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para o ferro) ou resulta de dosagem excessiva aguda, particularmente com medicamentos ou multivitaminas contendo ferro. Para uma revisão mais completa dos metais tóxicos, incluindo os metais essenciais, ver Liu e cols., (2008). Na Tabela 67-3 não aparece o metal ouro o qual tem seus próprios usos e toxicidade. Entre os metais pesados, talvez só o ouro seja viciados (addictive); ele tem sido usado por séculos para alívio da coceira nas palmas das mãos e muitos não conseguem o sufi ciente de sua influência*. Chumbo A exposição ao chumbo tem uma ampla faixa de con sequências para a saúde humana. A exposição crônica, mesmo a muito baixas concentrações, tem efeitos preju diciais graves que somente agora começam ser entendi dos. Foi proposto que a exposição ao chumbo contribuiu para a queda do Império Romano e que ele tem um papel na violência dos dias correntes (Woolley, 1984; Needle- man e cols., 1996). Exposição. Nos EUA, tintas contendo chumbo para uso no inte rior e exterior das casas foram banidas em 1978, enquanto o uso do chumbo tetraetila na gasolina foram reduzidas e eventualmente * N. de R.T. Há uma grande dose de humor neste texto e foi por isso que optamos pelo uso do termo coceira (e não prurido). Como todos sabem “coceira” na palma das mãos significa que se vai ganhar di nheiro. Também há um jogo de palaras (intraduzível) com as seme lhanças entre adictive (viciados) e additive (aditivo, cumulativo). eliminado entre 1976 e 1996. As vantagens econômicas da redu ção de exposição ao chumbo devido a estas duas medidas são esti madas em centenas de bilhões de dólares por ano (Grosse e cols., 2002). Apesar destes banimentos, o uso no passado de carbonato de chumbo e óxido de chumbo em tintas e do chumbo tetraetila na gasolina permanece como origem primária de fontes de exposição ao chumbo. O chumbo não é degradável e permanece no ambiente empoeirado, no solo, e nas tintas das velhas casas. Crianças são expostas ao chumbo, com frequência, mastigando brinquedos de gosto adocicado e pintados com tintas que contêm chumbo e/ou comendo pó e solo no interior e ao redor de velhas casas. As refor mas ou demolições dos velhos edifícios podem causar substancial exposição ao chumbo. O chumbo tetraetila foi usado como antide- tonante na gasolina, o que resultou em níveis elevados de chumbo no ar poluído. A retirada do chumbo da gasolina reduziu a poluição do ar em mais de 90% entre 1982 e 2002. O chumbo foi comumente usado em encanamentos e pode estar lixiviado na água potável. Ali mentos ácidos e bebidas dissolvem o chumbo quando armazenado em recipientes com chumbo na sua liga ou nas extremidades sol dadas o que foi um problema significativo por metade do século XX e permanece um problema em países em desenvolvimento. A exposição ao chumbo também ocorre com outras fontes como brin quedos de chumbo, medicamentos populares orientais, cosméticos, projéteis retidos, pigmentos de tintas de artistas, cinzas e fumaça de madeiras pintadas, resíduos de joalheiros, fabricação de baterias do mésticas e tipos de chumbo (ASTDR, 2007b; Levin e cols., 2008). Os níveis séricos de chumbo na população em geral têm caído desde a década de 1970. Entre 1976 e 2002, os níveis séricos em crianças com 1-5 anos caíram de 15 para 1,9 (ig/dL. O Centers fo r Disease Control and Prevention (CDC) recomenda o acompanhamento de crianças aos 6 meses de idade e o uso agressivo de redutores de chumbo para aquelas que apresentam níveis acima de 10 |ig/dL. 1861 Tabela 67-3 Metais tóxicos com exposição ambiental ou ocupacional frequente0 METAL PRIORIDADE CERCLA FONTE COMUM DE EXPOSIÇÃO SISTEMAS ORGÂNICOS MAIS SENSÍVEIS A TOXICIDADE CLASSIFICAÇÃO DE CARCINOGENICIDADE (CONFORME IARCS) As 1 Água potável CV, pele, múltiplos outros Grupo 1, carcinogênico para humanos — fígado, bexiga e pulmões Pb 2 Tintas, solo SNC, sangue, CV, renal Grupo 2A, provavelmente carcinogênico Hg 3 Ar, alimentos SNA, renal Grupo 2B, possivelmente carcinogênico (MeHg+); grupo 3, não classificável (Hg°, Hg2+) Cd 7 Ocupacional, alimentos, fumo Renal, respiratório Grupo 1, carcinogênico para humanos — pulmões C r^ 18 Ocupacional Respiratório Grupo 1, carcinogênico para humanos — pulmões Be 42 Ocupacional, água Respiratório Grupo 1, carcinogênico para humanos — pulmões Co 49 Ocupacional, alimento, água Respiratório, CV Grupo 2B, possivelmente carcinogênico Ni 53 Ocupacional Respiratório, pele (alergia) Grupo 1, carcinogênico (compostos de Ni solúveis); grupo 2B, possivelmente carcinogênico (Ni metálico) — pulmões aA Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) oferece monografias detalhadas e pequenos resumos de cada um destes compostos, dispo níveis em http://www.atsdr.cefdc.gov. A International Agency for Research on Câncer (IARC) também disponibiliza monografias em http://monograph. iarc.fr. (CERCLA, Comprehensive Environmental Response, Compensation, and Liability Act; SNC; sistema nervoso central; CV, cardiovascular.) IXIC0L0G IA AM BIENTAL FARM ACOLOGIA DE SISTEM AS ESPECIAIS 1862 A exposição ocupacional ao chumbo também caiu acentua- damente devido às regulamentações protetoras. A exposição ocupa cional em geral ocorre por inalação do chumbo presente em poeiras e fumaças contaminadas. Os trabalhadores em fundições de chumbo e nas fábricas e lojas de baterias estão sob grande risco de exposição porque geram fumaça e pó contendo óxido de chumbo no ambiente. Outros trabalhadores sob risco de exposição ao chumbo são os re lacionados com corte e moldagem de aço, construção, indústria de plásticos e borrachas, gráficas, reparo de radiadores e qualquer in dústria onde o chumbo é usado para soldar (ATSDR, 2007b). Química e modo de ação. O chumbo existe em forma metálica e como cátion di e tetravalente. O chumbo divalente é a forma ambiental primária; compostos inorgânicos de chumbo tetravalente não são encontrados comumente. Complexos orgânicos de chumbo ocorrem primariamente com chumbo tetravalente e inclui o aditivo da gaso lina, chumbo tetraetila. A toxicidade por chumbo resulta da mimetização molecular de outros metais divalentes (Garza e cols., 2006). O chumbo toma o lugar do zinco ou do cálcio em várias proteínas importantes. Devido seu tamanho e afinidade elétrica, o chumbo altera a estrutura da pro teína e pode ativar ou inibir impropriamente a função proteica. Alvos moleculares específicos para o chumbo são discutidos adiante. Absorção, distribuição e excreção. A exposição ao chumbo ocorre durante a ingestão ou inalação. A absorção GI do chumbo varia consideravelmente com a idade e a dieta. As crianças absorvem proporção muito maior do chumbo ingerido (~ 40% em média) que os adultos (menos de 20%). A absorção do chumbo ingerido aumenta dramaticamente com o jejum. As deficiências de cálcio e ferro na dieta aumentam a absorção de chumbo, sugerindo que o chumbo é absorvido por meio de transportadores de metais di valentes. A absorção do chumbo inalado, em geral, é muito mais eficiente (~ 90%), particularmente com as partículas menores. O chumbo tetraetila é facilmente absorvido através da pele, mas isso não é a via de exposição para o chumbo inorgânico. Cerca de 99% do chumbo na corrente circulatória se liga à hemoglobina. O chumbo inicialmente se distribui aos tecidos moles, particularmente no epitélio tubular renal e no fígado. Com passar do tempo, o chumbo é redistribuído e depositado em ossos, dentes e cabelos. Cerca de 95% do estoque total de chumbo no organismo adulto é encontrado nos ossos. Ossos em crescimento acumulam maiores quantidades de chumbo e podem formar linhas de chumbo visíveis em radiografias. O chumbo ósseo é absorvido muito len tamente, exceto quando há carência de cálcio, como durante a gestação. Pequenas quantidadesde chumbo se acumulam no cére bro, principalmente na substância cinzenta e nos gânglios basais. O chumbo facilmente atravessa a placenta. O chumbo é excretado primariamente pela urina em huma nos, embora também haja alguma excreção biliar. A concentração de chumbo na urina é diretamente proporcional a sua concentração no plasma, mas como sua maior parte está nos eritrócitos, só uma pequena fração total é removida por filtração. O chumbo é excre tado no leite, glândulas de suor e depositado nos cabelos e unhas. A meia-vida do chumbo no soro é de 1-2 meses com estado de equilí brio alcançado em 6 meses. O chumbo acumula nos ossos, onde sua meia-vida é estimada em 20-30 anos. descoberta recentemente. Embora o chumbo seja um toxicante inespecífico, os sistemas mais sensíveis são o nervoso, hematológico, cardiovascular e renal (Fi gura 67-4). Descobrindo os efeitos da exposição a bai xas concentrações de chumbo na saúde, os efeitos nas funções neurocomportamentais e na pressão arterial têm sido objeto de extensas pesquisas. Efeitos neurotóxicos. A maior preocupação com a ex posição a baixas concentrações de chumbo é o atraso cognitivo e as alterações comportamentais em crianças (ATSDR, 2007b; Bellinger e Bellinger, 2006). O desen volvimento do sistema nervoso é muito sensível aos efei tos tóxicos do chumbo. O chumbo interfere com a formação das sinapses, a migração neuronial e as interações entre neurônios e cé lulas gliais. Juntas, estas alterações no desenvolvimento cerebral resultam em diminuição do QI, baixo desempe nho em avaliações e problemas comportamentais como distração, impulsividade, baixa capacidade de concen tração e incapacidade de seguir mesmo uma sequên cia simples de instruções. Estudos recentes mostraram déficits neurocomportamentais mesmo com exposições ao chumbo abaixo do nível de ação CDC de 10 pg/dL. Não há evidência de limiar; associações com efei tos