Imunologia - Maturação dos linfócitos

Prévia do material em texto

PR 
 
CoCO 
 
Maturação e Ativação de Linfócitos T RESUMO 
C O N T E Ú D O T R A N S C R I T O D E : I M U N O L O G I A C E L U L A R E M O L E C U L A R , 7 ª E D I Ç Ã O . A B U L K . A B B A S 
 
Página 1 
 
DESENVOLVIMENTO DE LINFÓCITOS 
 
 Os linfócitos B e T originam-se de um 
percussor comum derivado da medula óssea, 
que se compromete com a linhagem 
linfocitária. A maturação das células B 
prossegue na medula óssea, enquanto os 
progenitores iniciais das células T migram 
para o timo, onde completam a sua 
maturação. A maturação inicial caracteriza-se 
por proliferação celular induzida por 
citocinas, principalmente a IL-7, levando a 
uma expansão do número de linfócitos que 
acabaram de se comprometer com linhagens 
individuais. 
 Os sinais extracelulares induzem a ativação de 
fatores de transcrição, que estimulam a 
expressão de genes específicos de linhagem e 
abrem loci gênicos de receptores de antígenos 
específicos no nível de acessibilidade da 
cromatina. 
 O desenvolvimento das células B e T envolve o 
rearranjo somático de segmentos gênicos dos 
receptores de antígenos e a expressão inicial 
da proteína mu da cadeia pesada das Igs nos 
percussores das células B e moléculas beta do 
TCR nos percussores das células T. A 
expressão inicial dos pré-receptores de 
antígenos são essenciais para a sobrevida, a 
expansão e a maturação dos linfócitos em 
desenvolvimento, bem como para os 
processos de seleção que levam a um 
repertório diverso de especificidades 
antigênicas úteis. 
 A diversidade de repertórios de anticorpos e 
de TCR é gerada pelas associações 
combinatórias de múltiplos genes V, D e J da 
linhagem germinativa, enquanto a diversidade 
juncional é gerada pela adição ou remoção 
aleatória de nucleotídeos nos locais de 
recombinação. 
 A maturação das células T no timo progride 
em estágios, que se distinguem pelo padrão 
de expressão dos genes de receptores de 
antígenos, pelas moléculas dos correceptores 
CD4 e CD8 e pela sua localização no timo. Os 
primeiros imigrantes da linhagem T para o 
timo não expressam TCR nem moléculas CD4 
ou CD8. As células T em desenvolvimento no 
timo, denominadas timócitos, ocupam 
inicialmente a porção externa do córtex, onde 
sofrem proliferação, rearranjo dos genes TCR 
e expressão das moléculas CD3, TCR, CD4 e 
CD9 na superfície. À medida que as células 
amadurecem, migram do córtex para a 
medula. 
 No estágio de célula pré-T, os timócitos 
permanecem duplo-negativos. 
 Os processos de seleção impulsionam a 
maturação dos timócitos duplo-positivos que 
expressam TCR e formatam o repertório de 
células T para a restrição pelo MHC próprio e 
autotolerância. 
 A seleção positiva dos timócitos CD4CD8 TCR 
exige o reconhecimento de complexos de 
peptídio-MHC com baixa afinidade nas células 
epiteliais do timo, levando a um resgate das 
células da morte programada. À medida que 
os timócitos TCR amadurecem, eles migram 
para a medula e transformam-se em células 
ou CD4 ou CD8. 
 A seleção negativa dos timócitos duplo-
positivos ocorre quando essas células 
reconhecem com alta afinidade antígenos 
presentes no timo. Esse processo é 
responsável pela tolerância a muitos 
antígenos próprios. Os timócitos da medula 
óssea continuam sendo selecionados de modo 
negativo, e as células que não sofrem deleção 
PR 
 
CoCO 
 
Maturação e Ativação de Linfócitos T RESUMO 
C O N T E Ú D O T R A N S C R I T O D E : I M U N O L O G I A C E L U L A R E M O L E C U L A R , 7 ª E D I Ç Ã O . A B U L K . A B B A S 
 
