Toxicologia dos Metais

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para o ferro) ou resulta de dosagem excessiva aguda, 
particularmente com medicamentos ou multivitaminas 
contendo ferro. Para uma revisão mais completa dos 
metais tóxicos, incluindo os metais essenciais, ver Liu e 
cols., (2008).
Na Tabela 67-3 não aparece o metal ouro o qual tem seus 
próprios usos e toxicidade. Entre os metais pesados, talvez só o ouro 
seja viciados (addictive); ele tem sido usado por séculos para alívio 
da coceira nas palmas das mãos e muitos não conseguem o sufi­
ciente de sua influência*.
Chumbo
A exposição ao chumbo tem uma ampla faixa de con­
sequências para a saúde humana. A exposição crônica, 
mesmo a muito baixas concentrações, tem efeitos preju­
diciais graves que somente agora começam ser entendi­
dos. Foi proposto que a exposição ao chumbo contribuiu 
para a queda do Império Romano e que ele tem um papel 
na violência dos dias correntes (Woolley, 1984; Needle- 
man e cols., 1996).
Exposição. Nos EUA, tintas contendo chumbo para uso no inte­
rior e exterior das casas foram banidas em 1978, enquanto o uso 
do chumbo tetraetila na gasolina foram reduzidas e eventualmente
* N. de R.T. Há uma grande dose de humor neste texto e foi por isso 
que optamos pelo uso do termo coceira (e não prurido). Como todos 
sabem “coceira” na palma das mãos significa que se vai ganhar di­
nheiro. Também há um jogo de palaras (intraduzível) com as seme­
lhanças entre adictive (viciados) e additive (aditivo, cumulativo).
eliminado entre 1976 e 1996. As vantagens econômicas da redu­
ção de exposição ao chumbo devido a estas duas medidas são esti­
madas em centenas de bilhões de dólares por ano (Grosse e cols., 
2002). Apesar destes banimentos, o uso no passado de carbonato 
de chumbo e óxido de chumbo em tintas e do chumbo tetraetila na 
gasolina permanece como origem primária de fontes de exposição 
ao chumbo. O chumbo não é degradável e permanece no ambiente 
empoeirado, no solo, e nas tintas das velhas casas. Crianças são 
expostas ao chumbo, com frequência, mastigando brinquedos de 
gosto adocicado e pintados com tintas que contêm chumbo e/ou 
comendo pó e solo no interior e ao redor de velhas casas. As refor­
mas ou demolições dos velhos edifícios podem causar substancial 
exposição ao chumbo. O chumbo tetraetila foi usado como antide- 
tonante na gasolina, o que resultou em níveis elevados de chumbo 
no ar poluído. A retirada do chumbo da gasolina reduziu a poluição 
do ar em mais de 90% entre 1982 e 2002. O chumbo foi comumente 
usado em encanamentos e pode estar lixiviado na água potável. Ali­
mentos ácidos e bebidas dissolvem o chumbo quando armazenado 
em recipientes com chumbo na sua liga ou nas extremidades sol­
dadas o que foi um problema significativo por metade do século 
XX e permanece um problema em países em desenvolvimento. A 
exposição ao chumbo também ocorre com outras fontes como brin­
quedos de chumbo, medicamentos populares orientais, cosméticos, 
projéteis retidos, pigmentos de tintas de artistas, cinzas e fumaça de 
madeiras pintadas, resíduos de joalheiros, fabricação de baterias do­
mésticas e tipos de chumbo (ASTDR, 2007b; Levin e cols., 2008). 
Os níveis séricos de chumbo na população em geral têm caído desde 
a década de 1970. Entre 1976 e 2002, os níveis séricos em crianças 
com 1-5 anos caíram de 15 para 1,9 (ig/dL. O Centers fo r Disease 
Control and Prevention (CDC) recomenda o acompanhamento de 
crianças aos 6 meses de idade e o uso agressivo de redutores de 
chumbo para aquelas que apresentam níveis acima de 10 |ig/dL.
1861
Tabela 67-3
Metais tóxicos com exposição ambiental ou ocupacional frequente0
METAL
PRIORIDADE
CERCLA
FONTE COMUM 
DE EXPOSIÇÃO
SISTEMAS ORGÂNICOS MAIS 
SENSÍVEIS A TOXICIDADE
CLASSIFICAÇÃO DE CARCINOGENICIDADE 
(CONFORME IARCS)
As 1 Água potável CV, pele, múltiplos outros Grupo 1, carcinogênico para humanos — 
fígado, bexiga e pulmões
Pb 2 Tintas, solo SNC, sangue, CV, renal Grupo 2A, provavelmente carcinogênico
Hg 3 Ar, alimentos SNA, renal Grupo 2B, possivelmente carcinogênico 
(MeHg+); grupo 3, não classificável 
(Hg°, Hg2+)
Cd 7 Ocupacional, 
alimentos, fumo
Renal, respiratório Grupo 1, carcinogênico para humanos — 
pulmões
C r^ 18 Ocupacional Respiratório Grupo 1, carcinogênico para humanos — 
pulmões
Be 42 Ocupacional, água Respiratório Grupo 1, carcinogênico para humanos — 
pulmões
Co 49 Ocupacional, 
alimento, água
Respiratório, CV Grupo 2B, possivelmente carcinogênico
Ni 53 Ocupacional Respiratório, pele (alergia) Grupo 1, carcinogênico (compostos de 
Ni solúveis); grupo 2B, possivelmente 
carcinogênico (Ni metálico) — pulmões
aA Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) oferece monografias detalhadas e pequenos resumos de cada um destes compostos, dispo­
níveis em http://www.atsdr.cefdc.gov. A International Agency for Research on Câncer (IARC) também disponibiliza monografias em http://monograph. 
iarc.fr. (CERCLA, Comprehensive Environmental Response, Compensation, and Liability Act; SNC; sistema nervoso central; CV, cardiovascular.)
IXIC0L0G
IA AM
BIENTAL
FARM
ACOLOGIA DE SISTEM
AS ESPECIAIS
1862 A exposição ocupacional ao chumbo também caiu acentua-
damente devido às regulamentações protetoras. A exposição ocupa­
cional em geral ocorre por inalação do chumbo presente em poeiras 
e fumaças contaminadas. Os trabalhadores em fundições de chumbo 
e nas fábricas e lojas de baterias estão sob grande risco de exposição 
porque geram fumaça e pó contendo óxido de chumbo no ambiente. 
Outros trabalhadores sob risco de exposição ao chumbo são os re­
lacionados com corte e moldagem de aço, construção, indústria de 
plásticos e borrachas, gráficas, reparo de radiadores e qualquer in­
dústria onde o chumbo é usado para soldar (ATSDR, 2007b).
Química e modo de ação. O chumbo existe em forma metálica e como 
cátion di e tetravalente. O chumbo divalente é a forma ambiental 
primária; compostos inorgânicos de chumbo tetravalente não são 
encontrados comumente. Complexos orgânicos de chumbo ocorrem 
primariamente com chumbo tetravalente e inclui o aditivo da gaso­
lina, chumbo tetraetila.
A toxicidade por chumbo resulta da mimetização molecular 
de outros metais divalentes (Garza e cols., 2006). O chumbo toma o 
lugar do zinco ou do cálcio em várias proteínas importantes. Devido 
seu tamanho e afinidade elétrica, o chumbo altera a estrutura da pro­
teína e pode ativar ou inibir impropriamente a função proteica. Alvos 
moleculares específicos para o chumbo são discutidos adiante.
Absorção, distribuição e excreção. A exposição ao chumbo ocorre 
durante a ingestão ou inalação. A absorção GI do chumbo varia 
consideravelmente com a idade e a dieta. As crianças absorvem 
proporção muito maior do chumbo ingerido (~ 40% em média) 
que os adultos (menos de 20%). A absorção do chumbo ingerido 
aumenta dramaticamente com o jejum. As deficiências de cálcio 
e ferro na dieta aumentam a absorção de chumbo, sugerindo que 
o chumbo é absorvido por meio de transportadores de metais di­
valentes. A absorção do chumbo inalado, em geral, é muito mais 
eficiente (~ 90%), particularmente com as partículas menores. 
O chumbo tetraetila é facilmente absorvido através da pele, mas isso 
não é a via de exposição para o chumbo inorgânico.
Cerca de 99% do chumbo na corrente circulatória se liga à 
hemoglobina. O chumbo inicialmente se distribui aos tecidos moles, 
particularmente no epitélio tubular renal e no fígado. Com passar 
do tempo, o chumbo é redistribuído e depositado em ossos, dentes 
e cabelos. Cerca de 95% do estoque total de chumbo no organismo 
adulto é encontrado nos ossos. Ossos em crescimento acumulam 
maiores quantidades de chumbo e podem formar linhas de chumbo 
visíveis em radiografias. O chumbo ósseo é absorvido muito len­
tamente, exceto quando há carência de cálcio, como durante a 
gestação. Pequenas quantidadesde chumbo se acumulam no cére­
bro, principalmente na substância cinzenta e nos gânglios basais. 
O chumbo facilmente atravessa a placenta.
O chumbo é excretado primariamente pela urina em huma­
nos, embora também haja alguma excreção biliar. A concentração 
de chumbo na urina é diretamente proporcional a sua concentração 
no plasma, mas como sua maior parte está nos eritrócitos, só uma 
pequena fração total é removida por filtração. O chumbo é excre­
tado no leite, glândulas de suor e depositado nos cabelos e unhas. A 
meia-vida do chumbo no soro é de 1-2 meses com estado de equilí­
brio alcançado em 6 meses. O chumbo acumula nos ossos, onde sua 
meia-vida é estimada em 20-30 anos.
descoberta recentemente. Embora o chumbo seja um 
toxicante inespecífico, os sistemas mais sensíveis são 
o nervoso, hematológico, cardiovascular e renal (Fi­
gura 67-4). Descobrindo os efeitos da exposição a bai­
xas concentrações de chumbo na saúde, os efeitos nas 
funções neurocomportamentais e na pressão arterial têm 
sido objeto de extensas pesquisas.
Efeitos neurotóxicos. A maior preocupação com a ex­
posição a baixas concentrações de chumbo é o atraso 
cognitivo e as alterações comportamentais em crianças 
(ATSDR, 2007b; Bellinger e Bellinger, 2006). O desen­
volvimento do sistema nervoso é muito sensível aos efei­
tos tóxicos do chumbo.
O chumbo interfere com a formação das sinapses, a 
migração neuronial e as interações entre neurônios e cé­
lulas gliais. Juntas, estas alterações no desenvolvimento 
cerebral resultam em diminuição do QI, baixo desempe­
nho em avaliações e problemas comportamentais como 
distração, impulsividade, baixa capacidade de concen­
tração e incapacidade de seguir mesmo uma sequên­
cia simples de instruções. Estudos recentes mostraram 
déficits neurocomportamentais mesmo com exposições 
ao chumbo abaixo do nível de ação CDC de 10 pg/dL. 