neurocomportamentais são evidentes nos menores SuccinilCoA + Glicina n 5-aminolevulinato sintase ô-Aminolevulinato (5-ALA) õ-aminolevulinato desidratase Porfobilinogênio porfobilinogênio desaminase uroporfirinogênio III cosintase Uroporfirinogênio III uroporfirinogênio descarboxilase Coproporfirinogênio coproporfirinogênio oxidase Protoporfirina IX ferroquelatase + Fe2+ Heme Ação produzida pelo chumbo: Inibição i j Inibição postulada Efeitos na saúde. Embora os efeitos de doses altas de chumbo sejam conhecidos a mais de 2.000 anos, a to xicidade insidiosa da intoxicação crônica de doses bai xas (chumbo no sangue aquém dos 20 gg/dL) só foi Figura 67-4 Biossíntese do heme e ações do chumbo. O chumbo interfere com a biossíntese do heme em várias etapas enzimáticas. Etapas que são definitivamente inibidas pelo chumbo são indicadas pelos blocos vermelhos. Etapas nas quais se pensa que atua, mas as evidências são inconclusivas são indicadas pelos blocos rosa. níveis sanguíneos mensurais (Lanphear e cols., 2005). Devido às diferenças nas áreas de amadurecimento cerebral, as alterações neurocomportamentais variam entre crianças dependendo do momento da exposição ao chumbo. Crianças com níveis muito altos (acima de 70 pg/dL) estão sob risco de encefalopatia. Os sintomas de encefalopatia induzida por chumbo incluem letargia, êmese, irritabilidade, anorexia e vertigens o que evolui para ataxia, delírio e eventualmente coma e morte. As taxas de mortalidade para a encefalopatia induzida por chumbo são ~ 25%, e a maioria dos sobreviventes de senvolve sequelas a longo prazo como convulsões ou graves déficits cognitivos. Os adultos desenvolvem encefalopatia pela exposição ao chumbo, entretanto eles são menos sensíveis que as crianças. A en cefalopatia em adultos requer níveis séricos de chumbo acima de 100 (ig/dL. Os sintomas são similares aos observados em crianças. Trabalhadores expostos cronicamente podem desenvolver déficits neuromusculares, denominado de paralisia por chumbo. Os sinto mas da paralisia incluindo queda do pulso e do pé eram em épocas passadas comumente associados a pintores e outros trabalhadores expostos ao chumbo, mas são muito raros atualmente. O chumbo induz degeneração dos neurônios motores, em geral sem afetar os neurônios sensoriais. Os estudos em adultos mais velhos mostram associação entre a exposição ao chumbo e diminuição do desempe nho em testes de função cognitiva, sugerindo que o chumbo acelera a neurodegeneração devida a idade (ATSDR, 2007b). Os efeitos do chumbo no neurodesenvolvimento resultam primariamente da inibição dos transportadores e canais de cálcio e alteração das proteínas que respondem ao cálcio, incluindo a FCC e calmodulina (Garza e cols., 2006; Bellinger e Bellinger, 2006). Estas ações limitam a ativação normal dos neurônios causado pela liberação de cálcio e causam produção imprópria e/ou liberação de neurotransmissores. O chumbo afeta principalmente todas as vias de neurotransmissão, com as vias dopaminérgica, colinérgica e glutamatérgica recebendo a maior atenção. A liberação de neu- rotransmissor e a sinalização por LCC determinam quais sinap- ses são mantidas e quais são perdidas durante o desenvolvimento. Em concentração elevadas, o chumbo causa ruptura de membranas incluindo a barreira hematencefálica, aumentando sua permeabi lidade a íons. Provavelmente este efeito é responsável pela ence falopatia. Efeitos cardiovasculares e renais. A exposição a baixas concentrações de chumbo aumenta a pressão arterial. A correlação entre exposição ao chumbo e a pressão arte rial se estende até a concentração de menos de 20 pg/dL. Embora a alteração na pressão arterial seja pequena, ~ 1 mmHg para cada duplicação da concentração de chumbo no sangue, o efeito significativo persiste em vários estudos e há evidências de casualidade (Navas- Acien e cols., 2007). Pressão arterial elevada é um efeito duradouro da exposição ao chumbo. Adultos que foram expostos ao chumbo durante a infância e adolescência têm pressão arterial elevada mesmo na ausência de ex posição recente; assim, a pressão arterial correlaciona-se melhor com os níveis de chumbo nos ossos do que no sangue (ATSDR, 2007b). A exposição ao chumbo também está associada a aumento do risco de morte 1863 devido a doenças cardiovasculares e cerebrovasculares (Schober e cols., 2006). Os rins são alvo muito sensível ao chumbo. Expo sição a baixas concentrações (níveis séricos aquém dos 10 pg/dL) deprimem a filtração glomerular. Níveis mais elevados (acima de 30 pg/dL) causam proteinúria e preju dicam o transporte, enquanto níveis muito altos (acima de 50 pg/dL) causam lesão física permanente, incluindo ne- fropatia tubular proximal e glomeruloesclerose. O dano a filtração glomerular e o aumento da pressão arterial estão intimamente relacionados e, provavelmente, têm efeitos reforçadores entre si (ATSDR, 2007b). O mecanismo exato para os efeitos cardiovasculares e re nais do chumbo não são conhecidos. Os efeitos cardiovasculares parecem envolver a produção de espécies reativas de oxigênio pelo chumbo por meio de mecanismo desconhecido. As espécies reativas de oxigênio reagem com NO, o que pode contribuir para elevar a pressão arterial reduzindo a vasodilatação induzida pelo NO e con tribui para a toxicidade cardiovascular por meio da formação de peroxinitrito altamente reativo (Vaziri e Khan, 2007). O chumbo também forma corpos de inclusão com várias proteínas, incluindo metalotioneína, nos rins. A formação destes corpos aumenta acen- tuadamente a concentração intracelular de chumbo nos rins, mas pa rece protetor. Não se sabe como o chumbo diminui a velocidade de filtração glomerular, embora haja evidências que o chumbo atinge as mitocôndrias renais e interfere com a cadeia de transporte de elé trons (ATSDR, 2007b). Efeitos hematológicos. A intoxicaçãocrônica com chumbo está associada à anemia microcítica hipocrômica, ob servada mais frequentemente em crianças e é morfolo- gicamente similar a anemia por deficiência de ferro. A anemia parece resultar da redução da vida das hemácias e por inibição de várias enzimas envolvidas na síntese da heme, que são observados mesmo com níveis muito baixos de chumbo (Figura 67-5). A inibição do y-aminolevulinato (y-ALA) desidratase e fer- roquelatase está bem documentada. A ferroquelatase é responsável pela incorporação do íon ferro na protoporfirina IX para formar o heme. Quando a ferroquelatase está inibida pelo chumbo, incorpo- ra-se zinco no lugar de ferro, resultando a zinco-protoporfirina, que é altamente fluorescente e diagnostica para o envenenamento por chumbo. A y-ALA desidratase é a mais sensível destas enzimas à inibição pelo chumbo; níveis muito baixos de chumbo aumentam a excreção renal de y-ALA. O chumbo também causa imunossupres- são e aumento da inflamação, primariamente por meio de alterações nas células auxiliares T e na sinalização dos macrófagos (Dieter e Piepenbrink, 2006). Efeitos gastríntestinais. O chumbo afeta os músculos lisos intestinais produzindo sintomas que são o sinal precoce de exposição a níveis elevados do metal. A síndrome ab dominal com frequência inicia com gosto metálico per sistente, leve anorexia, desconforto muscular, mal-estar, cefaleia e, em geral, constipação. Ocasionalmente a diarréia substitui a constipação. Conforme a intoxicação FARM ACOLOGIA DE SISTEM AS ESPECIAIS 1864 CHUMBO SANGUÍNEO (|ig/dL) Crianças 150 Adultos morte encefalopatia neuropatia anemia clínica cólicas 100 50 hem oglobina^ _ coproporfirina e ô-ALA urinárias J velocidade de condução no nervo metabolismo da vitamina D 4 I 30 20 protoporfirina eritrocitária desenvolvimento neural 8- 10 encefalopatia anemia franca longevidade \jC$ síntese de hemoglobina neuropatias periféricas infertilidade (homem) neuropatia L U coproporfirina e ô-ALA na urina pressão arterial sistólica (homem) 0- acuidade auditiva protoporfirina eritrocitária (homem) "Kl'O' protoporfirina eritrocitária (mulher) Figura 67-5 Manifestações da toxicidade peto chumbo associada a várias concentrações no sangue de crianças e adultos. (ô-ALA, ô-aminolevulinato.) avança, os sintomas se agravam e incluem espasmos in testinais que causam dor intestinal intensa (cólica por chumbo). A administração IV de gliconato de cálcio ali via esta dor. Carcinogênese. OIARC recentemente promoveu o chumbo a “provavelmente carcinogênico em humanos” (grupo 2A; IARC, 2006). Estudos epidemiológicos associaram a exposição ao chumbo e cânceres nos pulmões, cére bro, rins e estômago. Roedores expostos ao chumbo de senvolveram tumores renais e alguns ratos apresentaram gliomas. O chumbo não é mutagênico, mas aumenta os eventos clastogênicos. O mecanismo da carcinogênese por chumbo é desconhecido, mas pode resultar da ini bição da ligação de proteínas “dedo de zinco” ao DNA, incluindo aquelas envolvidas no reparo e síntese de DNA (Silbergeld, 2003). O chumbo é um bom exemplo de car- cinógeno não genotóxico. Tratamento. A resposta mais importante ao envenenamento com chumbo é a remoção da fonte de exposição. Medidas de apoio devem ser tomadas para aliviar os sintomas. O tratamento por quelação se justifica para crianças e adultos com níveis séricos de chumbo acima de 45 e 70 pg/dL, respectiva mente e/ou com sintomas agudos de envenenamento por chumbo (Ibrahim e cols., 2006). Ainda que a quelação seja eficaz em dimi nuir os níveis séricos de chumbo e aliviar imediatamente os sinto mas, ela não reduz os efeitos crônicos do chumbo, além do beneficio de diminuir sua presença (Rogan e cols., 2001). Em ratos os quelan- tes aumentam a mobilização do chumbo dos tecidos moles para o cérebro e podem aumentar os efeitos adversos no desenvolvimento neurológico (Andersen e Aaseth, 2002). Mercúrio O mercúrio é um metal singular, pois é líquido na tempe ratura ambiente. Devido sua propriedade de amalgamar com outros metais, o mercúrio tem sido usado industrial mente desde a antiga Grécia e a toxicidade por mercúrio já foi observada por Hipócrates. O mercúrio foi usado como fármaco terapêutico durante séculos. Sem dúvida seu emprego no tratamento da sífilis inspirou a observa ção de Paracelso de que a “dose faz o veneno”, um dos conceitos centrais da toxicologia, e também originou a advertência “uma noite com Vênus, um ano com Mercú rio...”