Aula de Farmacologia 18 10 Insulina e Antidiabéticos orais

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Aula de Farmacologia – 18/10
O pâncreas é uma glândula mista: produz substancias tanto na parte exócrina quanto na endócrina. No entanto, o pâncreas será mais detalhado por sua produção na parte endócrina, especialmente seus hormônios. Desses hormônios, se destaca a insulina.
A insulina é produzida pelas células β do pâncreas. As células β pancreáticas são responsáveis pela produção de 70-75% de toda massa pancreática de células produtoras de hormônios endócrinos. Entre esses hormônios, estão a insulina e o glucagon. No entanto, o foco será a insulina.
A regulação da glicemia se dá pela homeostase do nosso corpo. Então, se determinado individuo tem uma alimentação rica em glicose, ele precisa estimular o pâncreas, para que ele libere insulina. Essa liberação de insulina pelo pâncreas vai causar a queda da sua glicose no sangue. É interessante que haja um estimulo de glicose na nossa célula pancreática, de maneira com que glicose chegue até a célula pancreática e essa célula entenda que ela precisa liberar insulina. Isso ocorre porque existe um receptor especifico para a glicose, e à medida que recebe moléculas de glicose (C6H12O6), esse receptor vai estimular o fechamento de um canal de K+, que vai liberar insulina na circulação. A função da insulina é de estimular receptores insulino-dependentes. 
Depois que houver a estimulação desses receptores, há a liberação dos receptores GLUT (GLUT 1, GLUT 2, GLUT 3 e GLUT 4). O GLUT 4 é o mais importante, pois ele vai fazer a captação de glicose da via extracelular (da parte do sangue) para dentro da célula.
Com o aumento de açúcar no sangue, o pâncreas vai liberar insulina, essa glicose vai para os tecidos (principalmente fígado e musculo). Os tecidos armazenam glicose na forma de glicogênio. Depois que a glicose é armazenada na forma de glicogênio, a glicemia do sangue é diminuída. No entanto, diversos fatores vão causar diminuição na reabsorção de glicose. Os distúrbios diabéticos nem sempre vão ocorrer pela deficiência na insulina, mas, às vezes, pela deficiência na captação da glicose.
Depois que a glicose cai no sangue, o pâncreas vai liberar o glucagon, fazendo a estimulação do fígado. O fígado irá fazer glicogenólise, que é a quebra do glicogênio. Fazendo a glicogenólise, o glicogênio vai ser transformado em açúcar, e vai voltar para a corrente sanguínea. 
A insulina é importante para manter a glicemia numa taxa normal. A partir de certos valores, são causadas doenças pela quantidade de glicose. A insulina é liberada de acordo com o estimulo da glicose, então, após uma refeição com grande quantidade de carboidratos, a insulina é liberada em grande quantidade. Isso ocorre, justamente, para a glicose não ficar por muito tempo na corrente sanguínea, pois a glicose, em grandes quantidades, é toxica. 
Os diabéticos do tipo I têm muita glicose no sangue. Essa glicose em grande quantidade no sangue, sem que a insulina faça efeito, gera uma acidose na pessoa, devido à intoxicação por ácidos graxos na pessoa, havendo a formação de corpos cetônicos. Na célula β do pâncreas, o receptor GLUT 2 vai receber a glicose que está correndo no sangue. Ao se ligar a glicose, ela vai ser empurrada para dentro da célula, e através do mecanismo dependente de energia (de ATP), vai fechar o canal iônico, dependente de K+. O efluxo de K+ para fora da célula é continuo. 
Então, se há uma glicose que chega pela célula e fecha esse canal de K+, agora essa célula pode despolarizar, pois a célula está polarizada devido à saída de K+. Se o canal iônico é fechado, não haverá mais saída de K+, a célula irá despolarizar, pois o Na+ ainda está entrando. Quando ocorre a despolarização, já que o receptor de K+ está fechado, o receptor entende que ele tem que abrir o canal para o Ca+2, o Ca+2 passa para dentro da célula, e estimula a exocitose da insulina (que está dentro dos grânulos de insulina), liberando insulina para a corrente sanguínea. 