Não há evidência de limiar; associações com efei­
tos neurocomportamentais são evidentes nos menores
SuccinilCoA + Glicina
n 5-aminolevulinato sintase
ô-Aminolevulinato (5-ALA)
õ-aminolevulinato desidratase
Porfobilinogênio
porfobilinogênio desaminase 
uroporfirinogênio III cosintase
Uroporfirinogênio III
uroporfirinogênio descarboxilase
Coproporfirinogênio
coproporfirinogênio oxidase
Protoporfirina IX
ferroquelatase + Fe2+
Heme
Ação produzida pelo chumbo:
Inibição
i j Inibição postulada
Efeitos na saúde. Embora os efeitos de doses altas de 
chumbo sejam conhecidos a mais de 2.000 anos, a to­
xicidade insidiosa da intoxicação crônica de doses bai­
xas (chumbo no sangue aquém dos 20 gg/dL) só foi
Figura 67-4 Biossíntese do heme e ações do chumbo. O chumbo 
interfere com a biossíntese do heme em várias etapas enzimáticas. 
Etapas que são definitivamente inibidas pelo chumbo são indicadas 
pelos blocos vermelhos. Etapas nas quais se pensa que atua, mas as 
evidências são inconclusivas são indicadas pelos blocos rosa.
níveis sanguíneos mensurais (Lanphear e cols., 2005). 
Devido às diferenças nas áreas de amadurecimento 
cerebral, as alterações neurocomportamentais variam 
entre crianças dependendo do momento da exposição 
ao chumbo. Crianças com níveis muito altos (acima de 
70 pg/dL) estão sob risco de encefalopatia. Os sintomas 
de encefalopatia induzida por chumbo incluem letargia, 
êmese, irritabilidade, anorexia e vertigens o que evolui 
para ataxia, delírio e eventualmente coma e morte. As 
taxas de mortalidade para a encefalopatia induzida por 
chumbo são ~ 25%, e a maioria dos sobreviventes de­
senvolve sequelas a longo prazo como convulsões ou 
graves déficits cognitivos.
Os adultos desenvolvem encefalopatia pela exposição ao 
chumbo, entretanto eles são menos sensíveis que as crianças. A en­
cefalopatia em adultos requer níveis séricos de chumbo acima de 
100 (ig/dL. Os sintomas são similares aos observados em crianças. 
Trabalhadores expostos cronicamente podem desenvolver déficits 
neuromusculares, denominado de paralisia por chumbo. Os sinto­
mas da paralisia incluindo queda do pulso e do pé eram em épocas 
passadas comumente associados a pintores e outros trabalhadores 
expostos ao chumbo, mas são muito raros atualmente. O chumbo 
induz degeneração dos neurônios motores, em geral sem afetar os 
neurônios sensoriais. Os estudos em adultos mais velhos mostram 
associação entre a exposição ao chumbo e diminuição do desempe­
nho em testes de função cognitiva, sugerindo que o chumbo acelera 
a neurodegeneração devida a idade (ATSDR, 2007b).
Os efeitos do chumbo no neurodesenvolvimento resultam 
primariamente da inibição dos transportadores e canais de cálcio e 
alteração das proteínas que respondem ao cálcio, incluindo a FCC 
e calmodulina (Garza e cols., 2006; Bellinger e Bellinger, 2006). 
Estas ações limitam a ativação normal dos neurônios causado pela 
liberação de cálcio e causam produção imprópria e/ou liberação 
de neurotransmissores. O chumbo afeta principalmente todas as 
vias de neurotransmissão, com as vias dopaminérgica, colinérgica 
e glutamatérgica recebendo a maior atenção. A liberação de neu- 
rotransmissor e a sinalização por LCC determinam quais sinap- 
ses são mantidas e quais são perdidas durante o desenvolvimento. 
Em concentração elevadas, o chumbo causa ruptura de membranas 
incluindo a barreira hematencefálica, aumentando sua permeabi­
lidade a íons. Provavelmente este efeito é responsável pela ence­
falopatia.
Efeitos cardiovasculares e renais. A exposição a baixas 
concentrações de chumbo aumenta a pressão arterial. A 
correlação entre exposição ao chumbo e a pressão arte­
rial se estende até a concentração de menos de 20 pg/dL. 
Embora a alteração na pressão arterial seja pequena, 
~ 1 mmHg para cada duplicação da concentração de 
chumbo no sangue, o efeito significativo persiste em 
vários estudos e há evidências de casualidade (Navas- 
Acien e cols., 2007). Pressão arterial elevada é um efeito 
duradouro da exposição ao chumbo. Adultos que foram 
expostos ao chumbo durante a infância e adolescência 
têm pressão arterial elevada mesmo na ausência de ex­
posição recente; assim, a pressão arterial correlaciona-se 
melhor com os níveis de chumbo nos ossos do que no 
sangue (ATSDR, 2007b). A exposição ao chumbo
também está associada a aumento do risco de morte 1863 
devido a doenças cardiovasculares e cerebrovasculares 
(Schober e cols., 2006).
Os rins são alvo muito sensível ao chumbo. Expo­
sição a baixas concentrações (níveis séricos aquém dos 
10 pg/dL) deprimem a filtração glomerular. Níveis mais 
elevados (acima de 30 pg/dL) causam proteinúria e preju­
dicam o transporte, enquanto níveis muito altos (acima de 
50 pg/dL) causam lesão física permanente, incluindo ne- 
fropatia tubular proximal e glomeruloesclerose. O dano a 
filtração glomerular e o aumento da pressão arterial estão 
intimamente relacionados e, provavelmente, têm efeitos 
reforçadores entre si (ATSDR, 2007b).
O mecanismo exato para os efeitos cardiovasculares e re­
nais do chumbo não são conhecidos. Os efeitos cardiovasculares 
parecem envolver a produção de espécies reativas de oxigênio pelo 
chumbo por meio de mecanismo desconhecido. As espécies reativas 
de oxigênio reagem com NO, o que pode contribuir para elevar a 
pressão arterial reduzindo a vasodilatação induzida pelo NO e con­
tribui para a toxicidade cardiovascular por meio da formação de 
peroxinitrito altamente reativo (Vaziri e Khan, 2007). O chumbo 
também forma corpos de inclusão com várias proteínas, incluindo 
metalotioneína, nos rins. A formação destes corpos aumenta acen- 
tuadamente a concentração intracelular de chumbo nos rins, mas pa­
rece protetor. Não se sabe como o chumbo diminui a velocidade de 
filtração glomerular, embora haja evidências que o chumbo atinge 
as mitocôndrias renais e interfere com a cadeia de transporte de elé­
trons (ATSDR, 2007b).
Efeitos hematológicos. A intoxicaçãocrônica com chumbo 
está associada à anemia microcítica hipocrômica, ob­
servada mais frequentemente em crianças e é morfolo- 
gicamente similar a anemia por deficiência de ferro. A 
anemia parece resultar da redução da vida das hemácias 
e por inibição de várias enzimas envolvidas na síntese 
da heme, que são observados mesmo com níveis muito 
baixos de chumbo (Figura 67-5).
A inibição do y-aminolevulinato (y-ALA) desidratase e fer- 
roquelatase está bem documentada. A ferroquelatase é responsável 
pela incorporação do íon ferro na protoporfirina IX para formar o 
heme. Quando a ferroquelatase está inibida pelo chumbo, incorpo- 
ra-se zinco no lugar de ferro, resultando a zinco-protoporfirina, que 
é altamente fluorescente e diagnostica para o envenenamento por 
chumbo. A y-ALA desidratase é a mais sensível destas enzimas à 
inibição pelo chumbo; níveis muito baixos de chumbo aumentam a 
excreção renal de y-ALA. O chumbo também causa imunossupres- 
são e aumento da inflamação, primariamente por meio de alterações 
nas células auxiliares T e na sinalização dos macrófagos (Dieter e 
Piepenbrink, 2006).
Efeitos gastríntestinais. O chumbo afeta os músculos lisos 
intestinais produzindo sintomas que são o sinal precoce 
de exposição a níveis elevados do metal. A síndrome ab­
dominal com frequência inicia com gosto metálico per­
sistente, leve anorexia, desconforto muscular, mal-estar, 
cefaleia e, em geral, constipação. Ocasionalmente a 
diarréia substitui a constipação. Conforme a intoxicação
FARM
ACOLOGIA DE SISTEM
AS ESPECIAIS
1864 CHUMBO SANGUÍNEO (|ig/dL)
Crianças 150 Adultos
morte
encefalopatia
neuropatia 
anemia clínica
cólicas
100
50
hem oglobina^ _ 
coproporfirina e ô-ALA urinárias J 
velocidade de condução no nervo
metabolismo da vitamina D 4 I
30
20
protoporfirina eritrocitária 
desenvolvimento neural 8-
10
encefalopatia 
anemia franca
longevidade
\jC$ síntese de hemoglobina
neuropatias periféricas 
infertilidade (homem) 
neuropatia
L U coproporfirina e ô-ALA na urina
pressão arterial sistólica (homem) 
0- acuidade auditiva
protoporfirina eritrocitária (homem) 
"Kl'O' protoporfirina eritrocitária (mulher)
Figura 67-5 Manifestações da toxicidade peto chumbo associada a várias concentrações no sangue de crianças e adultos. (ô-ALA, 
ô-aminolevulinato.)
avança, os sintomas se agravam e incluem espasmos in­
testinais que causam dor intestinal intensa (cólica por 
chumbo). A administração IV de gliconato de cálcio ali­
via esta dor.
Carcinogênese. OIARC recentemente promoveu o chumbo 
a “provavelmente carcinogênico em humanos” (grupo 
2A; IARC, 2006). Estudos epidemiológicos associaram 
a exposição ao chumbo e cânceres nos pulmões, cére­
bro, rins e estômago. Roedores expostos ao chumbo de­
senvolveram tumores renais e alguns ratos apresentaram 
gliomas. O chumbo não é mutagênico, mas aumenta os 
eventos clastogênicos. O mecanismo da carcinogênese 
por chumbo é desconhecido, mas pode resultar da ini­
bição da ligação de proteínas “dedo de zinco” ao DNA, 
incluindo aquelas envolvidas no reparo e síntese de DNA 
(Silbergeld, 2003). O chumbo é um bom exemplo de car- 
cinógeno não genotóxico.
Tratamento. A resposta mais importante ao envenenamento 
com chumbo é a remoção da fonte de exposição. Medidas 
de apoio devem ser tomadas para aliviar os sintomas.
O tratamento por quelação se justifica para crianças e adultos 
com níveis séricos de chumbo acima de 45 e 70 pg/dL, respectiva­
mente e/ou com sintomas agudos de envenenamento por chumbo 
(Ibrahim e cols., 2006). Ainda que a quelação seja eficaz em dimi­
nuir os níveis séricos de chumbo e aliviar imediatamente os sinto­
mas, ela não reduz os efeitos crônicos do chumbo, além do beneficio 
de diminuir sua presença (Rogan e cols., 2001). Em ratos os quelan- 
tes aumentam a mobilização do chumbo dos tecidos moles para o 
cérebro e podem aumentar os efeitos adversos no desenvolvimento 
neurológico (Andersen e Aaseth, 2002).