. A toxicidade da exposição ocupacional ao mercú rio é conhecida desde a antiguidade. Por exemplo, a frase “louco como um chapeleiro” se originou da exposição de chapeleiros ao vapor de mercúrio metálico durante a pro dução de feltro para chapéus usando nitrato de mercúrio (Goldwater, 1972). Ainda que a frase provavelmente ins pirasse o personagem do Chapeleiro Louco em Alice no País das Maravilhas, seus sintomas não são consistentes com a exposição ao mercúrio. Exposição. Cátions de mercúrio inorgânico e mercúrio metálico são encontrados na crosta terrestre e vapores de mercúrio são libera dos naturalmente no ambiente por meio de atividade vulcânica e emitidas por gases do solo. O mercúrio também entra na atmosfera por meio da atividade humana como a queima de combustíveis fós seis. Uma vez no ar, o mercúrio metálico é foto-oxidado a mercúrio inorgânico que, então, pode se depositar em ambientes aquáticos durante as chuvas. Os microrganismos conjugam o mercúrio inor gânico formando metilmercúrio. O metilmercúrio concentra em lipídeos e bioacumula na cadeia alimentar de forma que a concen tração nos organismos aquáticos, no topo de cadeia alimentar, como espadarte (peixe-espada) e tubarões, é bem elevada (Figura 67-6; ATSDR, 1999). A fonte primária de exposição ao mercúrio metálico na po pulação em geral é a vaporização do mercúrio no amálgama dentá rio que contém, frequentemente, mais de 50% Hg° misturado com prata e outros metais. Esta liberação aumenta com o mastigar e mas car. Também existe exposição limitada por meio de termômetros quebrados e outros aparelhos contendo mercúrio. A exposição hu mana ao mercúrio orgânico ocorre primariamente pelo consumo de peixe. Outros alimentos têm baixos níveis de mercúrio inorgânico (ATSDR, 1999). Os trabalhadores estão expostos ao mercúrio metálico e inorgânico, mais comumente pela exposição a vapores. O maior risco para exposição é na indústria de alcalinos clorados (i.e ., al- vej antes) e em outras substâncias processadas nas quais o mercú rio é usado como catalisador. O mercúrio é componente de vários aparelhos, incluindo baterias alcalinas, lâmpadas fluorescentes, termômetros e equipamentos científicos. A exposição ocorre du rante a produção destes aparelhos. Odontólogos estão expostos ao mercúrio do amálgama. O mercúrio pode ser usado para ex trair ouro na mineração, o que resulta em exposição ocupacional substancial, pois a última etapa envolve a vaporização do mer cúrio. Este processo ainda é comum nos países em desenvolvi mento. Os sais de mercúrio são usados como pigmentos em tintas (ATSDR, 1999). Os sais de mercúrio foram componentes de medicamentos incluindo antissépticos, diuréticos, cremes cutâneos e laxantes. Na maioria destes usos foram substituídos por substâncias mais seguras e eficazes. O timerosal é um antimicrobiano usado como preserva tivo em vacinas. Seu uso é controverso porque libera etilmercúrio que é quimicamente similar ao metilmercúrio. Devido a preocupação de alguns pais que o timerosal pode ser a causa de autismo, a Ame- 1865 rican Academy ofPediatrics and the U.S. Pub lic Health Service fez um apelo para sua substituição nas vacinas e, assim, obter maior aderência às vacinações (Bali e cols., 2001). Entretanto, estudosnão encontraram associação entre o uso de timerosal nas vacinas e os resultados negativos. Seu uso continua nas vacinas contra gripe (Eleron e Golding, 2004). Química e modo de ação. Há três formas gerais de mercúrio de inte resse à saúde humana. O mercúrio metálico ou elemental (Hg°) é o líquido presente nos termômetros e amálgama dentário; é bem vo látil e a exposição é frequentemente na forma de vapor. O mercúrio inorgânico pode ser monovalente (mercuroso, Hg1+) ou divalente (mercúrico, Hg2+) e forma uma variedade de sais. Os compostos mercuriais orgânicos consistem em mercúrio divalente complexado com um ou ocasionalmente dois grupo alquila. O composto de mer cúrio orgânico de maior preocupação é o metilmercúrio (MeHg+) que se forma no ambiente a partir de mercúrio inorgânico pelos mi- crorganismos aquáticos. Ambos, Hg2+ e MeHg+, facilmente formam ligações cova- lentes com enxofre, que causa a maioria dos efeitos biológicos do mercúrio. Em concentrações muito baixas, o mercúrio reage com resíduos sulfidrila das proteínas e perturba suas funções. Conside rando o grande número de proteínas importantes contendo cisterna, a determinação do mecanismo específico da disfunção celular é difícil e, provavelmente, múltiplas vias são afetadas. Uma destas vias en volve a geração de estresse oxidativo em células. Assim, os microtú- bulos são particularmente sensíveis aos efeitos tóxicos do mercúrio, que desorganiza sua formação e pode catalisar sua desmontagem O l u z Hg°------ -------------------------- ►Hgs* Figura 67-6 Movimentação do mercúrio no ambiente. O mercúrio metálico (Hg°) é vaporizado da superfície da terra naturalmente ou por meio das atividades humanas, como a queima de carvão. Na atmosfera, o Hg° é oxidado formando mercúrio inorgânico divalente (Hg2+). O Hg2+ cai na superfície com as chuvas. Bactérias aquáticas podem metilar o Hg2+ formando metilmercúrio (MeHg+). O MeHg+no plânc ton é consumido por peixes. Devido a lipofilicidade, o MeHg+ bioacumula no topo da cadeia alimentar. FARM ACOLOGIA DE SISTEM AS ESPECIAIS 1866 (Clarkson, 2002). Também pode haver um componente autoimune na toxicidade do mercúrio. Absorção, distribuição, biotransformação e excreção. O vapor de Hg° é facilmente absorvido através dos pulmões (~ 70-80%), mas a ab sorção GI do mercúrio metálico é desprezível. Absorvido, o Hg° se distribui por todo o organismo e atravessa as membranas como a hematencefálica e a placenta, por difusão. O Hg° é oxidado pelas catalases nos eritrócitos e outras células formando Hg2+. Logo após a exposição, algum Hg° é eliminado pelo ar exalado. Após poucas horas, a distribuição e eliminação do Hg° lembra as propriedades do Hg2+. Após exposição ao vapor de Hg°, ele é oxidado a Hg2+ e retido no cérebro (ATSDR, 1999). A absorção GI dos sais de mercúrio depende do indivíduo e do tipo particular de sal variando entre 10 e 15%. O Hg1+ forma Hg° ou Hg2+ na presença de grupos sulfidrila. O Hg2+ é excretado primariamente na urina e fezes; pequena quantidade pode ser redu zida a Hg° e exalada. Com a exposição aguda, a via fecal predomina, mas na exposição crônica, a excreção urinária se toma mais impor tante. Todas as formas de mercúrio também são excretadas no suor, leite e depositadas nos cabelos e unhas. A meia-vida do mercúrio inorgânico é ~ 1-2 meses (ATSDR, 1999). O MeHg+ ingerido por via oral é quase totalmente absorvido no TGI. O MeHg+ atravessa facilmente a barreira hematencefálica e a placenta e se distribui bastante uniformemente nos tecidos, em bora as concentrações sejam maiores nos rins (ATSDR, 1999). A MeHg+ pode ser desmetilada formando Hg2+ inorgânico. Fígado e rins exibem as maiores taxas de desmetilação, mas isso também ocorre no cérebro. O MeHg+ é excretado na urina e fezes, predomi nando a via fecal. A meia-vida do MeHg+ é ~ 2 meses. As proprie dades farmacocinéticas parecem resultar do mimetismo molecular. Complexos entre MeHg+ e cisteína lembram a metionina e podem ser reconhecidos pelos transportadores como aquele aminoácido e transportados através das membranas (Ballatori, 2002). Efeitos na saúde Mercúrio metálico. A inalação de níveis elevados de vapo res de mercúrio durante um breve período é agudamente tóxica para os pulmões. Os sintomas respiratórios da ex posição ao mercúrio iniciam com tosse e aperto no tórax e podem evoluir para pneumonite intersticial e compro metimento grave da função respiratória. Outros sinto mas iniciais incluem fraqueza, calafrios, gosto metálico, náuseas, êmese, diarréia e dispnéia. A exposição aguda a doses elevadas de mercúrio também é tóxica para o SNC com sintomas similares aos da exposição crônica (Figura 67-7). A preocupação primária na exposição crônica aos vapores de mercúrio é a toxicidade para o SN. Os sin tomas característicos no SNC são consistentes entre os pacientes expostos ao mercúrio por períodos curtos ou longos. Estes sintomas incluem tremores (particular mente das mãos), fragilidade emocional (irritabilidade, timidez, perda de confiança e nervosismo), insônia, perda de memória, atrofia muscular, fraqueza, parestesia e dé ficit cognitivo. Estes sintomas intensificam e se tomam irreversíveis com aumento na duração e concentração da exposição. Outros sintomas comuns da exposição crônica ao mercúrio incluem taquicardia, pulso fraco, salivação intensa e gengivite. A exposição prolongada ao mercúrio também causa lesão renal. Sais inorgânicos de mercúrio. A ingestão de sais de Hg2+ é intensamente irritante ao trato GI provocando êmese, diarréia e dor abdominal. Os rins são o alvo primário de Concentração de Mercúrio Ar (ixg/m3) Urina (jig/L) ORGAO ALVO pulmão sistema nervoso tecidos orais rins cristalino e olho 1100 sistema nervoso e rins 500 200 EFEITOS efeitos agudos: pneumonite eretismo; tremores grosseiros gengivite síndrome nefrótica mercurialente 100 50 25 