Isso se assemelha com os mecanismos liberadores de acetilcolina: tem uma fibra, que recebe potencial de ação. Nos dendritos da fibra, há um influxo de Ca+2. Esse Ca+2 se liga a uma vesícula cheia de acetilcolina, e o complexo Ca+2 – vesícula de acetilcolina é liberado por exocitose na fenda sináptica, havendo contração muscular, etc.
Ex.: 1- Sulfoniluréias é um comprimido para diabetes, que fecha o canal de K+. O fechamento do canal de K+ significa que ele vai dar à célula o potencial que ela precisa para fazer uma despolarização; que o Ca+2 vai entrar e estimular a liberação de insulina, às vezes, sem a presença de glicose. 2- Daonil (Glibenclamida) pode causar hipoglicemia, pois não depende da glicose. 
Existem fármacos que não causam hipoglicemia no paciente, pois dependem da glicose para gerar estimulo. Ex.: Metformina somente aumenta sensibilidade de alguns receptores GLUT (principalmente os receptores periféricos, como o GLUT 4), melhorando a resposta da insulina.
Tipos de Diabetes
Tipo 1:
É a diabetes insulino- dependente. 
Geralmente o paciente tem uma idade jovem, costuma acontecer antes da idade adulta.
Corresponde de 5 a 10% dos casos de diabetes. 
Há uma destruição das células β pancreáticas como mecanismo auto-imune. Ou seja, o próprio corpo destrói as células de produção de insulina. 
Ele não tem insulina no corpo, pois os anticorpos que ele produz, destruíram suas células β pancreáticas. 
O diagnostico é feito a partir do exame de sangue a procura desses anticorpos. 
Tipo 2:
Paciente não insulino-dependente. Porem, ele pode se tornar insulino-dependente.
Ocorre um aumento da resistência à insulina periférica.
Muitas das vezes é relacionado à obesidade.
As alterações metabólicas do paciente vai gerar um aumento da resistência à insulina. Ou seja, a célula que tinha um receptor GLUT 4 só vai permitir que a glicose entre se houver muito mais insulina do que em uma pessoa comum.
Há um esgotamento de insulina, porem ele é causado pela resistência periférica da insulina aumentada.
Esses pacientes não toleram grandes quantidades de glicose. E a quantidade de insulina tem que ser muito grande. 
O pâncreas, normalmente, contem 8 mg de insulina (200 UI de insulina)
Ocorre mais na idade adulta. 
Corresponde de 90-95% dos casos dos pacientes diabéticos. 
Maior propensão em pacientes obesos, pois a obesidade aumenta a resistência à insulina.
Obs.: O conceito de que apenas jovens têm diabetes tipo I e apenas pessoas mais velhas são portadoras de diabetes tipo II nem sempre é verdadeiro. Existem casos de pacientes de 18 anos com diabetes tipo II, porque tem gordura abdominal, etc.
Tipo 3:
Outras causas de origem não pancreática. Ex.: paciente com tumor de cabeça de pâncreas faz uma cirurgia para retirar todo o seu pâncreas (duodeno- pancreatografia). Ao retirar todo o pâncreas, ele não tem mais local para produzir insulina. 
Tipo 4:
Diabetes gestacional. 
Ocorre em 1 a 14% das gestações. 
Toda mulher gravida que for encontrada com os critérios clínicos de glicemia de jejum ou de teste de tolerância à glicose ou de hemoglobina glicada acima do normal (que diz a favor de diabetes), essa paciente tem diabetes gestacional.
Quando o diabetes foi diagnosticado na gravidez, classifica-o como diabetes gestacional, não importando quando ela começou.
Tem um principio muito semelhante ao do tipo 2: aumenta a resistência à insulina, devido a produção de fatores placentários. Já que é fator placentário, significa que no final do 3º trimestre, essa paciente vai ter mais chances de ter diabetes. 
O diabetes gestacional é mais bem diagnosticado a partir da 21ª semana de gestação. 
Liberação de insulina em resposta à administração de glicose intravenosa 
Individuo normal: há infusão de glicose no tempo = 0. No próprio tempo = 0, já há a liberação de insulina em grandes quantidades no sangue. 
Paciente com diabetes tipo II: tem uma liberação lenta de insulina. 
Paciente com diabetes tipo I: ele já perdeu suas células β pancreáticas. Logo, ele não tem liberação nenhuma de insulina.