Mercúrio
O mercúrio é um metal singular, pois é líquido na tempe­
ratura ambiente. Devido sua propriedade de amalgamar 
com outros metais, o mercúrio tem sido usado industrial­
mente desde a antiga Grécia e a toxicidade por mercúrio 
já foi observada por Hipócrates. O mercúrio foi usado 
como fármaco terapêutico durante séculos. Sem dúvida 
seu emprego no tratamento da sífilis inspirou a observa­
ção de Paracelso de que a “dose faz o veneno”, um dos 
conceitos centrais da toxicologia, e também originou a 
advertência “uma noite com Vênus, um ano com Mercú­
rio...”. A toxicidade da exposição ocupacional ao mercú­
rio é conhecida desde a antiguidade. Por exemplo, a frase 
“louco como um chapeleiro” se originou da exposição de 
chapeleiros ao vapor de mercúrio metálico durante a pro­
dução de feltro para chapéus usando nitrato de mercúrio 
(Goldwater, 1972). Ainda que a frase provavelmente ins­
pirasse o personagem do Chapeleiro Louco em Alice no 
País das Maravilhas, seus sintomas não são consistentes 
com a exposição ao mercúrio.
Exposição. Cátions de mercúrio inorgânico e mercúrio metálico são 
encontrados na crosta terrestre e vapores de mercúrio são libera­
dos naturalmente no ambiente por meio de atividade vulcânica e 
emitidas por gases do solo. O mercúrio também entra na atmosfera 
por meio da atividade humana como a queima de combustíveis fós­
seis. Uma vez no ar, o mercúrio metálico é foto-oxidado a mercúrio 
inorgânico que, então, pode se depositar em ambientes aquáticos 
durante as chuvas. Os microrganismos conjugam o mercúrio inor­
gânico formando metilmercúrio. O metilmercúrio concentra em 
lipídeos e bioacumula na cadeia alimentar de forma que a concen­
tração nos organismos aquáticos, no topo de cadeia alimentar, como 
espadarte (peixe-espada) e tubarões, é bem elevada (Figura 67-6; 
ATSDR, 1999).
A fonte primária de exposição ao mercúrio metálico na po­
pulação em geral é a vaporização do mercúrio no amálgama dentá­
rio que contém, frequentemente, mais de 50% Hg° misturado com 
prata e outros metais. Esta liberação aumenta com o mastigar e mas­
car. Também existe exposição limitada por meio de termômetros 
quebrados e outros aparelhos contendo mercúrio. A exposição hu­
mana ao mercúrio orgânico ocorre primariamente pelo consumo de 
peixe. Outros alimentos têm baixos níveis de mercúrio inorgânico 
(ATSDR, 1999).
Os trabalhadores estão expostos ao mercúrio metálico e 
inorgânico, mais comumente pela exposição a vapores. O maior 
risco para exposição é na indústria de alcalinos clorados (i.e ., al- 
vej antes) e em outras substâncias processadas nas quais o mercú­
rio é usado como catalisador. O mercúrio é componente de vários 
aparelhos, incluindo baterias alcalinas, lâmpadas fluorescentes, 
termômetros e equipamentos científicos. A exposição ocorre du­
rante a produção destes aparelhos. Odontólogos estão expostos 
ao mercúrio do amálgama. O mercúrio pode ser usado para ex­
trair ouro na mineração, o que resulta em exposição ocupacional 
substancial, pois a última etapa envolve a vaporização do mer­
cúrio. Este processo ainda é comum nos países em desenvolvi­
mento. Os sais de mercúrio são usados como pigmentos em tintas 
(ATSDR, 1999).
Os sais de mercúrio foram componentes de medicamentos 
incluindo antissépticos, diuréticos, cremes cutâneos e laxantes. Na 
maioria destes usos foram substituídos por substâncias mais seguras 
e eficazes. O timerosal é um antimicrobiano usado como preserva­
tivo em vacinas. Seu uso é controverso porque libera etilmercúrio 
que é quimicamente similar ao metilmercúrio. Devido a preocupação
de alguns pais que o timerosal pode ser a causa de autismo, a Ame- 1865 
rican Academy ofPediatrics and the U.S. Pub lic Health Service fez 
um apelo para sua substituição nas vacinas e, assim, obter maior 
aderência às vacinações (Bali e cols., 2001). Entretanto, estudosnão encontraram associação entre o uso de timerosal nas vacinas e 
os resultados negativos. Seu uso continua nas vacinas contra gripe 
(Eleron e Golding, 2004).
Química e modo de ação. Há três formas gerais de mercúrio de inte­
resse à saúde humana. O mercúrio metálico ou elemental (Hg°) é o 
líquido presente nos termômetros e amálgama dentário; é bem vo­
látil e a exposição é frequentemente na forma de vapor. O mercúrio 
inorgânico pode ser monovalente (mercuroso, Hg1+) ou divalente 
(mercúrico, Hg2+) e forma uma variedade de sais. Os compostos 
mercuriais orgânicos consistem em mercúrio divalente complexado 
com um ou ocasionalmente dois grupo alquila. O composto de mer­
cúrio orgânico de maior preocupação é o metilmercúrio (MeHg+) 
que se forma no ambiente a partir de mercúrio inorgânico pelos mi- 
crorganismos aquáticos.
Ambos, Hg2+ e MeHg+, facilmente formam ligações cova- 
lentes com enxofre, que causa a maioria dos efeitos biológicos do 
mercúrio. Em concentrações muito baixas, o mercúrio reage com 
resíduos sulfidrila das proteínas e perturba suas funções. Conside­
rando o grande número de proteínas importantes contendo cisterna, a 
determinação do mecanismo específico da disfunção celular é difícil 
e, provavelmente, múltiplas vias são afetadas. Uma destas vias en­
volve a geração de estresse oxidativo em células. Assim, os microtú- 
bulos são particularmente sensíveis aos efeitos tóxicos do mercúrio, 
que desorganiza sua formação e pode catalisar sua desmontagem
O l u z
Hg°------ -------------------------- ►Hgs*
Figura 67-6 Movimentação do mercúrio no ambiente. O mercúrio metálico (Hg°) é vaporizado da superfície da terra naturalmente ou por 
meio das atividades humanas, como a queima de carvão. Na atmosfera, o Hg° é oxidado formando mercúrio inorgânico divalente (Hg2+). 
O Hg2+ cai na superfície com as chuvas. Bactérias aquáticas podem metilar o Hg2+ formando metilmercúrio (MeHg+). O MeHg+no plânc­
ton é consumido por peixes. Devido a lipofilicidade, o MeHg+ bioacumula no topo da cadeia alimentar.
FARM
ACOLOGIA DE SISTEM
AS ESPECIAIS
1866 (Clarkson, 2002). Também pode haver um componente autoimune
na toxicidade do mercúrio.
Absorção, distribuição, biotransformação e excreção. O vapor de Hg° é 
facilmente absorvido através dos pulmões (~ 70-80%), mas a ab­
sorção GI do mercúrio metálico é desprezível. Absorvido, o Hg° se 
distribui por todo o organismo e atravessa as membranas como a 
hematencefálica e a placenta, por difusão. O Hg° é oxidado pelas 
catalases nos eritrócitos e outras células formando Hg2+. Logo após 
a exposição, algum Hg° é eliminado pelo ar exalado. Após poucas 
horas, a distribuição e eliminação do Hg° lembra as propriedades do 
Hg2+. Após exposição ao vapor de Hg°, ele é oxidado a Hg2+ e retido 
no cérebro (ATSDR, 1999).
A absorção GI dos sais de mercúrio depende do indivíduo 
e do tipo particular de sal variando entre 10 e 15%. O Hg1+ forma 
Hg° ou Hg2+ na presença de grupos sulfidrila. O Hg2+ é excretado 
primariamente na urina e fezes; pequena quantidade pode ser redu­
zida a Hg° e exalada. Com a exposição aguda, a via fecal predomina, 
mas na exposição crônica, a excreção urinária se toma mais impor­
tante. Todas as formas de mercúrio também são excretadas no suor, 
leite e depositadas nos cabelos e unhas. A meia-vida do mercúrio 
inorgânico é ~ 1-2 meses (ATSDR, 1999).
O MeHg+ ingerido por via oral é quase totalmente absorvido 
no TGI. O MeHg+ atravessa facilmente a barreira hematencefálica 
e a placenta e se distribui bastante uniformemente nos tecidos, em­
bora as concentrações sejam maiores nos rins (ATSDR, 1999). A 
MeHg+ pode ser desmetilada formando Hg2+ inorgânico. Fígado 
e rins exibem as maiores taxas de desmetilação, mas isso também 
ocorre no cérebro. O MeHg+ é excretado na urina e fezes, predomi­
nando a via fecal. A meia-vida do MeHg+ é ~ 2 meses. As proprie­
dades farmacocinéticas parecem resultar do mimetismo molecular. 
Complexos entre MeHg+ e cisteína lembram a metionina e podem 
ser reconhecidos pelos transportadores como aquele aminoácido e 
transportados através das membranas (Ballatori, 2002).
Efeitos na saúde
Mercúrio metálico. A inalação de níveis elevados de vapo­
res de mercúrio durante um breve período é agudamente 
tóxica para os pulmões. Os sintomas respiratórios da ex­
posição ao mercúrio iniciam com tosse e aperto no tórax 
e podem evoluir para pneumonite intersticial e compro­
metimento grave da função respiratória. Outros sinto­
mas iniciais incluem fraqueza, calafrios, gosto metálico, 
náuseas, êmese, diarréia e dispnéia. A exposição aguda 
a doses elevadas de mercúrio também é tóxica para o 
SNC com sintomas similares aos da exposição crônica 
(Figura 67-7).
A preocupação primária na exposição crônica aos 
vapores de mercúrio é a toxicidade para o SN. Os sin­
tomas característicos no SNC são consistentes entre os 
pacientes expostos ao mercúrio por períodos curtos ou 
longos. Estes sintomas incluem tremores (particular­
mente das mãos), fragilidade emocional (irritabilidade, 
timidez, perda de confiança e nervosismo), insônia, perda 
de memória, atrofia muscular, fraqueza, parestesia e dé­
ficit cognitivo. Estes sintomas intensificam e se tomam 
irreversíveis com aumento na duração e concentração da 
exposição. Outros sintomas comuns da exposição crônica 
ao mercúrio incluem taquicardia, pulso fraco, salivação 
intensa e gengivite. A exposição prolongada ao mercúrio 
também causa lesão renal.