neuropatia periférica diminuição dos "] escores de inteli- h enzimuria gência verbal tremor - alterações do ECG (respostas menores e atenuadas) faixa superior dos níveis urinários normais Figura 67-7 A concentração do vapor de mercúrio no ar e concentrações de mercúrio relacionadas na urina estão associadas a uma varie dade de efeitos tóxicos. ambas as valências do mercúrio inorgânico. A exposição aguda aos sais de mercúrio (tipicamente em tentativas de suicídio) causa necrose tubular, resultando em diminui ção do débito urinário e, frequentemente, insuficiência renal aguda. A exposição crônica também atinge os rins, predominando a lesão glomerular. Mercúrio orgânico. O SNC é o alvo primário da toxici dade do metilmercúrio. Dois incidentes de exposições a doses elevadas de metilmercúrio forneceram muito do nosso conhecimento com relação ao envenenamento com metilmercúrio. Um foi em uma vila de pescadores ao redor da Baia de Minamata no Japão, extremamente poluída, e outro foi no Iraque onde grãos tratados com metilmercúrio foram consumidos acidentalmente. Os sintomas da exposição incluem distúrbios visuais, ata- xia, parestesia, fadiga, perda de audição, fala arrastada, déficit cognitivo, tremor muscular, distúrbios do movi mento e, após exposição grave, paralisia e morte. O SN em desenvolvimento exibe sensibilidade aumentada ao metilmercúrio. Crianças expostas in utero podem de senvolver sintomas graves, incluindo retardo mental e déficits neuromusculares, mesmo na ausência de sinto mas na mãe. Em adultos o metilmercúrio causa lesões focais em áreas específicas do cérebro, enquanto em crianças expostas no útero mostram lesões dissemina das (Clarkson, 2002). Os efeitos de exposição a doses baixas de metilmercúrio de correntes do consumo de peixes são difíceis de avaliar devido aos efeitos benéficos opostos dos ácidos graxos o>3 insaturadospre sentes em peixes e os estudos produziram resultados discrepantes (Grandjean e cols., 1999; Myers e cols., 2003; Myers e cols., 2007). Tratamento. Com exposição ao mercúrio metálico, acabar com a exposição é crítico e pode ser necessária assistência respiratória. Êmese pode ser usada até 30-60 min da exposição ao mercúrio inorgânico, desde que o paciente esteja acordado, alerta e não haja lesão corrosiva. A manutenção do equilíbrio eletrolítico e líquido é importante nos pacientes expostos ao mercúrio inorgânico. A que- lação é benéfica nos pacientes com exposição aguda ao mercúrio inorgânico ou metálico. As opções de tratamento ao metilmercúrio são limitadas. A quelação não oferece vantagens e vários quelantes potencializam os efeitos tóxicos do metilmercúrio (Rush, 2008). Resinas tióis não absorvíveis podem ser úteis para evitar a absorção do metilmercúrio do trato GI. Devido aos efeitos conflitantes do mercúrio e os ácidos gra xos co-3, há considerável controvérsia com relação às restrições ao consumo de peixe por mulheres em idade reprodutiva e crianças. A EPA recomenda limitar a ingestão de peixe a 350 g por semana (duas refeições). Vários especialistas consideram esta recomenda ção muito conservadora e o FDA considera revisar sua recomen dação afirmando que os benefícios do consumo de peixe superam os riscos. A recomendação para que as mulheres consumam pei xes com menor conteúdo de mercúrio (p. ex., atum light em lata, salmão, pescada-polaca, bagre) e evitem os grandes predadores (peixe-espada,cação e lofolátilo [tilefiah]), não é alvo de contro vérsias. Arsênico 1867 O arsênico é um metaloide comum em rochas e no solo. Os compostos de arsênico foram usados por mais de 2400 anos como medicamentos e venenos. No final do século XIX, Robert Ehrlich cunhou os termos “projétil mágico” (magic bullet) e “quimioterapia” para descrever seu trabalho que usava o composto orgânico de arsênico, arsfenamida, para o tratamento da sífilis. O uso do arsê nico em medicamentos praticamente desapareceu, mas o trióxido de arsênico continua sendo empregado como fármaco quimioterápico eficaz contra a leucemia promie- locítica (Capítulo 63). Exposição. A fonte primária de exposição ao arsênico é a água po tável. O arsênico naturalmente é lavado do solo e de rochas para as águas de fontes e de corredeiras (Mead, 2005). A concentração de arsênico na água potável alcança 2 pg/L (ppb) nos EUA, mas pode atingir mais de 50 |ig/L (cinco vezes o padrão EPA em fontes de água particulares, especialmente na Califórnia, Nevada e Arizona [todos nos EUA]). As águas potáveis de outras partes do mundo onde a água de fontes é promovida para evitar doenças veicula das pela água, particularmente Taiwan, China, Argentina, Chile, Bangladesh e índia Ocidental, algumas vezes estão contaminadas com concentrações de arsênico muito maiores (até várias centenas de microgramas por litro) tendo ocorrido envenenamentos gene ralizados (Figura 67-8). Estudos em Bangladesh verificaram que ~ 40% das amostras de águas de todo o país estavam contaminadas com mais de 50 gg/L de arsênico e algumas amostras tinham ní veis muito elevados (Mead, 2005; Chowdhury e cols., 1999; BGS e DPHE, 2001). O arsênico também pode entrar no ambiente por meio da atividade humana como o uso de pesticidas contendo arsê nico, mineração e queima de carvão. Os alimentos, particularmente frutos do mar, com frequência estão contaminados com arsênico. O arsênico nos frutos do mar ocorre primariamente como compos tos orgânicos (i.e., arsenobetaína) que é muito menos tóxico do que o arsênico inorgânico. A ingestão diária média do humano é de 10 pg/dia quase inteiramente devido a alimento e água. Antes de 2003, mais de 90% do arsênico usado nos EUA era como conservante de madeira tratada por pressão, mas a indústria madeireira voluntariamente substituiu o arsênico por outros conser vantes. A madeira tratada com arsênico parece segura a menos que seja queimada (Hall, 2002). A principal fonte de exposição ocupa- cional ao arsênico é na produção e uso de arsenicais orgânicos como herbicidas e inseticidas. A exposição ao arsênico metálico, arsina, trióxido de arsênico e arsetino de gálio também ocorre em indústrias de alta tecnologia, como as fábricas de semicondutores e de chips para computadores. Química e modo de ação. O arsênico existe na forma elementar, tri- valente (arsenito, ácido arsenioso) e pentavalente (arsenato, ácido arsênico). Arsina é o hidrito gasoso do arsênico trivalente que exibe toxicidade distinta das outras formas. Os compostos orgânicos con tendo qualquer estado de valência do arsênico são formados nos animais. A toxicidade de um dado arsenical está relacionada com a velocidade de sua depuração do organismo e sua capacidade de concentrar-se nos tecidos. Em geral a toxicidade aumenta na sequên cia: arsenicais orgânicos < As5+ < As3+ < gás arsina (AsH3). Como ocorre com o mercúrio, os compostos de arsênico tri valente formam ligações covalentes com grupos sulfidrila. O sis tema piruvato desidrogenase é particularmente sensível à inibição FARM ACOLOGIA DE SISTEM AS ESPECIAIS 1868 Fairbanks, Alasca" V? Columbia Britânic s> EUA ocidental DistritoVte Lagunera Vale dó "''Halifax, Nova Escócia Sudeste da Inglaterra Maciço central, Lavronji.I Grande planície Húngara, Hungria, Romênia <7 Província Mongólia Interior China Kamchatka México) *2 imáD^ _ . . c'emrdl- vZ im ^p a ^^p o m im ca França •I!' Salvador Península. Gr< Legenda Antofagasta, Chile Aquíferos afetados por arsênico Arsênico relacionado com operações de mineração Águas geotérmicas Região Ashanti Gana Nordeste da-Argentina J Chaco-PantanaL Argentina Q a . .Prov,incia h de Xinjiang, de Shan$ . China r.hiná ^Kyushu, Japão Delta da Bengala, ~/<?Taiwan engalá OriéntaV Dplta do Rio Vermelho Bangladesh ./.Vietnam^ Ron‘PhibunK X Distrito da Tailândia Zimbabue África do Sul Wairakei, Nova Zelândia N Arsênico (pg/L) ■ < 5 ■ 5-10 ■ 10-20 50-200 ■ >200 Figura 67-8 Arsênico na água potávet. (A) Mapa do mundo demonstrando as regiões onde existe maior exposição ao arsênico na água po tável. (B ) Mapa de Bangladesh demonstrando a concentração de arsênico em amostras de água potável em fontes de todo país. (Adaptada de BGS e DPHE, 2001. Este registro fo i produzido pelo “British Geological Survey and the Department o f Public Health Engineering) (Bangladesh) executando projeto financiado pelo UK Department for International Development. pelos arsenicais trivalentes porque os dois grupos sulfidrila do ácido lipoico reagem com o arsênico formando um anel de seis membros. O arsenato inorgânico (pentavalente) inibe a cadeia de transporte de elétrons. O arsenato parece substituir competitivamente o fosfato durante a formação de ATP, formando um éster instável de arsenato que rapidamente é hidrolisado. Absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A absorção dos compostos arsenicais é diretamente relacionada com sua solubili- dade. As formas pouco hidrossolúveis como o sulfeto de arsênico, arsenato de chumbo e trióxido de arsênico não são bem absorvidos. Os arsenicais hidrossolúveis são facilmente absorvidos após ina lação ou ingestão. A absorção GI do arsênico dissolvido na água potável é maior que 90% (ATSDR, 2007a). Em doses baixas o arsênico se distribui de modo bastante uni forme pelos tecidos do organismo. Unhas e pelos, devido ao alto conteúdo de sulfidrilas, exibem concentrações mais elevadas. Após uma dose aguda e alta de arsênico (i.e., envenenamento fatal), o ar sênico se deposita preferencialmente no fígado e em menor extensão nos rins. Níveis elevados também são encontrados nos músculos, coração, baço, pâncreas,pulmões e cerebelo. O arsênico atravessa facilmente a placenta e a barreira hematencefálica. O arsênico sofre biotransformação em humanos e nos ani mais (Figura 67-9). Os compostos trivalentes podem ser oxidados a pentavalentes, mas não há evidências de desmetilação dos arse nicais metilados. A biotransformação varia amplamente entre es pécies, sendo que humanos excretam níveis maiores de compostos monometilarsênicos (MMA) do que a maioria dos outros animais (ATSDR, 2007a). Como os compostos de arsênico pentavalente me tilados são bem menos tóxicos, a via da metilação foi considerada por muito tempo uma via de desintoxicação. Contudo, os arsenicais trivalentes metilados são de fato mais tóxicos do que o arsenito inor gânico devido à maior afinidade pelos grupos sulfidrila e a forma ção de MMA111 atualmente é considerada uma via de bioativação (Aposhian e Aposhian, 2006). A eliminação dos arsenicais pelos humanos é, primariamente, pela urina embora parte também seja excretado nas fezes, suor, unhas, cabelos, pele e ar exalado. Comparado com a maioria dos outros me tais tóxicos, o arsênico é excretado rapidamente, com meia-vida de 1-3 dias. Em humanos, do arsênico inorgânico ingerido, uma mistura de 10-30% de arsenicais inorgânicos, é excretada na urina 10-20% de formas monometiladas e 60-80% de formas dimetiladas. Efeitos na saúde. Com exceção do gás arsina (discutido sob “gás arsina”, adiante) as várias formas de arsênico inorgânico exibem efeitos tóxicos similares. O arsênico inorgânico tem ampla faixa de toxicidade e está asso ciado a efeitos em cada sistema orgânico testado, embora alguns sistemas sejam muito mais sensíveis que outros 1869 (ATSDR, 2007a). Os humanos também estão expostos a vastas quantidades de compostos arsenicais orgânicos no peixe, que são relativamente não tóxicos. Os humanos são a espécie mais sensível aos efeitos tóxicos do arsê nico inorgânico. A exposição aguda a doses elevadas de arsênico (70-180 mg) em geral é fatal. A morte imedia tamente após o envenenamento com arsênico resulta dos efeitos no coração e trato GI. Às vezes a morte ocorre tardiamente como resultado de efeitos combinados do arsênico em múltiplos órgãos. Sistema cardiovascular. A exposição aguda e crônica ao arsênico causa despolarização do miocárdio, arritmias e doença cardíaca isquêmica; estes são os efeitos adver sos conhecidos do trióxido de arsênico no tratamento da leucemia. A exposição crônica ao arsênico causa doença vascular periférica das quais o exemplo mais dramático é a “doença dos pés pretos”, condição caracterizada por cianose das extremidades particularmente dos pés e que evolui para gangrena. A doença dos pés pretos é endê mica em regiões de Taiwan, com níveis de arsênico entre 170 e 800 pg/L. O arsênico dilata os capilares e aumenta sua permeabilidade o que causa edema após exposição aguda e, provavelmente, é responsável pela doença vas cular periférica que segue à exposição crônica. Pele. A pele é muito sensível a exposição crônica ao arsê nico. Os sintomas dermais são diagnosticados como expo sição ao arsênico. O arsênico induz hiperceratinização da pele (incluindo a formação de múltiplos calos ou verru gas), particularmente nas palmas das mãos e solas dos pés. Ele também causa áreas de hiperpigmentação intercaladas com pontos de hipopigmentação. Estes sintomas podem ser observados em indivíduos expostos a água potável com concentrações de arsênico de no mínimo 100 pg/L e são típicas naqueles expostos cronicamente a níveis muito elevados. A hiperpigmentação pode ser observada após 6 meses de exposição, enquanto a hiperceratinização necessita anos. As crianças são mais propensas a desen volver estes efeitos do que os adultos. O mecanismo das alterações induzidas pelo arsênico na pele é desconhecido, parcialmente porque estes efeitos não são observados em outros animais (Mead, 2005; ATSDR, 2007a). o~ GSH GSSG o SAM SAH cr GSH GSSG o SAM SAH o- o- o- ch3 Arsenatov Arsenito111 MMAV MMA1" DMAV Figura 67-9 Metabolismo do arsênico. (GSH, glutationa reduzida; GSSG, glutationa oxidada; SAM, S-adenosil-L-metionina; SAH, ô-adenosil-L-homocisteína; AS3MT, arsenito metiltransferase; MMAV, ácido monometilarsônico; MMA111, ácido monometilarsonioso; DMAV, ácido dimetilarsínico.) FARM ACOLOGIA DE SISTEM AS ESPECIAIS 1870 Trato gastríntestinal. A exposição aguda ou subaguda a doses altas de arsênico por ingestão está associada a sin tomas GI que vão desde leves cólicas, diarréia e êmese até hemorragias GI e morte. Os sintomas GI são causados pelo aumento de permeabilidade capilar levando à perda de líquidos. Em doses maiores, o líquido forma vesículas que podem romper levando a inflamação e necrose da submucosa e então romper a parede intestinal. Os sin tomas GI não são observados com exposição crônica a níveis baixos de arsênico. Sistema nervoso. A exposição aguda a doses elevadas de arsênico causa encefalopatia em casos raros, com sinto mas que podem incluir cefaleia, letargia, confusão men tal, alucinações, convulsões e coma. Entretanto, o efeito neurológico mais comum da exposição aguda ou crônica ao arsênico é neuropatia periférica envolvendo neurô nios sensoriais e motores. Este efeito é caracterizado pela perda de sensações nas mãos e pés (uma distribuição de meias e luvas), seguido de fraqueza muscular. A neuro patia ocorre vários dias após a exposição ao arsênico e pode ser revertida após cessação da exposição, embora a recuperação em geral não seja completa. A exposição ao arsênico pode causar déficit intelectual em crianças. Wasserman e colaboradores (2007) observaram associa ção negativa entre os níveis de arsênico na água potável e o desempenho em testes de inteligência. Outras toxicidades não câncer. Exposição aguda e crônica ao arsê nico induz anemia e leucopenia. Provavelmente o arsênico causa efeitos citotóxicos diretos e supressão da eritropoiese por toxici dade à medula óssea. O arsênico também pode inibir a síntese de heme. No fígado, o arsênico causa infiltrações gordurosas, necrose central e cirrose de variada gravidade. Em capilares renais, túbulos e glomérulos a ação do arsênico pode causar grave lesão renal. O arsênico inalado é irritante aos pulmões, e o arsênico ingerido pode induzir bronquite que evolui para broncopneumonia em alguns in divíduos. A exposição crônica ao arsênico está associada a aumento do risco de diabetes. Cardnogênese. Os compostos arsenicais estão entre os primeiros fármacos reconhecidos como carcinogênicos em humanos. No final do século XIX, Hutchinson ob servou que pacientes que recebiam fármacos contendo arsênico tinham maior incidência de tumores cutâneos. Estudos epidemiológicos feitos em regiões com níveis muito elevados de arsênico na água potável observam taxas substancialmente maiores de câncer de pele (car- cinomas de célula escamosa e célula basal), câncer de bexiga e de pulmões. Também há associação entre a ex posição ao arsênico e outros cânceres incluindo tumores hepático, renais e de próstata. A exposição por inalação ao arsênico em instalações ocupacionais causa câncer pulmonar. AIARC classifica o arsênico como “carcino- gênico aos humanos (grupo I)”. O feto e as crianças jovens podem estar sob maior risco da carcinogênese por arsênico porque os humanos expostos ao arsênico in utero e na primeira infância têm risco muito maior de câncer pul monar (Smith e cols., 2006). Estudos em roedores também observa ram maior risco de câncer por exposição in utero e sugerem que o segundo trimestre da gestação representa a janela de suscetibilidade crítica (Waalkes e cols., 2007). O mecanismo da carcinogênese por arsênico é pouco com preendido. O arsênico é um carcinógeno incomum, pois a evidência de carcinogênese humana é muito maior do que a carcinogêneseem animais de laboratório. O arsênico não lesa diretamente o DNA. Ao contrário, o arsênico parece atuar alterando a expressão do gene, me- tilação do DNA, inibição da reparação do DNA, geração de estresse oxidativo e/ou alteração das vias de transdução de sinal (Salnikow e Zhitkovich, 2008; Hartwig e cols., 2002). Os compostos arsenicais podem atuar como promotores de tumor ou cocarcinogênicos em roedores, particularmente quando combinados com luz ultravioleta (Bums e cols., 2004). Em humanos, a exposição ao arsênico po tencializa a tumorigênese pulmonar pelo fumo. Os fumantes, em regiões com alta concentração de arsênico na água potável têm risco de câncer 5 vezes maior do que os fumantes que vivem em regiões com baixa concentração de arsênico (Ferreccio e cols., 2000). A cocarcinogênese do arsênico pode envolver a inibição de proteínas envolvidas na reparação de nucleotídeos por excisão (Salnikow e Zhitkovich, 2008; Hartwig e cols., 2002). O arsênico tem atividade de desorganização endócrina sobre vários receptores de hormônios esteroidais nucleares, aumentando a transcrição hormônio-depen- dente em concentrações muito baixas e inibindo em nível sérico ligeiramente maior (Bodwell e cols., 2006). Gas arsina. Este gás é formado por redução eletrolítica ou metálica do arsênico e é uma causa rara de envenenamento industrial. A ar sina induz rápida hemólise frequentemente fatal que resulta prova velmente da combinação da arsina com hemoglobina e reação com oxigênio. Poucas horas após a exposição, o paciente desenvolve cefaleia, anorexia, êmese, parestesia, dor abdominal, calafrios, he- moglobinúria, bilirrubinemia e anúria. Icterícia aparece depois de 24 h. A arsina induz toxicidade renal que pode evoluir para insufi ciência renal. Cerca de 25% dos casos de exposição à arsina resultam em morte. Tratamento. Após exposição aguda ao arsênico, o paciente deve ser estabilizado e tratar de prevenir absorção adicional do veneno. A monitoração próxima dos níveis de líquidos é importante porque o arsênico pode causar choque hipovolêmico fatal. O tratamento por