
DIAGNÓSTICO 
Basicamente clinico, mas pode ser feito tomografia com emissão de pósitrons.
ESTRATEGIA TERAPEUTICA
Elevar os níveis de acetilcolina através dos usos de fármacos anticolinesterases. 
1. Os inibidores das colinesterases > A ideia central é inibir as enzimas de degradação utilizando os inibidores, com isso eleva os níveis de acetilcolina que vai agir nos receptores muscarínicos que tem certo beneficio sobre a memória.
(ex. rivastigmina; galantamina; donepezila)> são indicados nos estágios leves e moderados, quando não responde, usa-se a memantina.
2. Antagonistas dos receptores para glutamato > (ex. memantina . Antagonista glutametérgico NMDA). Por que antagonizar o receptor pra glutamato? Por que o glutamato agindo em receptor NMDA no crebro leva a excitação, só que no paciente com Alzheimer ele esta agindo de forma excessiva levando a citotoxidade (matar neurônios).