Sais inorgânicos de mercúrio. A ingestão de sais de Hg2+ 
é intensamente irritante ao trato GI provocando êmese, 
diarréia e dor abdominal. Os rins são o alvo primário de
Concentração de Mercúrio
Ar (ixg/m3) Urina (jig/L)
ORGAO ALVO
pulmão
sistema nervoso 
tecidos orais
rins
cristalino e olho
1100
sistema nervoso
e rins
500
200
EFEITOS
efeitos agudos: pneumonite
eretismo; tremores grosseiros 
gengivite
síndrome nefrótica 
mercurialente
100
50
25
neuropatia periférica
diminuição dos "] 
escores de inteli- h enzimuria
gência verbal
tremor
- alterações do ECG 
(respostas 
menores e 
atenuadas)
faixa superior dos níveis urinários 
normais
Figura 67-7 A concentração do vapor de mercúrio no ar e concentrações de mercúrio relacionadas na urina estão associadas a uma varie­
dade de efeitos tóxicos.
ambas as valências do mercúrio inorgânico. A exposição 
aguda aos sais de mercúrio (tipicamente em tentativas de 
suicídio) causa necrose tubular, resultando em diminui­
ção do débito urinário e, frequentemente, insuficiência 
renal aguda. A exposição crônica também atinge os rins, 
predominando a lesão glomerular.
Mercúrio orgânico. O SNC é o alvo primário da toxici­
dade do metilmercúrio. Dois incidentes de exposições 
a doses elevadas de metilmercúrio forneceram muito 
do nosso conhecimento com relação ao envenenamento 
com metilmercúrio. Um foi em uma vila de pescadores 
ao redor da Baia de Minamata no Japão, extremamente 
poluída, e outro foi no Iraque onde grãos tratados com 
metilmercúrio foram consumidos acidentalmente. Os 
sintomas da exposição incluem distúrbios visuais, ata- 
xia, parestesia, fadiga, perda de audição, fala arrastada, 
déficit cognitivo, tremor muscular, distúrbios do movi­
mento e, após exposição grave, paralisia e morte. O SN 
em desenvolvimento exibe sensibilidade aumentada ao 
metilmercúrio. Crianças expostas in utero podem de­
senvolver sintomas graves, incluindo retardo mental e 
déficits neuromusculares, mesmo na ausência de sinto­
mas na mãe. Em adultos o metilmercúrio causa lesões 
focais em áreas específicas do cérebro, enquanto em 
crianças expostas no útero mostram lesões dissemina­
das (Clarkson, 2002).
Os efeitos de exposição a doses baixas de metilmercúrio de­
correntes do consumo de peixes são difíceis de avaliar devido aos 
efeitos benéficos opostos dos ácidos graxos o>3 insaturadospre­
sentes em peixes e os estudos produziram resultados discrepantes 
(Grandjean e cols., 1999; Myers e cols., 2003; Myers e cols., 2007).
Tratamento. Com exposição ao mercúrio metálico, acabar com a 
exposição é crítico e pode ser necessária assistência respiratória. 
Êmese pode ser usada até 30-60 min da exposição ao mercúrio 
inorgânico, desde que o paciente esteja acordado, alerta e não haja 
lesão corrosiva. A manutenção do equilíbrio eletrolítico e líquido é 
importante nos pacientes expostos ao mercúrio inorgânico. A que- 
lação é benéfica nos pacientes com exposição aguda ao mercúrio 
inorgânico ou metálico. As opções de tratamento ao metilmercúrio 
são limitadas. A quelação não oferece vantagens e vários quelantes 
potencializam os efeitos tóxicos do metilmercúrio (Rush, 2008). 
Resinas tióis não absorvíveis podem ser úteis para evitar a absorção 
do metilmercúrio do trato GI.
Devido aos efeitos conflitantes do mercúrio e os ácidos gra­
xos co-3, há considerável controvérsia com relação às restrições ao 
consumo de peixe por mulheres em idade reprodutiva e crianças. 
A EPA recomenda limitar a ingestão de peixe a 350 g por semana 
(duas refeições). Vários especialistas consideram esta recomenda­
ção muito conservadora e o FDA considera revisar sua recomen­
dação afirmando que os benefícios do consumo de peixe superam 
os riscos. A recomendação para que as mulheres consumam pei­
xes com menor conteúdo de mercúrio (p. ex., atum light em lata, 
salmão, pescada-polaca, bagre) e evitem os grandes predadores 
(peixe-espada,cação e lofolátilo [tilefiah]), não é alvo de contro­
vérsias.
Arsênico 1867
O arsênico é um metaloide comum em rochas e no solo. 
Os compostos de arsênico foram usados por mais de 
2400 anos como medicamentos e venenos. No final do 
século XIX, Robert Ehrlich cunhou os termos “projétil 
mágico” (magic bullet) e “quimioterapia” para descrever 
seu trabalho que usava o composto orgânico de arsênico, 
arsfenamida, para o tratamento da sífilis. O uso do arsê­
nico em medicamentos praticamente desapareceu, mas 
o trióxido de arsênico continua sendo empregado como 
fármaco quimioterápico eficaz contra a leucemia promie- 
locítica (Capítulo 63).
Exposição. A fonte primária de exposição ao arsênico é a água po­
tável. O arsênico naturalmente é lavado do solo e de rochas para as 
águas de fontes e de corredeiras (Mead, 2005). A concentração de 
arsênico na água potável alcança 2 pg/L (ppb) nos EUA, mas pode 
atingir mais de 50 |ig/L (cinco vezes o padrão EPA em fontes de 
água particulares, especialmente na Califórnia, Nevada e Arizona 
[todos nos EUA]). As águas potáveis de outras partes do mundo 
onde a água de fontes é promovida para evitar doenças veicula­
das pela água, particularmente Taiwan, China, Argentina, Chile, 
Bangladesh e índia Ocidental, algumas vezes estão contaminadas 
com concentrações de arsênico muito maiores (até várias centenas 
de microgramas por litro) tendo ocorrido envenenamentos gene­
ralizados (Figura 67-8). Estudos em Bangladesh verificaram que 
~ 40% das amostras de águas de todo o país estavam contaminadas 
com mais de 50 gg/L de arsênico e algumas amostras tinham ní­
veis muito elevados (Mead, 2005; Chowdhury e cols., 1999; BGS 
e DPHE, 2001). O arsênico também pode entrar no ambiente por 
meio da atividade humana como o uso de pesticidas contendo arsê­
nico, mineração e queima de carvão. Os alimentos, particularmente 
frutos do mar, com frequência estão contaminados com arsênico. 
O arsênico nos frutos do mar ocorre primariamente como compos­
tos orgânicos (i.e., arsenobetaína) que é muito menos tóxico do 
que o arsênico inorgânico. A ingestão diária média do humano é de 
10 pg/dia quase inteiramente devido a alimento e água.
Antes de 2003, mais de 90% do arsênico usado nos EUA era 
como conservante de madeira tratada por pressão, mas a indústria 
madeireira voluntariamente substituiu o arsênico por outros conser­
vantes. A madeira tratada com arsênico parece segura a menos que 
seja queimada (Hall, 2002). A principal fonte de exposição ocupa- 
cional ao arsênico é na produção e uso de arsenicais orgânicos como 
herbicidas e inseticidas. A exposição ao arsênico metálico, arsina, 
trióxido de arsênico e arsetino de gálio também ocorre em indústrias 
de alta tecnologia, como as fábricas de semicondutores e de chips 
para computadores.
Química e modo de ação. O arsênico existe na forma elementar, tri- 
valente (arsenito, ácido arsenioso) e pentavalente (arsenato, ácido 
arsênico). Arsina é o hidrito gasoso do arsênico trivalente que exibe 
toxicidade distinta das outras formas. Os compostos orgânicos con­
tendo qualquer estado de valência do arsênico são formados nos 
animais. A toxicidade de um dado arsenical está relacionada com 
a velocidade de sua depuração do organismo e sua capacidade de 
concentrar-se nos tecidos. Em geral a toxicidade aumenta na sequên­
cia: arsenicais orgânicos < As5+ < As3+ < gás arsina (AsH3).
Como ocorre com o mercúrio, os compostos de arsênico tri­
valente formam ligações covalentes com grupos sulfidrila. O sis­
tema piruvato desidrogenase é particularmente sensível à inibição
FARM
ACOLOGIA DE SISTEM
AS ESPECIAIS
1868
Fairbanks, 
Alasca"
V?
Columbia 
Britânic s>
EUA 
ocidental
DistritoVte
Lagunera Vale dó
"''Halifax, 
Nova Escócia
Sudeste da 
Inglaterra
Maciço
central,
Lavronji.I
Grande planície Húngara, 
Hungria, Romênia
<7
Província
Mongólia 
Interior 
China
Kamchatka
México) *2 imáD^ _ . . c'emrdl-
vZ im ^p a ^^p o m im ca França
•I!' Salvador
Península. 
Gr<
Legenda Antofagasta,
Chile
Aquíferos afetados 
por arsênico
Arsênico relacionado com 
operações de mineração
Águas geotérmicas
Região Ashanti 
Gana
Nordeste 
da-Argentina
J
Chaco-PantanaL
Argentina
Q
a . .Prov,incia h
de Xinjiang, de Shan$ . 
China r.hiná ^Kyushu,
Japão
Delta da Bengala, ~/<?Taiwan
engalá OriéntaV Dplta do Rio Vermelho 
Bangladesh ./.Vietnam^
Ron‘PhibunK X
Distrito da 
Tailândia
Zimbabue
África 
do Sul
Wairakei, 
Nova Zelândia
N
Arsênico (pg/L)
■ < 5
■ 5-10
■ 10-20
50-200
■ >200
Figura 67-8 Arsênico na água potávet. (A) Mapa do mundo demonstrando as regiões onde existe maior exposição ao arsênico na água po­
tável. (B ) Mapa de Bangladesh demonstrando a concentração de arsênico em amostras de água potável em fontes de todo país. (Adaptada 
de BGS e DPHE, 2001. Este registro fo i produzido pelo “British Geological Survey and the Department o f Public Health Engineering) 
(Bangladesh) executando projeto financiado pelo UK Department for International Development.
pelos arsenicais trivalentes porque os dois grupos sulfidrila do ácido 
lipoico reagem com o arsênico formando um anel de seis membros. 
O arsenato inorgânico (pentavalente) inibe a cadeia de transporte de 
elétrons. O arsenato parece substituir competitivamente o fosfato 
durante a formação de ATP, formando um éster instável de arsenato 
que rapidamente é hidrolisado.
Absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A absorção dos 
compostos arsenicais é diretamente relacionada com sua solubili- 
dade. As formas pouco hidrossolúveis como o sulfeto de arsênico, 
arsenato de chumbo e trióxido de arsênico não são bem absorvidos. 
Os arsenicais hidrossolúveis são facilmente absorvidos após ina­
lação ou ingestão. A absorção GI do arsênico dissolvido na água 
potável é maior que 90% (ATSDR, 2007a).