quelação é eficaz após exposição de curta duração ao arsênico, mas tem pouco ou nenhum valor em indivíduos expostos cronicamente. Transfusão de troca para restabelecer a contagem celular sanguínea e a remoção do arsênico com frequência se justificam após a expo sição ao gás arsina (Ibrahim e cols., 2006). Cádmio O cádmio foi descoberto em 1817 e usado industrial mente na metade do século XX. É resistente à corrosão e exibe propriedades eletroquímicas úteis, que levaram ao seu uso em galvanoplastia, galvanização, plásticos, pigmentos corados e baterias de níquel-cádmio. Exposição. Na população geral, a fonte primária de exposição ao cád mio é pelo alimento, com uma ingestão média estimada em 50 (ig/dia. O cádmio também é encontrado no tabaco; um cigarro contém 1-2 pg de cádmio (Jarup e Akesson, 2009). Trabalhadores em fun dições e outros processadores industriais de metais podem expor-se a altos níveis de cádmio, particularmente por inalação. Química e modo de ação. O cádmio existe como cátion divalente e não sofre reações de oxidação-redução. Não há complexos or- ganometálicos covalentes de cádmio de significado toxicológico. O mecanismo da toxicidade por cádmio não está completamente en tendido. Como o chumbo e outros metais divalentes, o cádmio pode substituir o zinco em proteínas e desorganizá-las. Por meio de meca nismo desconhecido o cádmio induz a formação de espécies ativas de oxigênio, resultando em peroxidação lipídica e esgotamento de glutationa. O cádmio também sensibiliza às citocinas inflamatórias e pode desorganizar o efeito benéfico do NO. Absorção, distribuição e excreção. O cádmio não é bem absorvido do TGI (1,5-5%), mas é mais bem absorvido por inalação (~ 10%). O cádmio se distribui primeiro no fígado e depois nos rins, com estes órgãos acomodando ~ 50% da quantidade absorvida. O cádmio se distribui de modo uniforme nos outros tecidos, mas diferente de outros metais, pouco cádmio atravessa as barreiras hematencefalica e placentária. O cádmio é excretado principalmente na urina e tem meia-vida de 10-30 anos (ATSDR, 2008a). Toxicidade. A toxicidade aguda primária do cádmio é decorrente da irritação local ao longo da via de absorção. O cádmio inalado causa irritação do trato respiratório com grave pneumonite inicial acom panhada de dor torácica, náuseas, tonturas e diarréia. A toxicidade pode progredir para edema pulmonar fatal. O cádmio ingerido induz náuseas, êmese, salivação, diarréia e cólicas abdominais; êmese e diarréia são frequentemente sanguinolentas. Os sintomas de toxicidade crônica ao cádmio variam com a via de exposição. Os pulmões são alvos importantes do cádmio inalado, enquanto os rins são o principal alvo do cádmio inalado e ingerido. O cádmio ligado a metalotioneina é transportado até os rins onde pode ser liberado. O efeito tóxico inicial do cádmio nos rins é o aumento da excreção de proteínas de baixa massa molecular, especialmente a p2-microgl°bulina e a proteína ligadora de retinol. O cádmio também causa lesão glomerular com resultante diminui ção na filtração. A exposição ocupacional crônica ao cádmio está associada a aumento do risco de insuficiência renal e morte. Não há evidências de um valor limiar para os efeitos do cádmio nos rins; níveis de cádmio consistentes com dietas normais podem causar toxicidade renal incluindo a redução na filtração glomerular e depu ração de creatinina (Jarup e Akesson, 2009). Os trabalhadores com exposição prolongada ao cádmio por via inalatória apresentam diminuição da função pulmonar. Os sin tomas iniciais incluem bronquite e fibrose pulmonar levando ao enfisema. A causa exata da toxicidade pulmonar induzida pelo cá dmio não é conhecida, mas pode resultar da inibição da síntese de a r antitripsina. A doença pulmonar obstrutiva crônica causa au mento da mortalidade em trabalhadores expostos ao cádmio. Quando acompanhado de deficiência de vitamina D, a exposi ção ao cádmio aumenta o risco de fraturas e osteoporose. Isto pode ser um efeito da interferência do cádmio com a regulação de cálcio e fósforo devido sua toxicidade renal. Carcinogenicidade. A exposição ocupacional crônica ao cádmio inalado aumenta o risco de desenvolvimento de câncer pulmonar (IARC, 1993; NTO, 2004). O mecanismo da carcinogenicidade do cádmio não está completamente entendido. O cádmio causa aberra ções cromossomais em trabalhadores expostos e animais e células humanas tratadas. O cádmio também aumenta as mutações e im pede a reparação do DNA em células humanas (NTO, 2004). O cá dmio substitui o zinco nas proteínas de reparo de DNA, polimeriza e pode inibir a reparação do nucleotídeo por excisão, a reparação por excisão da base e a DNA polimerase responsável por recuperar rupturas de fitas simples (Hartwig e cols., 2002). Há evidências que 1871 o cádmio também altera a via de sinalização celular e desorganiza o controle celular de proliferação (Waisberg e cols., 2003). Assim, o cádmio atua como um carcinógeno não genotóxico. Tratamento. O tratamento do envenenamento com cádmio é sin tomático. Pacientes que sofrem pelo cádmio inalado podem ne cessitar de ventilação assistida. Os pacientes que padecem de insuficiência renal devido ao envenenamento com cádmio podem precisar de transplante. Não há evidências de benefícios clínicos com o tratamento por quelação após o enveneamento por cád mio, e o tratamento quelante pode resultar em efeitos adversos (ATSDR, 2008a). Cromo O cromo é um metal importante na indústria usado em inúmeras ligas, particularmente aço inoxidável, que contém 11% de cromo no mínimo. O cromo pode ser oxidado a múltiplos estados de valência, sendo que as formas trivalente (Crm) e hexavalente (CrVI) são as que têm importânciabiológica. Na natureza o cromo existe quase exclusivamente na forma trivalente e o Crm é um metal essencial envolvido na regulação do metabolismo da glicose. O CrVI é tido como responsável pelos efeitos tóxicos da exposição ao cromo (ATSDR, 2008b). Exposição. A exposição ao cromo na população geral parece ser de corrente ingestão de alimentos, primariamente, embora também haja exposição pela água potável e ar. Os trabalhadores são expostos ao cromo durante a produção de cromatos, aço inox e soldagem, reves timento de cromo, soldas de ferro-cromo e produção de pigmentos com cromo e nos curtumes (Ashley e cols., 2003). A exposição em geral é a uma mistura de Cr UI e CrVI exceto no chapeamento onde é usado CrVI e nos curtumes onde se usa Crm. Química e modo de ação. O cromo ocorre em seu estado metálico ou em qualquer valência entre di e hexavalente. O Cr111 é a forma mais estável e comum. O CrVI é corrosivo e facilmente reduzido a valên- cias menores. A razão primária para as diferentes propriedades toxi- cológicas do Cr m e CrVI parece ser a diferença nas suas absorções e distribuições. O cromato hexavalente lembra o sulfato e fosfato e pode ser levado através das membranas por transportador de ânions. Uma vez no interior da célula, o CrVI sofre uma série de passos de redução, formando afinal o Crm, que parece exercer a maioria dos efeitos tóxicos. O CrIU forma facilmente interações covalentes com DNA. O cromo hexavalente também induz estresse oxidativo e rea ções de hipersensibilidade. Absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A absorção do cromo inalado depende da sua solubilidade, valência e tamanho de partícula. Partículas menores se depositam melhor nos pulmões. A absorção para a corrente sanguínea das formas hexavalente e so lúvel é maior que a trivalente e insolúvel, sendo o restante retido nos pulmões. Cerca de 50-85% das partículas de CrVI inalado (< 5 gm) são absorvidas. A absorção do cromo ingerido é menor que 10%. Compostos de CrVI solúveis são melhor absorvidas do TGI que as outras formas. O CrVI atravessa as membranas por transporte facilitado, enquanto o Cr111 atravessa por difusão. O CrVI se distribui por todos os tecidos e atravessa a placenta. As maiores concentra ções ocorrem no fígado, rins e ossos; o CrVI também é retido nos 1872 eritrócitos, firmemente ligado a hemoglobina e outros ligantes. A excreção primária e pela urina com pequenas quantidades excreta das pela bile e leite ou depositadas em cabelos e unhas. A meia-vida do CrVI ingerida é ~ 40 h, enquanto do Crm é ~ 10 h, refletindo a maior retenção tecidual do CrVI (ATSDR, 2008b). Toxicidade. A exposição aguda a concentrações muito elevadas de cromo causam morte por meio da lesão a múltiplos órgãos, par ticularmente os rins, onde causam lesão tubular e glomerular. A exposição crônica a baixas doses de cromo causam primariamente toxicidade no local de contato. Trabalhadores expostos ao cromo inalado desenvolvem sintomas de irritação pulmonar e do trato respiratório superior incluindo epistaxis, rinorreia crônica, prurido nasal e corrimento, atrofia da mucosa nasal, perfurações e ulce- rações do septo nasal, bronquite, pneumoconiose, diminuição da função pulmonar e pneumonia. A exposição crônica ao cromo por ingestão, inclusive por depuração mucociliar das partículas inala das, causa sintomas de irritação do TGI, tais como úlceras orais, diarréia, dor abdominal, indigestão e êmese. O CrVI é irritante à pele e pode causar ulcerações ou queimaduras. Após exposição da doses baixas por qualquer via, alguns indivíduos se tomam sensibilizados ao cromo e desenvolvem dermatite alérgica por exposição cutânea ao cromo, incluindo produtos contendo cromo metálico. Operários sensibilizados ao cromo com frequência desenvolvem asma após exposição por inalação (ATSDR, 2008b). Carcinogenicidade. Os compostos de CrVI são carcinogê- nicos humanos conhecidos (grupo I; IARC, 1990). As evidências de carcinogenicidade do cromo metálico e do trivalente