A insulina tem uma unidade αe uma unidade β e, separado por elas, há um peptídeo C. O peptídeo C é um conjunto de aminoácidos, que estão localizados na molécula de insulina, e que são equimolares à insulina. Ou seja, para cada insulina que é liberada, um peptídeo C também é liberado. 
Pró-insulina ----------------------------------> Insulina + peptídeo C
De 1 a 3 minutos não tem mais insulina no sangue: a maneira de dosar a insulina desse paciente é medindo o peptídeo C (que é o lixo da liberação da insulina). Logo, o peptídeo C tem função de diagnostico: se o paciente liberou muita insulina, ele liberou muito peptídeo C. A insulina, ao contrario do peptídeo C, é degradada muito rapidamente. Logo, o gráfico acima poderia ser um gráfico de peptídeo C. 
Valores de glicose plasmática (mg/dL)
Os pacientes com Diabetes mellitus vão ter uma glicemia de jejum acima de 126, e esse valor é obtido através de duas medidas que tenham dado acima de 126. E se o paciente tiver uma medida qualquer acima de 200 e apresentar sintomas clássicos: Poliúria – urina várias vezes ao dia ou urina em grande quantidade (mais de 2.400 mL/24hs); Polidipsia – muita sede; Polifagia – muita fome; Polaciúria – vai muitas vezes ao banheiro porque a bexiga enche muito rápido; Nictúria – vontade de urinar a noite; Presença de “formiga no xixi” (sintoma mais clássico).
Fisiologia renal: o túbulo contornado proximal é responsável pela reabsorção de glicose. Ou seja, essa glicose não deve ir pra urina. O rim normal aceita reabsorver glicose até o valor de 180 mg/ dL. Todo o valor que ultrapassar 180 mg/dL, o rim não consegue mais reabsorver. 
Tratamento preconizado nos casos de Diabetes mellitus
O tratamento pode se dar de duas maneiras: pelo uso da insulina e de antidiabéticos orais e outros. A insulina é a droga de escolha no tratamento de pacientes com Diabetes mellitus do tipo I. Todos os diabéticos do tipo I e alguns do tipo II são tratados com a insulina. 
Insulina:
A insulina endógena tem uma formação inicial de pré-pró-insulina, que vai ser clivada em pró-insulina. Através das endopeptidases, a pró-insulina vira insulina. A insulina, por sua vez, irá atuar nos receptores de insulina. O receptor de insulina é diferente do receptor GLUT 4 (receptor de glicose). O receptor de insulina, através de sistemas de 2º mensageiros, vai levar à expressão de mais ou de menos receptores GLUT 4 na parede da célula, para pegar glicose. A insulina é um hormônio anabolizante, pois ela faz aumento de glicogênio. Ela é um hormônio que vai aumentar o anabolismo celular, que vai aumentar a produção e armazenamento de energia da célula. 
Já a insulina exógena é transferida por informação genética da insulina humana. Ela é cultivada nos plasmídeos da Escherichia coli, presente no intestino. Aí, ocorre síntese da pró-insulina, existe uma conversão e, depois, é produzida a insulina exógena. Ou seja, a insulina exógena é cultivada em um meio de bactérias.
Mecanismo de ação da insulina: a insulina tem receptores específicos acoplados à tirosina-quinase (que é um tipo de 2º mensageiro). Ela deflagra a fosforilação de várias enzimas presentes no citoplasma da célula. E existe mais ou menos regulação de várias enzimas relacionadas à glicemia. Esse mais ou menos está relacionado com o tipo de insulina que será utilizado. Existem vários aminoácidos ligados um no outro formando a molécula de insulina. Ao mudar um tipo de aminoácido por outro, muda-se, também, a conformação da insulina. Devido a essa alteração, teremos mais ou menos enzimas relacionadas à glicemia sendo ativadas e aumento do transporte de glicose dos tecidos e a diminuição da glicemia do sangue/ da área em que está correndo a glicose.
Ações e efeitos da insulina
A cetogênese é a formação de corpos cetônicos, que é uma complicação comum do diabetes tipo I, que causa cetoacidose. 