Em doses baixas o arsênico se distribui de modo bastante uni­
forme pelos tecidos do organismo. Unhas e pelos, devido ao alto 
conteúdo de sulfidrilas, exibem concentrações mais elevadas. Após 
uma dose aguda e alta de arsênico (i.e., envenenamento fatal), o ar­
sênico se deposita preferencialmente no fígado e em menor extensão 
nos rins. Níveis elevados também são encontrados nos músculos, 
coração, baço, pâncreas,pulmões e cerebelo. O arsênico atravessa 
facilmente a placenta e a barreira hematencefálica.
O arsênico sofre biotransformação em humanos e nos ani­
mais (Figura 67-9). Os compostos trivalentes podem ser oxidados 
a pentavalentes, mas não há evidências de desmetilação dos arse­
nicais metilados. A biotransformação varia amplamente entre es­
pécies, sendo que humanos excretam níveis maiores de compostos 
monometilarsênicos (MMA) do que a maioria dos outros animais 
(ATSDR, 2007a). Como os compostos de arsênico pentavalente me­
tilados são bem menos tóxicos, a via da metilação foi considerada 
por muito tempo uma via de desintoxicação. Contudo, os arsenicais 
trivalentes metilados são de fato mais tóxicos do que o arsenito inor­
gânico devido à maior afinidade pelos grupos sulfidrila e a forma­
ção de MMA111 atualmente é considerada uma via de bioativação 
(Aposhian e Aposhian, 2006).
A eliminação dos arsenicais pelos humanos é, primariamente, 
pela urina embora parte também seja excretado nas fezes, suor, unhas, 
cabelos, pele e ar exalado. Comparado com a maioria dos outros me­
tais tóxicos, o arsênico é excretado rapidamente, com meia-vida de 
1-3 dias. Em humanos, do arsênico inorgânico ingerido, uma mistura 
de 10-30% de arsenicais inorgânicos, é excretada na urina 10-20% de 
formas monometiladas e 60-80% de formas dimetiladas.
Efeitos na saúde. Com exceção do gás arsina (discutido 
sob “gás arsina”, adiante) as várias formas de arsênico 
inorgânico exibem efeitos tóxicos similares. O arsênico 
inorgânico tem ampla faixa de toxicidade e está asso­
ciado a efeitos em cada sistema orgânico testado, embora
alguns sistemas sejam muito mais sensíveis que outros 1869 
(ATSDR, 2007a). Os humanos também estão expostos a 
vastas quantidades de compostos arsenicais orgânicos no 
peixe, que são relativamente não tóxicos. Os humanos 
são a espécie mais sensível aos efeitos tóxicos do arsê­
nico inorgânico. A exposição aguda a doses elevadas de 
arsênico (70-180 mg) em geral é fatal. A morte imedia­
tamente após o envenenamento com arsênico resulta dos 
efeitos no coração e trato GI. Às vezes a morte ocorre 
tardiamente como resultado de efeitos combinados do 
arsênico em múltiplos órgãos.
Sistema cardiovascular. A exposição aguda e crônica ao 
arsênico causa despolarização do miocárdio, arritmias 
e doença cardíaca isquêmica; estes são os efeitos adver­
sos conhecidos do trióxido de arsênico no tratamento da 
leucemia. A exposição crônica ao arsênico causa doença 
vascular periférica das quais o exemplo mais dramático 
é a “doença dos pés pretos”, condição caracterizada por 
cianose das extremidades particularmente dos pés e que 
evolui para gangrena. A doença dos pés pretos é endê­
mica em regiões de Taiwan, com níveis de arsênico entre 
170 e 800 pg/L. O arsênico dilata os capilares e aumenta 
sua permeabilidade o que causa edema após exposição 
aguda e, provavelmente, é responsável pela doença vas­
cular periférica que segue à exposição crônica.
Pele. A pele é muito sensível a exposição crônica ao arsê­
nico. Os sintomas dermais são diagnosticados como expo­
sição ao arsênico. O arsênico induz hiperceratinização da 
pele (incluindo a formação de múltiplos calos ou verru­
gas), particularmente nas palmas das mãos e solas dos pés.
Ele também causa áreas de hiperpigmentação intercaladas 
com pontos de hipopigmentação. Estes sintomas podem 
ser observados em indivíduos expostos a água potável 
com concentrações de arsênico de no mínimo 100 pg/L 
e são típicas naqueles expostos cronicamente a níveis 
muito elevados. A hiperpigmentação pode ser observada 
após 6 meses de exposição, enquanto a hiperceratinização 
necessita anos. As crianças são mais propensas a desen­
volver estes efeitos do que os adultos. O mecanismo das 
alterações induzidas pelo arsênico na pele é desconhecido, 
parcialmente porque estes efeitos não são observados em 
outros animais (Mead, 2005; ATSDR, 2007a).
o~ GSH GSSG o SAM SAH cr GSH GSSG o SAM SAH o-
o- o- ch3
Arsenatov Arsenito111 MMAV MMA1" DMAV
Figura 67-9 Metabolismo do arsênico. (GSH, glutationa reduzida; GSSG, glutationa oxidada; SAM, S-adenosil-L-metionina; SAH,
ô-adenosil-L-homocisteína; AS3MT, arsenito metiltransferase; MMAV, ácido monometilarsônico; MMA111, ácido monometilarsonioso; 
DMAV, ácido dimetilarsínico.)
FARM
ACOLOGIA DE SISTEM
AS ESPECIAIS
1870 Trato gastríntestinal. A exposição aguda ou subaguda a
doses altas de arsênico por ingestão está associada a sin­
tomas GI que vão desde leves cólicas, diarréia e êmese 
até hemorragias GI e morte. Os sintomas GI são causados 
pelo aumento de permeabilidade capilar levando à perda 
de líquidos. Em doses maiores, o líquido forma vesículas 
que podem romper levando a inflamação e necrose da 
submucosa e então romper a parede intestinal. Os sin­
tomas GI não são observados com exposição crônica a 
níveis baixos de arsênico.
Sistema nervoso. A exposição aguda a doses elevadas de 
arsênico causa encefalopatia em casos raros, com sinto­
mas que podem incluir cefaleia, letargia, confusão men­
tal, alucinações, convulsões e coma. Entretanto, o efeito 
neurológico mais comum da exposição aguda ou crônica 
ao arsênico é neuropatia periférica envolvendo neurô­
nios sensoriais e motores. Este efeito é caracterizado pela 
perda de sensações nas mãos e pés (uma distribuição de 
meias e luvas), seguido de fraqueza muscular. A neuro­
patia ocorre vários dias após a exposição ao arsênico e 
pode ser revertida após cessação da exposição, embora 
a recuperação em geral não seja completa. A exposição 
ao arsênico pode causar déficit intelectual em crianças. 
Wasserman e colaboradores (2007) observaram associa­
ção negativa entre os níveis de arsênico na água potável 
e o desempenho em testes de inteligência.
Outras toxicidades não câncer. Exposição aguda e crônica ao arsê­
nico induz anemia e leucopenia. Provavelmente o arsênico causa 
efeitos citotóxicos diretos e supressão da eritropoiese por toxici­
dade à medula óssea. O arsênico também pode inibir a síntese de 
heme. No fígado, o arsênico causa infiltrações gordurosas, necrose 
central e cirrose de variada gravidade. Em capilares renais, túbulos 
e glomérulos a ação do arsênico pode causar grave lesão renal. O 
arsênico inalado é irritante aos pulmões, e o arsênico ingerido pode 
induzir bronquite que evolui para broncopneumonia em alguns in­
divíduos. A exposição crônica ao arsênico está associada a aumento 
do risco de diabetes.
Cardnogênese. Os compostos arsenicais estão entre os 
primeiros fármacos reconhecidos como carcinogênicos 
em humanos. No final do século XIX, Hutchinson ob­
servou que pacientes que recebiam fármacos contendo 
arsênico tinham maior incidência de tumores cutâneos. 
Estudos epidemiológicos feitos em regiões com níveis 
muito elevados de arsênico na água potável observam 
taxas substancialmente maiores de câncer de pele (car- 
cinomas de célula escamosa e célula basal), câncer de 
bexiga e de pulmões. Também há associação entre a ex­
posição ao arsênico e outros cânceres incluindo tumores 
hepático, renais e de próstata. A exposição por inalação 
ao arsênico em instalações ocupacionais causa câncer 
pulmonar. AIARC classifica o arsênico como “carcino- 
gênico aos humanos (grupo I)”.
O feto e as crianças jovens podem estar sob maior risco da 
carcinogênese por arsênico porque os humanos expostos ao arsênico
in utero e na primeira infância têm risco muito maior de câncer pul­
monar (Smith e cols., 2006). Estudos em roedores também observa­
ram maior risco de câncer por exposição in utero e sugerem que o 
segundo trimestre da gestação representa a janela de suscetibilidade 
crítica (Waalkes e cols., 2007).
O mecanismo da carcinogênese por arsênico é pouco com­
preendido. O arsênico é um carcinógeno incomum, pois a evidência 
de carcinogênese humana é muito maior do que a carcinogêneseem 
animais de laboratório. O arsênico não lesa diretamente o DNA. Ao 
contrário, o arsênico parece atuar alterando a expressão do gene, me- 
tilação do DNA, inibição da reparação do DNA, geração de estresse 
oxidativo e/ou alteração das vias de transdução de sinal (Salnikow e 
Zhitkovich, 2008; Hartwig e cols., 2002). Os compostos arsenicais 
podem atuar como promotores de tumor ou cocarcinogênicos em 
roedores, particularmente quando combinados com luz ultravioleta 
(Bums e cols., 2004). Em humanos, a exposição ao arsênico po­
tencializa a tumorigênese pulmonar pelo fumo. Os fumantes, em 
regiões com alta concentração de arsênico na água potável têm risco 
de câncer 5 vezes maior do que os fumantes que vivem em regiões 
com baixa concentração de arsênico (Ferreccio e cols., 2000). A 
cocarcinogênese do arsênico pode envolver a inibição de proteínas 
envolvidas na reparação de nucleotídeos por excisão (Salnikow e 
Zhitkovich, 2008; Hartwig e cols., 2002). O arsênico tem atividade 
de desorganização endócrina sobre vários receptores de hormônios 
esteroidais nucleares, aumentando a transcrição hormônio-depen- 
dente em concentrações muito baixas e inibindo em nível sérico 
ligeiramente maior (Bodwell e cols., 2006).
Gas arsina. Este gás é formado por redução eletrolítica ou metálica 
do arsênico e é uma causa rara de envenenamento industrial. A ar­
sina induz rápida hemólise frequentemente fatal que resulta prova­
velmente da combinação da arsina com hemoglobina e reação com 
oxigênio. Poucas horas após a exposição, o paciente desenvolve 
cefaleia, anorexia, êmese, parestesia, dor abdominal, calafrios, he- 
moglobinúria, bilirrubinemia e anúria. Icterícia aparece depois de 
24 h. A arsina induz toxicidade renal que pode evoluir para insufi­
ciência renal. Cerca de 25% dos casos de exposição à arsina resultam 
em morte.