são insuficientes (grupo 3). Os trabalha dores expostos ao CrVI via inalação apresentam índices elevados e mortes decorrentes de cânceres pulmonar e nasal. A exposição ambiental ao CrVI na água potável aumenta o risco de desenvolver câncer de estômago. Com base em estudos animais, os compostos carcino- gênicos mais potentes são os levemente solúveis que contêm CrVI. Há múltiplos mecanismos potenciais para a carcinogeni cidade do cromo (Salnikow e Zhitkovich, 2008). Após captação para o interior das células, ocorre redução de CrVI para Cr111 com oxidação de moléculas celulares concomitante. O ascorbato é o redutor primário, mas outras moléculas, incluindo glutationa, lipí- deos, proteínas e DNA também podem ser oxidadas. O Cr111 forma um número elevado de aductos covalentes de DNA, primariamente na coluna do fosfato. Os adutos de DNA mais comuns são autos binários (DNA-Crm) ou com ligações cruzadas com pequenas mo léculas como ascorbato e glutationa. Os adutos de DNA não são muito mutagênicos e são reparados por excisão do nucleotídeo. Parece que o alto nível de atividade reparadora de nucleotídeos por excisão após a exposição ao cromo contribui para a carcinogênese, seja por impedir a reparação das lesões mutagênicas formadas por outros carcinógenos ou por meio da formação de quebras de fitas simples devido a reparação incompleta. O cromo também forma ligações cruzadas tóxicas entre DNA e proteínas. A inflamação crô nica devido à irritação provocada pelo cromo também pode promo ver a formação de tumores. Tratamento. Não há protocolo-padrão para o tratamento do enve nenamento agudo com cromo. Uma conduta promissora mostrada em roedores é o uso de redutores como ascorbato, glutationa ou A-acetilcisteína para reduzir o CrVI e Crm após a exposição, mas antes da absorção, para limitar a biodisponibilidade (ATSDR, 2008b). Estes compostos e o EDTA também aumentam a excreção urinária de cromo após a exposição a doses elevadas, particular mente se administrados a tempo de prevenir a captação pelas cé lulas. A transfusão de sangue de troca, para remover o cromo do plasma e dos eritrócitos, pode ser benéfica. TRATAMENTO DA EXPOSIÇÃO A M ETAIS A resposta mais importante a exposição ocupacional ou ambiental a metais é eliminar a fonte de contamina ção. Por exemplo, com crianças expostas ao chumbo, o CDC recomenda práticas enérgicas de eliminação do chumbo para assegurar que a residência esteja livre de tintas à base de chumbo e outras fontes de exposição. Em locais de trabalho, a remoção dos trabalhadores da ambiente de trabalho tóxico deve reverter vários dos sintomas de envenenamento por metal. Também é importante estabilizar o paciente e providenciar trata mento sintomático. O tratamento da intoxicação por metal aguda com frequência necessita do emprego de quelantes. Quelante é um composto que forma complexos estáveis com me tais, tipicamente como anéis de cinco ou seis membros. A formação de complexos entre quelante e metal deve pre venir ou reverter a ligação do metal com o ligante bioló gico. O quelante ideal deve ter as seguintes propriedades: elevada solubilidade em água, resistência a biotransfor- mação, capacidade de alcançar os locais de armaze namento do metal, capacidade de formar um complexo estável e não tóxico com o(s) metal(ais) tóxico(s) e ter o complexo facilmente excretado. Também é desejável que o quelante tenha baixa afinidade pelos metais essenciais cálcio e zinco, pois os metais tóxicos com frequência atuam competindo com estes metais na ligação às pro teínas. Em caso de exposição aguda a doses elevadas da maioria dos metais o tratamento com quelante reduz a toxicidade. Entretanto, após exposição crônica, a quela- ção não mostra benefícios clínicos além dos obtidos so mente com a cessação da exposiçãoe, em alguns casos, prejudicam mais do que ajudam. O tratamento com que lante pode aumentar os efeitos neurotóxicos dos metais pesados e só é recomendada para intoxicações agudas. A estrutura dos quelantes mais comuns é apresentada na Figura 67-10 Etilenodiaminatetracetato (EDTA) O EDTA e seus vários sais são quelantes eficazes de me tais di e trivalentes. O EDTA cálcico dissódico (EDTA- CaNa2) é o sal de EDTA preferido para a intoxicação por metais, desde que o metal tenha maior afinidade pelo EDTA que o cálcio. O EDTA-CaNa2 é eficaz para o EDTA-CaNa2 Dimercaprol: R1=CH2OH, R2=H Succímero: R-|=R2=COOH DMPS: R^CHgSOaH, R2=H h3c SH NH2 Penicilamina oh o o o H OH Deferoxamina Figura 67-10 Estrutura dos queLantes comumente usados para tratar intoxicações agudas por metais. (EDTA-CaNa2, ácido die- tilenodiamina tetracético de cálcio e sódio; DMPS, sulfonato 2,3-dimercaptopropano de sódio.) tratamento da intoxicação aguda por chumbo, particular mente associado a dimercaprol, mas não é quelante efi caz para o mercúrio ou arsênico in vivo. Química e mecanismo de ação. Os efeitos farmacológicos do EDTA- CaNa2 resultam da quelação dos metais di e trivalentes do orga nismo. Os íons metálicos acessíveis (endógenos e exógenos) com maior afinidade pelo EDTA-CaNa2 que o Ca2+ são quelados, mo bilizados e em geral excretados. Como o EDTA é ionizado no pH fisiológico, ele não penetra significativamente nas células. O EDTA- CaNa2 mobiliza vários cátions metálicos endógenos, incluindo os de zinco, manganês e ferro. Pode ser benéfica a suplementação adicio nal com zinco após o tratamento com o quelante. O uso terapêutico mais comum do EDTA-CaNa2 é a intoxicação aguda por chumbo. O EDTA-CaNa2 não produz efeitos clínicos benéficos para tratar envenenamento crônico por chumbo. Há evidências em ratos que o EDTA-CaNa2 mobiliza chumbo de vários tecidos como cérebro e fígado, o que pode ser a causa desta observação (Sanchez-Fructuoso e cols., 2002; Andersen e Aaseth, 2002). O EDTA-CaNa2 é disponível como edeteato de cálcio dissódico. A administração IM do EDTA-CaNa2 resulta em boa absorção, mas ocorre dor no local da injeção; em consequência a injeção do quelante com frequência é misturada com anestésico local ou administrada IV. Para o uso IV o EDTA-CaNa2 é diluído em glicose a 5% ou soro fisiológico a 0,9% e administrado lentamente por gotejamento IV. A solução diluída é necessária para evitar tromboflebite. Para minimizar a nefrotoxicidade, deve ser estabelecida uma produção adequada de urina antes e durante o tratamento com EDTA-CaNa2. Entretanto em pacientes com encefalopatia e aumento da pressão intracraniana de vido ao chumbo, o excesso de líquido deve ser evitado. Em tais casos a administração do EDTA-CaNa2 deve ser IM. O EDTA e seu congênere glicol, EGTA, são usados em pes quisa biológica para quelar e controlar a concentração de Ca2+ em soluções tampão biológicas. O Prêmio Nobel de 2008, Roger Tsien e colaboradores usaram a estrutura EDTA/EGTA como ponto de partida no desenvolvimento de sensores fluorescentes de [Ca2+] ce lular (Tsien e cols., 1984). Absorção, distribuição e excreção. Menos de 5% do EDTA-CaNa2 é absorvido do TGI. Após administração IV o EDTA-CaNa2 tem meia-vida de 20-60 min. No sangue o EDTA-CaNa2 é encontrado somente no plasma. O EDTA-CaNa2 é excretado na urina por filtra- ção glomerular, de forma que é necessária função renal adequada para o sucesso do tratamento. A alteração do pH ou do fluxo urinário não tem efeito na velocidade de excreção. Há pouca degradação me- tabólica do EDTA-CaNa2 que se distribui principalmente em vários líquidos extracelulares; pouco EDTA-CaNa2 tem acesso ao líquido cerebroespinal (~ 5% da concentração plasmática). Toxicidade. A administração IV rápida do EDTA-Na2 causa tetania hipocalcêmica. Entretanto, a infusão lenta (menos de 15 mg/min) administrado ao indivíduo normal não provoca sintomas de hipo- calcemia devido a disponibilidade de estoques extracirculatórios de Ca2+. Em contraste, o EDTA-CaNa2 pode ser administrado por via IV sem efeitos indesejados porque a alteração na concentração de Ca2+ no plasma e organismo total é desprezível. O principal efeito tóxico do EDTA-CaNa2 é nos rins. Doses elevadas e repetidas causam vacuolização hidrópica do túbulo pro- ximal, perda da borda em escova e, eventualmente, degeneração das células tubulares proximais. Os efeitos renais precoces em geral são reversíveis e as anormalidades urinárias desaparecem rapidamente com o fim do tratamento. O mecanismo de toxicidade mais provável é a quelação de metais essenciais, particularmente zinco nas células tubulares proximais. Outros efeitos adversos associados a EDTA-CaNa2 incluem mal estar, fadiga e sede excessiva seguida do aparecimento súbito de calafrios, febre e subsequente mialgia, cefaleia frontal, anorexia, náuseas e êmese ocasionais e, raramente, aumento da frequência e urgência urinária. O EDTA-CaNa2 é teratogênico em animais de laboratório provavelmente como resultado da depleção de zinco; ele só deve ser usado em gestantes sob condições em que os bene fícios claramente extrapolam o risco (Kalia e Flora, 2005). Outros possíveis efeitos indesejados incluem espirros, congestão nasal e lacrimação, glicosúria, anemias, dermatite com lesões muito simila res às de deficiência de vitamina B6; redução transitória da pressão arterial sistólica e diastólica; aumento do tempo de protrombina e inversão da onda T no ECG. 1873 Dimercaprol O dimercaprol foi desenvolvido durante a segunda guerra mundial como antídoto a lewisita, um gás de guerra vesicante arsenical; daí seu nome alternativo British 1874 anti-lewisite (BAL, anti-levisita britânica). Os arsenicais formam um quelato anelar estável e relativamente não tóxico com o dimercaprol. Investigações farmacológicas revelam que o dimercaprol também protege contra ou tros metais pesados. do fármaco. O dimercaprol