O paciente diabético magro é pior que o paciente diabético obeso. Porque o paciente obeso ainda tem uma explicação: a insulina diminui a quebra da gordura, logo, a lipólise dele está reduzida. Já o paciente magro não tem mais tecido adiposo, porque ele tem aumento da lipólise, devido a sua carência de insulina. 
Tipos de insulina e suas características
A insulina regular é a única que pode ser usada pela via intravenosa. E, por ter uma demora no seu inicio de ação, o ideal é que ela seja usada 30 minutos antes da refeição. 
A insulina de ação intermediária, que é a NPH, não pode ser administrada pela via intravenosa. Ela responde de maneira diferente para cada corpo. 
A insulina de ação longa ainda não é gerada para pacientes do SUS. O paciente pode usar essa insulina 1x/dia. 
Inicio e duração de ação de diferentes formulações de insulina
Vias e formas de administração da insulina
A aplicação subcutânea é a forma padrão. A aplicação intravenosa ocorre apenas em caso emergenciais. Somente a insulina regular é feita pela via intravenosa. A inalação apresenta certos riscos. 
Existem concentrações de 100 e de 500 Unidades/ mL. No Brasil, é trabalhado mais com a de 100. 
Aplicações subcutâneas de insulina: 
Seringas específicas (todos os tipos de insulina) – mais econômica e mais comum; 
Injetores portáteis tipo caneta (todos os tipos de insulina) – mais caro.
Bombas de infusão contínua – melhor maneira de tratar o paciente; o paciente anda com uma agulha injetada no subcutâneo, essa agulha pode ficar ali até três dias. Essa agulha vai monitorizar a infusão de insulina e vai medir a glicose do paciente. As mais indicadas são as insulinas Aspart, Lispro e Glulisinas.
Locais recomendados para aplicação subcutânea da insulina:
A via subcutânea não é uma via muito boa de absorção.
Nas nadegas, nas faces lateral e anterior da coxa, do lado da cicatriz umbilical e nas faces anterior e lateral do braço. 
O uso terapêutico mais comum da insulina é no Diabetes mellitus tipo I. Na cetoacidose diabética, a insulina é usada em casos de emergência. E em pacientes com diabetes mellitus tipo II a insulina é usada quando a terapia farmacológica já não resolve mais. No diabetes gestacional, a insulina é usada se a paciente estiver muito descompensada. 
O coma hiperosmolar não cetotico é um quadro clinico parecido com a cetoacidose diabética. No entanto, o coma hiperosmolar acomete pacientes diabéticos tipo II e a cetoacidose pacientes diabéticos tipo I.
Se, no plantão, chegar um paciente diabético com glicose descompensada (=700, por exemplo), esse valor de 700 será dividido por 70 (constante) e o valor obtido será 10. Esse valor representa a quantidade de insulina regular que será começado no paciente, em bomba de infusão (=10 unidades/hora).
Reações indesejáveis provocadas pela insulina
Hipoglicemia: a mais comum; o excesso de insulina vai diminuir a glicemia. Sintomas da hipoglicemia: sudorese fria, hipotensão postural, diminuição da perfusão capilar periférica, náusea, tonteira, vertigem, que é manifestação da cetoacidose diabética.
Alergia: causada por algumas insulinas.
Resistência à insulina: à medida que usa insulina, a tendência é usar mais insulina depois, porque tem o mecanismo de regulação para cima.
Lipodistrofia: lipoatrofia ou lipohipertrofia do tecido subcutâneo nas áreas de aplicação. 
Esquema de tratamento no diabetes mellitus tipo I
Tratamento padrão: usa-se mais a insulina NPH, aplicada 2x/dia. A maioria das pessoas, no entanto, usa 1x/dia; menos complicações. 
Tratamento intensivo: aplicação frequente de insulina de acordo com a glicemia; mais eficaz; o paciente fica com a glicemia mais monitorizada; no entanto, ele tem mais complicação de hipoglicemia, pois está usando mais insulina.
Esquema de tratamento de Diabetes mellitus tipo I
D= desjejum;
A= almoço;
J= jantar.
 
O tratamento C é o mais intensivo de todos.
Os episódios de hipoglicemia são muito maiores no tratamento intensivo (A).
Já as complicações a longo prazo (nefropatia, neuropatia, etc) são mais comuns no tratamento padrão (B).