Tratamento. Após exposição aguda ao arsênico, o paciente deve ser 
estabilizado e tratar de prevenir absorção adicional do veneno. A 
monitoração próxima dos níveis de líquidos é importante porque o 
arsênico pode causar choque hipovolêmico fatal. O tratamento por 
quelação é eficaz após exposição de curta duração ao arsênico, mas 
tem pouco ou nenhum valor em indivíduos expostos cronicamente. 
Transfusão de troca para restabelecer a contagem celular sanguínea 
e a remoção do arsênico com frequência se justificam após a expo­
sição ao gás arsina (Ibrahim e cols., 2006).
Cádmio
O cádmio foi descoberto em 1817 e usado industrial­
mente na metade do século XX. É resistente à corrosão 
e exibe propriedades eletroquímicas úteis, que levaram 
ao seu uso em galvanoplastia, galvanização, plásticos, 
pigmentos corados e baterias de níquel-cádmio.
Exposição. Na população geral, a fonte primária de exposição ao cád­
mio é pelo alimento, com uma ingestão média estimada em 50 (ig/dia. 
O cádmio também é encontrado no tabaco; um cigarro contém 
1-2 pg de cádmio (Jarup e Akesson, 2009). Trabalhadores em fun­
dições e outros processadores industriais de metais podem expor-se 
a altos níveis de cádmio, particularmente por inalação.
Química e modo de ação. O cádmio existe como cátion divalente 
e não sofre reações de oxidação-redução. Não há complexos or- 
ganometálicos covalentes de cádmio de significado toxicológico. 
O mecanismo da toxicidade por cádmio não está completamente en­
tendido. Como o chumbo e outros metais divalentes, o cádmio pode 
substituir o zinco em proteínas e desorganizá-las. Por meio de meca­
nismo desconhecido o cádmio induz a formação de espécies ativas 
de oxigênio, resultando em peroxidação lipídica e esgotamento de 
glutationa. O cádmio também sensibiliza às citocinas inflamatórias 
e pode desorganizar o efeito benéfico do NO.
Absorção, distribuição e excreção. O cádmio não é bem absorvido do 
TGI (1,5-5%), mas é mais bem absorvido por inalação (~ 10%). O 
cádmio se distribui primeiro no fígado e depois nos rins, com estes 
órgãos acomodando ~ 50% da quantidade absorvida. O cádmio se 
distribui de modo uniforme nos outros tecidos, mas diferente de 
outros metais, pouco cádmio atravessa as barreiras hematencefalica 
e placentária. O cádmio é excretado principalmente na urina e tem 
meia-vida de 10-30 anos (ATSDR, 2008a).
Toxicidade. A toxicidade aguda primária do cádmio é decorrente da 
irritação local ao longo da via de absorção. O cádmio inalado causa 
irritação do trato respiratório com grave pneumonite inicial acom­
panhada de dor torácica, náuseas, tonturas e diarréia. A toxicidade 
pode progredir para edema pulmonar fatal. O cádmio ingerido induz 
náuseas, êmese, salivação, diarréia e cólicas abdominais; êmese e 
diarréia são frequentemente sanguinolentas.
Os sintomas de toxicidade crônica ao cádmio variam com a via 
de exposição. Os pulmões são alvos importantes do cádmio inalado, 
enquanto os rins são o principal alvo do cádmio inalado e ingerido.
O cádmio ligado a metalotioneina é transportado até os rins 
onde pode ser liberado. O efeito tóxico inicial do cádmio nos rins 
é o aumento da excreção de proteínas de baixa massa molecular, 
especialmente a p2-microgl°bulina e a proteína ligadora de retinol. 
O cádmio também causa lesão glomerular com resultante diminui­
ção na filtração. A exposição ocupacional crônica ao cádmio está 
associada a aumento do risco de insuficiência renal e morte. Não há 
evidências de um valor limiar para os efeitos do cádmio nos rins; 
níveis de cádmio consistentes com dietas normais podem causar 
toxicidade renal incluindo a redução na filtração glomerular e depu­
ração de creatinina (Jarup e Akesson, 2009).
Os trabalhadores com exposição prolongada ao cádmio por 
via inalatória apresentam diminuição da função pulmonar. Os sin­
tomas iniciais incluem bronquite e fibrose pulmonar levando ao 
enfisema. A causa exata da toxicidade pulmonar induzida pelo cá­
dmio não é conhecida, mas pode resultar da inibição da síntese de 
a r antitripsina. A doença pulmonar obstrutiva crônica causa au­
mento da mortalidade em trabalhadores expostos ao cádmio.
Quando acompanhado de deficiência de vitamina D, a exposi­
ção ao cádmio aumenta o risco de fraturas e osteoporose. Isto pode 
ser um efeito da interferência do cádmio com a regulação de cálcio 
e fósforo devido sua toxicidade renal.
Carcinogenicidade. A exposição ocupacional crônica ao cádmio 
inalado aumenta o risco de desenvolvimento de câncer pulmonar 
(IARC, 1993; NTO, 2004). O mecanismo da carcinogenicidade do 
cádmio não está completamente entendido. O cádmio causa aberra­
ções cromossomais em trabalhadores expostos e animais e células 
humanas tratadas. O cádmio também aumenta as mutações e im­
pede a reparação do DNA em células humanas (NTO, 2004). O cá­
dmio substitui o zinco nas proteínas de reparo de DNA, polimeriza 
e pode inibir a reparação do nucleotídeo por excisão, a reparação 
por excisão da base e a DNA polimerase responsável por recuperar
rupturas de fitas simples (Hartwig e cols., 2002). Há evidências que 1871 
o cádmio também altera a via de sinalização celular e desorganiza o 
controle celular de proliferação (Waisberg e cols., 2003). Assim, o 
cádmio atua como um carcinógeno não genotóxico.
Tratamento. O tratamento do envenenamento com cádmio é sin­
tomático. Pacientes que sofrem pelo cádmio inalado podem ne­
cessitar de ventilação assistida. Os pacientes que padecem de 
insuficiência renal devido ao envenenamento com cádmio podem 
precisar de transplante. Não há evidências de benefícios clínicos 
com o tratamento por quelação após o enveneamento por cád­
mio, e o tratamento quelante pode resultar em efeitos adversos 
(ATSDR, 2008a).
Cromo
O cromo é um metal importante na indústria usado em 
inúmeras ligas, particularmente aço inoxidável, que 
contém 11% de cromo no mínimo. O cromo pode ser 
oxidado a múltiplos estados de valência, sendo que as 
formas trivalente (Crm) e hexavalente (CrVI) são as que 
têm importânciabiológica. Na natureza o cromo existe 
quase exclusivamente na forma trivalente e o Crm é um 
metal essencial envolvido na regulação do metabolismo 
da glicose. O CrVI é tido como responsável pelos efeitos 
tóxicos da exposição ao cromo (ATSDR, 2008b).
Exposição. A exposição ao cromo na população geral parece ser de­
corrente ingestão de alimentos, primariamente, embora também haja 
exposição pela água potável e ar. Os trabalhadores são expostos ao 
cromo durante a produção de cromatos, aço inox e soldagem, reves­
timento de cromo, soldas de ferro-cromo e produção de pigmentos 
com cromo e nos curtumes (Ashley e cols., 2003). A exposição em 
geral é a uma mistura de Cr UI e CrVI exceto no chapeamento onde é 
usado CrVI e nos curtumes onde se usa Crm.
Química e modo de ação. O cromo ocorre em seu estado metálico ou 
em qualquer valência entre di e hexavalente. O Cr111 é a forma mais 
estável e comum. O CrVI é corrosivo e facilmente reduzido a valên- 
cias menores. A razão primária para as diferentes propriedades toxi- 
cológicas do Cr m e CrVI parece ser a diferença nas suas absorções 
e distribuições. O cromato hexavalente lembra o sulfato e fosfato e 
pode ser levado através das membranas por transportador de ânions. 
Uma vez no interior da célula, o CrVI sofre uma série de passos de 
redução, formando afinal o Crm, que parece exercer a maioria dos 
efeitos tóxicos. O CrIU forma facilmente interações covalentes com 
DNA. O cromo hexavalente também induz estresse oxidativo e rea­
ções de hipersensibilidade.
Absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A absorção do 
cromo inalado depende da sua solubilidade, valência e tamanho de 
partícula. Partículas menores se depositam melhor nos pulmões. A 
absorção para a corrente sanguínea das formas hexavalente e so­
lúvel é maior que a trivalente e insolúvel, sendo o restante retido 
nos pulmões. Cerca de 50-85% das partículas de CrVI inalado (< 5 
gm) são absorvidas. A absorção do cromo ingerido é menor que 
10%. Compostos de CrVI solúveis são melhor absorvidas do TGI 
que as outras formas. O CrVI atravessa as membranas por transporte 
facilitado, enquanto o Cr111 atravessa por difusão. O CrVI se distribui 
por todos os tecidos e atravessa a placenta. As maiores concentra­
ções ocorrem no fígado, rins e ossos; o CrVI também é retido nos
1872 eritrócitos, firmemente ligado a hemoglobina e outros ligantes. A
excreção primária e pela urina com pequenas quantidades excreta­
das pela bile e leite ou depositadas em cabelos e unhas. A meia-vida 
do CrVI ingerida é ~ 40 h, enquanto do Crm é ~ 10 h, refletindo a 
maior retenção tecidual do CrVI (ATSDR, 2008b).
Toxicidade. A exposição aguda a concentrações muito elevadas de 
cromo causam morte por meio da lesão a múltiplos órgãos, par­
ticularmente os rins, onde causam lesão tubular e glomerular. A 
exposição crônica a baixas doses de cromo causam primariamente 
toxicidade no local de contato. Trabalhadores expostos ao cromo 
inalado desenvolvem sintomas de irritação pulmonar e do trato 
respiratório superior incluindo epistaxis, rinorreia crônica, prurido 
nasal e corrimento, atrofia da mucosa nasal, perfurações e ulce- 
rações do septo nasal, bronquite, pneumoconiose, diminuição da 
função pulmonar e pneumonia. A exposição crônica ao cromo por 
ingestão, inclusive por depuração mucociliar das partículas inala­
das, causa sintomas de irritação do TGI, tais como úlceras orais, 
diarréia, dor abdominal, indigestão e êmese. O CrVI é irritante à pele 
e pode causar ulcerações ou queimaduras. Após exposição da doses 
baixas por qualquer via, alguns indivíduos se tomam sensibilizados 
ao cromo e desenvolvem dermatite alérgica por exposição cutânea 
ao cromo, incluindo produtos contendo cromo metálico. Operários 
sensibilizados ao cromo com frequência desenvolvem asma após 
exposição por inalação (ATSDR, 2008b).