é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática, exceto quando esta condição resulta do envenenamento com arsênico. Succímero Química e mecanismo de ação. As ações farmacológicas do dimerca prol resultam da formação de complexos quelatos entre seus grupos sulfidrila e os metais. A dissociação dos complexos dimercaprol- metal e a oxidação do dimercaprol ocorrem in vivo. Além disso, a ligação enxofre-metal pode ser lábil na urina tubular ácida o que aumenta a oferta de metal ao tecido renal e aumenta a toxicidade. O regime de dosagem deve ser manter a concentração de dimercaprol no plasma adequada para favorecer a formação contínua do com plexo mais estável 2:1 (BAL-metal). Contudo, por causa dos efeitos adversos pronunciados, a concentração plasmática excessiva deve ser evitada. A concentração no plasma deve ser mantida por dosifi- cações repetidas até que o metal seja excretado. O dimercaprol é mais benéfico quando administrado logo após a exposição ao metal porque ele é mais eficaz em prevenir a inibição das enzimas sulfidrilas do que em reativá-las. O dimer caprol limita a toxicidade do arsênico, ouro e mercúrio, os quais formam mercaptídeos com grupos sulfidrila celulares essenciais. Ele também é usado associado ao EDTA-CaNa2 no tratamento do envenenamento por chumbo. O dimercaprol é contraindicado para uso após a exposição crônica de metais pesados porque ele não evita os efeitos neuro- tóxicos. Há evidências em animais de laboratório que o dimerca prol mobiliza chumbo e mercúrio de vários tecidos para o cérebro (Andersen e Aaseth, 2002). Este efeito pode ser devido a natu reza lipofílica do dimercaprol e não é observado com seus análo gos hidrofílicos descritos, mais adiante (ver Succimer e Sulfonato 2,3-dimercaptopropano sódico [DMPS]). Absorção, distribuição e excreção. O dimercaprol não pode ser ad ministradopor via oral; ele é administrado por via IM profunda em solução a 100 mg/mL e óleo de amendoim e não deve ser usado em pacientes alérgicos a amendoim ou derivados. O pico de concen tração no sangue é alcançado em 30-60 min. A meia-vida é breve, a degradação metabólica e excreção essencialmente se completam em 4 h. O dimercaprol e seus quelatos são excretados na urina e com a bile. Succímero (ácido 2,3-dimercaptosuccínico [DMSA]) é um quelante eficaz por via oral. Quimicamente similar ao dimercaprol, mas contém dois ácidos carboxílicos que modificam o espectro de absorção, distribuição e que- lação de substâncias. Apresenta um perfil toxicológico melhor que o do dimercaprol. Absorção, distribuição e excreção. Após a absorção em humanos, o succímero é biotransformado a um dissulfeto misto com ciste- ína (Aposhian e Aposhian, 2006). O succímero reduz os níveis de chumbo no sangue e atenua a toxicidade. O quelato succimer- chumbo é eliminado na urina e na bile. A fração eliminada na bile pode percorrer a circulação êntero-hepática. O succímero tem várias propriedades favoráveis ante outros quelantes. É ativo por via oral e, devido a sua natureza hidrofílica, não mobiliza os metais para o cérebro ou interior das células. Tam bém não quela significativamente os metais essenciais como zinco, cobre e ferro. Como resultado destas propriedades, o succímero exibe perfil tóxico muito mais favorável do que outros quelantes. Estudos em animais sugerem que o succímero também é eficaz como quelante de arsênico, cádmio, mercúrio e outros metais tóxi cos (Andersen e Aaseth, 2002; Kalia e Flora, 2005). Toxicidade. O succímero é muito menos tóxico do que o dimercaprol. Aumento transitório das transaminases hepáticas foi observado com o uso de succímero. Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, êmese, diarréia e perda do apetite. Em poucos pacientes a urticária obrigou a interrupção do tratamento. O succímero foi aprovado nos EUA para o tratamento de crianças com níveis sanguíneos de chumbo acima dos 45 pg/dL. Devido a sua biodisponibilidade oral, perfil toxico favorável e quela- ção seletiva de metais pesados, o succímero também é usado extrar- rótulo para o tratamento de adultos intoxicados com chumbo e para o tratamento de intoxicações com arsênico e mercúrio, embora não tenham sido feitas grandes triagens clínicas para estas indicações. Toxicidade. A administração do dimercaprol produz inúmeros efei tos adversos que ocorrem em ~ 50% dos indivíduos que recebem 5 mg/kg IM. Uma das respostas mais consistentes do dimercaprol é o aumento da pressão arterial sistólica e da diastólica, acompanhado de taquicardia. O aumento da pressão pode alcançar 5 0 mmHg em resposta a segunda de duas doses (5 mg/kg) administrado em in tervalo de 2 h. A pressão aumenta imediatamente, mas retoma ao normal em 2 h. O dimercaprol também pode causar ansiedade e intranqui lidade, náuseas e êmese, cefaleia e sensação de queimação na boca e garganta, a sensação de constrição ou dor na garganta e tórax, conjuntivite, blefarospasmo, lacrimejamento, rinorreia, salivação, formigamento nas mãos, sensação de queimação no pênis, sudoração, dor abdominal e aparecimento ocasional de abscesso estéril e doloroso no local de injeção. O complexo di- mercaprol-metal se desfaz facilmente em meio ácido; a produção de urina alcalina protege os rins durante o tratamento. As crian ças reagem de modo similar aos adultos, embora ~ 30% tam bém possam experimentar febre que desaparece com a retirada Sulfonato 2,3-dimercaptopropano sódico (DMPS) O DMPS é outro composto dimercapto usado para a quelação de metais pesados. O DMPS não está apro vado pelo FDA, mas é aprovado para uso na Alemanha. O DMPS está disponível em farmácias de manipulação, sendo usado por alguns médicos nos EUA. Química e mecanismo de ação. O DMPS é um quelante eficaz clini camente para chumbo, arsênico e especialmente mercúrio. É biodis- ponível por via oral e rapidamente excretado, primariamente pelos rins. Tem carga negativa e mostra distribuição similar à do succí mero. O DMPS é menos tóxico que o dimercaprol, mas mobiliza zinco e cobre e assim é mais tóxico do que o succímero. Em pe queno ensaio clínico o DMPS revelou algum beneficio clínico para tratar o envenenamento crônico por arsênico. Benefícios similares não foram observados com o dimercaprol ou succímero, sugerindo que o DMPS pode ser eficaz no tratamento de envenenamento crô nico por metais pesados (Kalia e Flora, 2005). Contudo, são neces sários mais estudos clínicos. Penicilamina; Trientina A penicilamina foi isolada pela primeira vez em 1953 da urina de pacientes com doença hepática que estavam recebendo penicilina. A descoberta das suas proprieda des quelantes levou ao seu emprego em pacientes com doença de Wilson (excesso de cobre devido à excreção diminuída) e intoxicações por metais pesados. A peni cilamina é mais tóxica e menos potente e seletiva para quelar metais pesados do que outros fármacos quelantes. Portanto, não é tratamento de primeira escolha na into xicação aguda por chumbo, mercúrio ou arsênico. Entre tanto, por ser barata e biodisponível por via oral, é usada com frequência e em doses baixas, após o tratamento com EDTA-CaNa2 e/ou dimercaprol para assegurar que a concentração do metal no sangue permaneça baixa de pois que o paciente deixa o hospital. A penicilamina é um quelante eficaz do cobre, mer cúrio, zinco e chumbo e promove a excreção destes me tais na urina. Absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A penicilamina é disponível para uso oral. Como quelante a dose usual de adulto é 1-1,5 g/dia fracionado em quatro doses. Deve ser administrada com o estômago para evitar a interferência com os metais da alimenta ção. Além do seu uso como quelante para o tratamento de intoxi cações por cobre, mercúrio e chumbo, a penicilamina é usada na doença de Wilson (degeneração hepatolenticular devido ao excesso de cobre), cistinúria e artrite reumatoide (raramente). No tratamento da doença de Wilson é administrada 1-2 g/dia em quatro doses. A excreção urinária do cobre deve ser monitorada para determinar se a dosagem de penicilamina é adequada. A penicilamina é bem absorvida (40-70%) do TGI. Alimentos, antiácidos e ferro reduzem a absorção. A concentração máxima no sangue é alcançada entre 1 e 3 h da administração. É relativamente estável in vivo comparada com o composto aparentado não metilado, cisteína. A biotransformação hepática é responsável primária pela degradação e muito pouco é excretado inalterado. Os metabólitos se encontram na urina e fezes. A /V-acetilpenicilamina é mais eficaz que a penicilamina na proteção contra os efeitos tóxicos de mercúrio, presumidamente por ser mais resistente a biotransformação. Toxicidade. Com uso prolongado a penicilamina induz graves lesões cutâneas, incluindo urticária e reação papulosa ou macular, lesões penfigoides, lúpus eritematoso, dermatomiosite e efeitos adversos no colágeno e outras reações menos graves, como desidratação e descamação. A reação cruzada com penicilina pode ser responsável por algumas reações de urticária e maculopapulares com edema ge neralizado, prurido e febre que ocorre em até 1/3 dos pacientes que fazem uso da penicilamina. O sistema hematológico também é gra vemente afetado; as reações incluem leucopenia, anemia aplástica e agranulocitose. Estas reações podem ocorrer em qualquer tempo durante o tratamento e podem ser fatais, de modo que o paciente deve ser cuidadosamente monitorado. A toxicidade renal causada pela penicilamina em geral se ma nifesta por proteinúria e hematúria reversíveis, mas pode avançar para síndrome nefrótica com glomerulopatia membranosa. Mais raro, foram registradas fatalidades devido à síndrome de goodpas- ture. A toxicidade ao sistema
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