Carcinogenicidade. Os compostos de CrVI são carcinogê- 
nicos humanos conhecidos (grupo I; IARC, 1990). As 
evidências de carcinogenicidade do cromo metálico e 
do trivalente são insuficientes (grupo 3). Os trabalha­
dores expostos ao CrVI via inalação apresentam índices 
elevados e mortes decorrentes de cânceres pulmonar e 
nasal. A exposição ambiental ao CrVI na água potável 
aumenta o risco de desenvolver câncer de estômago. 
Com base em estudos animais, os compostos carcino- 
gênicos mais potentes são os levemente solúveis que 
contêm CrVI.
Há múltiplos mecanismos potenciais para a carcinogeni­
cidade do cromo (Salnikow e Zhitkovich, 2008). Após captação 
para o interior das células, ocorre redução de CrVI para Cr111 com 
oxidação de moléculas celulares concomitante. O ascorbato é o 
redutor primário, mas outras moléculas, incluindo glutationa, lipí- 
deos, proteínas e DNA também podem ser oxidadas. O Cr111 forma 
um número elevado de aductos covalentes de DNA, primariamente 
na coluna do fosfato. Os adutos de DNA mais comuns são autos 
binários (DNA-Crm) ou com ligações cruzadas com pequenas mo­
léculas como ascorbato e glutationa. Os adutos de DNA não são 
muito mutagênicos e são reparados por excisão do nucleotídeo. 
Parece que o alto nível de atividade reparadora de nucleotídeos por 
excisão após a exposição ao cromo contribui para a carcinogênese, 
seja por impedir a reparação das lesões mutagênicas formadas por 
outros carcinógenos ou por meio da formação de quebras de fitas 
simples devido a reparação incompleta. O cromo também forma 
ligações cruzadas tóxicas entre DNA e proteínas. A inflamação crô­
nica devido à irritação provocada pelo cromo também pode promo­
ver a formação de tumores.
Tratamento. Não há protocolo-padrão para o tratamento do enve­
nenamento agudo com cromo. Uma conduta promissora mostrada 
em roedores é o uso de redutores como ascorbato, glutationa ou
A-acetilcisteína para reduzir o CrVI e Crm após a exposição, mas 
antes da absorção, para limitar a biodisponibilidade (ATSDR, 
2008b). Estes compostos e o EDTA também aumentam a excreção 
urinária de cromo após a exposição a doses elevadas, particular­
mente se administrados a tempo de prevenir a captação pelas cé­
lulas. A transfusão de sangue de troca, para remover o cromo do 
plasma e dos eritrócitos, pode ser benéfica.
TRATAMENTO DA EXPOSIÇÃO 
A M ETAIS
A resposta mais importante a exposição ocupacional 
ou ambiental a metais é eliminar a fonte de contamina­
ção. Por exemplo, com crianças expostas ao chumbo, 
o CDC recomenda práticas enérgicas de eliminação do 
chumbo para assegurar que a residência esteja livre de 
tintas à base de chumbo e outras fontes de exposição. 
Em locais de trabalho, a remoção dos trabalhadores 
da ambiente de trabalho tóxico deve reverter vários 
dos sintomas de envenenamento por metal. Também é 
importante estabilizar o paciente e providenciar trata­
mento sintomático.
O tratamento da intoxicação por metal aguda com 
frequência necessita do emprego de quelantes. Quelante 
é um composto que forma complexos estáveis com me­
tais, tipicamente como anéis de cinco ou seis membros. A 
formação de complexos entre quelante e metal deve pre­
venir ou reverter a ligação do metal com o ligante bioló­
gico. O quelante ideal deve ter as seguintes propriedades: 
elevada solubilidade em água, resistência a biotransfor- 
mação, capacidade de alcançar os locais de armaze­
namento do metal, capacidade de formar um complexo 
estável e não tóxico com o(s) metal(ais) tóxico(s) e ter o 
complexo facilmente excretado. Também é desejável que 
o quelante tenha baixa afinidade pelos metais essenciais 
cálcio e zinco, pois os metais tóxicos com frequência 
atuam competindo com estes metais na ligação às pro­
teínas. Em caso de exposição aguda a doses elevadas da 
maioria dos metais o tratamento com quelante reduz a 
toxicidade. Entretanto, após exposição crônica, a quela- 
ção não mostra benefícios clínicos além dos obtidos so­
mente com a cessação da exposiçãoe, em alguns casos, 
prejudicam mais do que ajudam. O tratamento com que­
lante pode aumentar os efeitos neurotóxicos dos metais 
pesados e só é recomendada para intoxicações agudas. 
A estrutura dos quelantes mais comuns é apresentada na 
Figura 67-10
Etilenodiaminatetracetato (EDTA)
O EDTA e seus vários sais são quelantes eficazes de me­
tais di e trivalentes. O EDTA cálcico dissódico (EDTA- 
CaNa2) é o sal de EDTA preferido para a intoxicação 
por metais, desde que o metal tenha maior afinidade 
pelo EDTA que o cálcio. O EDTA-CaNa2 é eficaz para o
EDTA-CaNa2
Dimercaprol: R1=CH2OH, R2=H 
Succímero: R-|=R2=COOH 
DMPS: R^CHgSOaH, R2=H
h3c
SH NH2
Penicilamina
oh o o
o H OH
Deferoxamina
Figura 67-10 Estrutura dos queLantes comumente usados para 
tratar intoxicações agudas por metais. (EDTA-CaNa2, ácido die- 
tilenodiamina tetracético de cálcio e sódio; DMPS, sulfonato 
2,3-dimercaptopropano de sódio.)
tratamento da intoxicação aguda por chumbo, particular­
mente associado a dimercaprol, mas não é quelante efi­
caz para o mercúrio ou arsênico in vivo.
Química e mecanismo de ação. Os efeitos farmacológicos do EDTA- 
CaNa2 resultam da quelação dos metais di e trivalentes do orga­
nismo. Os íons metálicos acessíveis (endógenos e exógenos) com 
maior afinidade pelo EDTA-CaNa2 que o Ca2+ são quelados, mo­
bilizados e em geral excretados. Como o EDTA é ionizado no pH 
fisiológico, ele não penetra significativamente nas células. O EDTA- 
CaNa2 mobiliza vários cátions metálicos endógenos, incluindo os de 
zinco, manganês e ferro. Pode ser benéfica a suplementação adicio­
nal com zinco após o tratamento com o quelante. O uso terapêutico 
mais comum do EDTA-CaNa2 é a intoxicação aguda por chumbo. 
O EDTA-CaNa2 não produz efeitos clínicos benéficos para tratar 
envenenamento crônico por chumbo. Há evidências em ratos que 
o EDTA-CaNa2 mobiliza chumbo de vários tecidos como cérebro e 
fígado, o que pode ser a causa desta observação (Sanchez-Fructuoso 
e cols., 2002; Andersen e Aaseth, 2002).
O EDTA-CaNa2 é disponível como edeteato de cálcio dissódico. 
A administração IM do EDTA-CaNa2 resulta em boa absorção, mas
ocorre dor no local da injeção; em consequência a injeção do quelante 
com frequência é misturada com anestésico local ou administrada 
IV. Para o uso IV o EDTA-CaNa2 é diluído em glicose a 5% ou soro 
fisiológico a 0,9% e administrado lentamente por gotejamento IV. A 
solução diluída é necessária para evitar tromboflebite. Para minimizar 
a nefrotoxicidade, deve ser estabelecida uma produção adequada de 
urina antes e durante o tratamento com EDTA-CaNa2. Entretanto em 
pacientes com encefalopatia e aumento da pressão intracraniana de­
vido ao chumbo, o excesso de líquido deve ser evitado. Em tais casos 
a administração do EDTA-CaNa2 deve ser IM.
O EDTA e seu congênere glicol, EGTA, são usados em pes­
quisa biológica para quelar e controlar a concentração de Ca2+ em 
soluções tampão biológicas. O Prêmio Nobel de 2008, Roger Tsien 
e colaboradores usaram a estrutura EDTA/EGTA como ponto de 
partida no desenvolvimento de sensores fluorescentes de [Ca2+] ce­
lular (Tsien e cols., 1984).
Absorção, distribuição e excreção. Menos de 5% do EDTA-CaNa2 é 
absorvido do TGI. Após administração IV o EDTA-CaNa2 tem 
meia-vida de 20-60 min. No sangue o EDTA-CaNa2 é encontrado 
somente no plasma. O EDTA-CaNa2 é excretado na urina por filtra- 
ção glomerular, de forma que é necessária função renal adequada 
para o sucesso do tratamento. A alteração do pH ou do fluxo urinário 
não tem efeito na velocidade de excreção. Há pouca degradação me- 
tabólica do EDTA-CaNa2 que se distribui principalmente em vários 
líquidos extracelulares; pouco EDTA-CaNa2 tem acesso ao líquido 
cerebroespinal (~ 5% da concentração plasmática).
Toxicidade. A administração IV rápida do EDTA-Na2 causa tetania 
hipocalcêmica. Entretanto, a infusão lenta (menos de 15 mg/min) 
administrado ao indivíduo normal não provoca sintomas de hipo- 
calcemia devido a disponibilidade de estoques extracirculatórios de 
Ca2+. Em contraste, o EDTA-CaNa2 pode ser administrado por via 
IV sem efeitos indesejados porque a alteração na concentração de 
Ca2+ no plasma e organismo total é desprezível.
O principal efeito tóxico do EDTA-CaNa2 é nos rins. Doses 
elevadas e repetidas causam vacuolização hidrópica do túbulo pro- 
ximal, perda da borda em escova e, eventualmente, degeneração das 
células tubulares proximais. Os efeitos renais precoces em geral são 
reversíveis e as anormalidades urinárias desaparecem rapidamente 
com o fim do tratamento. O mecanismo de toxicidade mais provável 
é a quelação de metais essenciais, particularmente zinco nas células 
tubulares proximais.
Outros efeitos adversos associados a EDTA-CaNa2 incluem 
mal estar, fadiga e sede excessiva seguida do aparecimento súbito 
de calafrios, febre e subsequente mialgia, cefaleia frontal, anorexia, 
náuseas e êmese ocasionais e, raramente, aumento da frequência e 
urgência urinária. O EDTA-CaNa2 é teratogênico em animais de 
laboratório provavelmente como resultado da depleção de zinco; 
ele só deve ser usado em gestantes sob condições em que os bene­
fícios claramente extrapolam o risco (Kalia e Flora, 2005). Outros 
possíveis efeitos indesejados incluem espirros, congestão nasal e 
lacrimação, glicosúria, anemias, dermatite com lesões muito simila­
res às de deficiência de vitamina B6; redução transitória da pressão 
arterial sistólica e diastólica; aumento do tempo de protrombina e 
inversão da onda T no ECG.
1873
Dimercaprol
O dimercaprol foi desenvolvido durante a segunda guerra 
mundial como antídoto a lewisita, um gás de guerra 
vesicante arsenical; daí seu nome alternativo British
1874 anti-lewisite (BAL, anti-levisita britânica). Os arsenicais
formam um quelato anelar estável e relativamente não 
tóxico com o dimercaprol. Investigações farmacológicas 
revelam que o dimercaprol também protege contra ou­
tros metais pesados.
do fármaco. O dimercaprol é contraindicado em pacientes com 
insuficiência hepática, exceto quando esta condição resulta do 
envenenamento com arsênico.
Succímero
Química e mecanismo de ação. As ações farmacológicas do dimerca­
prol resultam da formação de complexos quelatos entre seus grupos 
sulfidrila e os metais. A dissociação dos complexos dimercaprol- 
metal e a oxidação do dimercaprol ocorrem in vivo. Além disso, a 
ligação enxofre-metal pode ser lábil na urina tubular ácida o que 
aumenta a oferta de metal ao tecido renal e aumenta a toxicidade. O 
regime de dosagem deve ser manter a concentração de dimercaprol 
no plasma adequada para favorecer a formação contínua do com­
plexo mais estável 2:1 (BAL-metal). Contudo, por causa dos efeitos 
adversos pronunciados, a concentração plasmática excessiva deve 
ser evitada. A concentração no plasma deve ser mantida por dosifi- 
cações repetidas até que o metal seja excretado.
O dimercaprol é mais benéfico quando administrado logo 
após a exposição ao metal porque ele é mais eficaz em prevenir 
a inibição das enzimas sulfidrilas do que em reativá-las. O dimer­
caprol limita a toxicidade do arsênico, ouro e mercúrio, os quais 
formam mercaptídeos com grupos sulfidrila celulares essenciais. 
Ele também é usado associado ao EDTA-CaNa2 no tratamento do 
envenenamento por chumbo.
O dimercaprol é contraindicado para uso após a exposição 
crônica de metais pesados porque ele não evita os efeitos neuro- 
tóxicos. Há evidências em animais de laboratório que o dimerca­
prol mobiliza chumbo e mercúrio de vários tecidos para o cérebro 
(Andersen e Aaseth, 2002). Este efeito pode ser devido a natu­
reza lipofílica do dimercaprol e não é observado com seus análo­
gos hidrofílicos descritos, mais adiante (ver Succimer e Sulfonato 
2,3-dimercaptopropano sódico [DMPS]).
Absorção, distribuição e excreção. O dimercaprol não pode ser ad­
ministradopor via oral; ele é administrado por via IM profunda em 
solução a 100 mg/mL e óleo de amendoim e não deve ser usado em 
pacientes alérgicos a amendoim ou derivados. O pico de concen­
tração no sangue é alcançado em 30-60 min. A meia-vida é breve, 
a degradação metabólica e excreção essencialmente se completam 
em 4 h. O dimercaprol e seus quelatos são excretados na urina e 
com a bile.
Succímero (ácido 2,3-dimercaptosuccínico [DMSA]) é 
um quelante eficaz por via oral. Quimicamente similar 
ao dimercaprol, mas contém dois ácidos carboxílicos que 
modificam o espectro de absorção, distribuição e que- 
lação de substâncias. Apresenta um perfil toxicológico 
melhor que o do dimercaprol.
Absorção, distribuição e excreção. Após a absorção em humanos, 
o succímero é biotransformado a um dissulfeto misto com ciste- 
ína (Aposhian e Aposhian, 2006). O succímero reduz os níveis 
de chumbo no sangue e atenua a toxicidade. O quelato succimer- 
chumbo é eliminado na urina e na bile. A fração eliminada na bile 
pode percorrer a circulação êntero-hepática.
O succímero tem várias propriedades favoráveis ante outros 
quelantes. É ativo por via oral e, devido a sua natureza hidrofílica, 
não mobiliza os metais para o cérebro ou interior das células. Tam­
bém não quela significativamente os metais essenciais como zinco, 
cobre e ferro. Como resultado destas propriedades, o succímero 
exibe perfil tóxico muito mais favorável do que outros quelantes. 
Estudos em animais sugerem que o succímero também é eficaz 
como quelante de arsênico, cádmio, mercúrio e outros metais tóxi­
cos (Andersen e Aaseth, 2002; Kalia e Flora, 2005).
Toxicidade. O succímero é muito menos tóxico do que o dimercaprol. 
Aumento transitório das transaminases hepáticas foi observado com 
o uso de succímero. Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, 
êmese, diarréia e perda do apetite. Em poucos pacientes a urticária 
obrigou a interrupção do tratamento.
O succímero foi aprovado nos EUA para o tratamento de 
crianças com níveis sanguíneos de chumbo acima dos 45 pg/dL. 
Devido a sua biodisponibilidade oral, perfil toxico favorável e quela- 
ção seletiva de metais pesados, o succímero também é usado extrar- 
rótulo para o tratamento de adultos intoxicados com chumbo e para 
o tratamento de intoxicações com arsênico e mercúrio, embora não 
tenham sido feitas grandes triagens clínicas para estas indicações.
Toxicidade. A administração do dimercaprol produz inúmeros efei­
tos adversos que ocorrem em ~ 50% dos indivíduos que recebem 
5 mg/kg IM. Uma das respostas mais consistentes do dimercaprol é 
o aumento da pressão arterial sistólica e da diastólica, acompanhado 
de taquicardia. O aumento da pressão pode alcançar 5 0 mmHg em 
resposta a segunda de duas doses (5 mg/kg) administrado em in­
tervalo de 2 h. A pressão aumenta imediatamente, mas retoma ao 
normal em 2 h.
O dimercaprol também pode causar ansiedade e intranqui­
lidade, náuseas e êmese, cefaleia e sensação de queimação na 
boca e garganta, a sensação de constrição ou dor na garganta 
e tórax, conjuntivite, blefarospasmo, lacrimejamento, rinorreia, 
salivação, formigamento nas mãos, sensação de queimação no 
pênis, sudoração, dor abdominal e aparecimento ocasional de 
abscesso estéril e doloroso no local de injeção. O complexo di- 
mercaprol-metal se desfaz facilmente em meio ácido; a produção 
de urina alcalina protege os rins durante o tratamento. As crian­
ças reagem de modo similar aos adultos, embora ~ 30% tam­
bém possam experimentar febre que desaparece com a retirada
Sulfonato 2,3-dimercaptopropano 
sódico (DMPS)
O DMPS é outro composto dimercapto usado para a 
quelação de metais pesados. O DMPS não está apro­
vado pelo FDA, mas é aprovado para uso na Alemanha. 
O DMPS está disponível em farmácias de manipulação, 
sendo usado por alguns médicos nos EUA.
Química e mecanismo de ação. O DMPS é um quelante eficaz clini­
camente para chumbo, arsênico e especialmente mercúrio. É biodis- 
ponível por via oral e rapidamente excretado, primariamente pelos 
rins. Tem carga negativa e mostra distribuição similar à do succí­
mero. O DMPS é menos tóxico que o dimercaprol, mas mobiliza 
zinco e cobre e assim é mais tóxico do que o succímero. Em pe­
queno ensaio clínico o DMPS revelou algum beneficio clínico para 
tratar o envenenamento crônico por arsênico. Benefícios similares 
não foram observados com o dimercaprol ou succímero, sugerindo
que o DMPS pode ser eficaz no tratamento de envenenamento crô­
nico por metais pesados (Kalia e Flora, 2005). Contudo, são neces­
sários mais estudos clínicos.
Penicilamina; Trientina
A penicilamina foi isolada pela primeira vez em 1953 da 
urina de pacientes com doença hepática que estavam 
recebendo penicilina. A descoberta das suas proprieda­
des quelantes levou ao seu emprego em pacientes com 
doença de Wilson (excesso de cobre devido à excreção 
diminuída) e intoxicações por metais pesados. A peni­
cilamina é mais tóxica e menos potente e seletiva para 
quelar metais pesados do que outros fármacos quelantes. 
Portanto, não é tratamento de primeira escolha na into­
xicação aguda por chumbo, mercúrio ou arsênico. Entre­
tanto, por ser barata e biodisponível por via oral, é usada 
com frequência e em doses baixas, após o tratamento 
com EDTA-CaNa2 e/ou dimercaprol para assegurar que 
a concentração do metal no sangue permaneça baixa de­
pois que o paciente deixa o hospital.
A penicilamina é um quelante eficaz do cobre, mer­
cúrio, zinco e chumbo e promove a excreção destes me­
tais na urina.
Absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A penicilamina 
é disponível para uso oral. Como quelante a dose usual de adulto é 
1-1,5 g/dia fracionado em quatro doses. Deve ser administrada com 
o estômago para evitar a interferência com os metais da alimenta­
ção. Além do seu uso como quelante para o tratamento de intoxi­
cações por cobre, mercúrio e chumbo, a penicilamina é usada na 
doença de Wilson (degeneração hepatolenticular devido ao excesso 
de cobre), cistinúria e artrite reumatoide (raramente). No tratamento 
da doença de Wilson é administrada 1-2 g/dia em quatro doses. A 
excreção urinária do cobre deve ser monitorada para determinar se a 
dosagem de penicilamina é adequada.
A penicilamina é bem absorvida (40-70%) do TGI. Alimentos, 
antiácidos e ferro reduzem a absorção. A concentração máxima no 
sangue é alcançada entre 1 e 3 h da administração. É relativamente 
estável in vivo comparada com o composto aparentado não metilado, 
cisteína. A biotransformação hepática é responsável primária pela 
degradação e muito pouco é excretado inalterado. Os metabólitos 
se encontram na urina e fezes. A /V-acetilpenicilamina é mais eficaz 
que a penicilamina na proteção contra os efeitos tóxicos de mercúrio, 
presumidamente por ser mais resistente a biotransformação.
Toxicidade. Com uso prolongado a penicilamina induz graves lesões 
cutâneas, incluindo urticária e reação papulosa ou macular, lesões 
penfigoides, lúpus eritematoso, dermatomiosite e efeitos adversos 
no colágeno e outras reações menos graves, como desidratação e 
descamação. A reação cruzada com penicilina pode ser responsável 
por algumas reações de urticária e maculopapulares com edema ge­
neralizado, prurido e febre que ocorre em até 1/3 dos pacientes que 
fazem uso da penicilamina. O sistema hematológico também é gra­
vemente afetado; as reações incluem leucopenia, anemia aplástica 
e agranulocitose. Estas reações podem ocorrer em qualquer tempo 
durante o tratamento e podem ser fatais, de modo que o paciente 
deve ser cuidadosamente monitorado.
A toxicidade renal causada pela penicilamina em geral se ma­
nifesta por proteinúria e hematúria reversíveis, mas pode avançar
para síndrome nefrótica com glomerulopatia membranosa. Mais 
raro, foram registradas fatalidades devido à síndrome de goodpas- 
ture. A toxicidade ao sistema