Página 2 
clonal adquirem a capacidade de se 
diferenciar em células ou CD4 ou CD8 virgens, 
e finalmente, migram para os tecidos 
periféricos. 
 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
 
 As respostas das células T são iniciadas 
por sinais gerados pelo reconhecimento 
dos complexos peptídicos-MHC na 
superfície de uma APC e através de sinais 
fornecidos ao mesmo tempo por 
coestimuladores expressados pelas APCs. 
 Os coestimuladores mais bem definidos 
são os membros da família B7, que são 
reconhecidos polos receptores da família 
CD28 expressados nas células T. A 
expressão dos coestimuladores B7 nas 
APCs é elevada pelo encontro com os 
micro-organismos, fornecendo um 
mecanismo capaz de gerar respostas 
ideais contra patógenos. Alguns membros 
da família CD28 inibem as respostas as 
respostas das células T e o resultado do 
reconhecimento do antígeno da célula T é 
determinado pelo equilíbrio entre o 
acoplamento de receptores ativadores e 
inibidores dessa família. 
 As respostas das células T ao antígeno e 
aos coestimuladores incluem alterações 
na expressão das moléculas de superfície, 
síntese de citocinas, proliferação celular e 
diferenciação em células efetoras e de 
memória. 
 As moléculas de superfície cuja expressão 
é induzida seguindo a ativação da célula T 
incluem proteínas que estão envolvidas 
na retenção das células T nos órgãos 
linfoides, fatores de crescimento, 
moléculas efetoras e reguladoras e 
moléculas que influenciam a migração 
das células T. 
 Logo depois da ativação, as células T 
produzem a citocina IL-2 e expressam 
altos níveis dos receptores de alta 
afinidade para a IL-2. A IL-2 induz a 
proliferação das células, que pode 
resultar na expansão acentuada dos 
clones específicos ao antígeno. 
 Os linfócitos T CD4 auxiliares podem se 
diferenciar em células Th1 efetoras 
especializadas que secretam IFN-gama, 
que medeia a defesa contra os micro-
organismos intracelulares, ou em células 
Th2 que secretam IL-4 e IL-5, as quais 
favorecem reações de imunidade 
mediadas por IgE, e reações imunes 
mediadas por eosinófilos e mastócitos 
contra os helmintos ou em células Th17, 
que promovem inflamação e medeiam a 
defesa contra fungos e bactérias 
extracelulares. 
 A diferenciação das células T CD4 virgens 
em subtipos é induzida pelas citocinas 
produzidas pelas APCs e pela própria 
célula T. O programa de diferenciação é 
governado por fatores que promovem a 
expressão de gene de citocina nas células 
T e por laterações epigenéticas no loci do 
gene da citocina. Cada subtipo produz 
citocinas que amplificam o seu próprio 
desenvolvimento e inibem o 
desenvolvimento dos outros, levando a 
uma polarização. 
PR 
 
CoCO 
 
Maturação e Ativação de Linfócitos T RESUMO 
C O N T E Ú D O T R A N S C R I T O D E : I M U N O L O G I A C E L U L A R E M O L E C U L A R , 7 ª E D I Ç Ã O . A B U L K . A B B A S 
 
Página 3 
 As células T CD8 proliferam e se 
diferenciam em linfócitos T citotóxicos 
(CTLs) que expressam os grânulos 
citotóxicos que podem matar as células 
infectadas. 
 Algumas células T ativadas podem se 
diferenciar em células de memória, que 
sobrevivem por longos períodos e 
respondem rapidamente ao desafio 
antigênico. A manutenção dessas células 
é dependente de citocinas como IL-7, que 
promovem a expressão de proteínas 
antiapopitóticas e estimulam o ciclo 
celular em baixo nível. 
 
MECANISMOS EFETORES 
 
 Células Th1 CD4 reconhecem antígenos 
de microorganismos que foram ingeridos 
pelos fagócitos e os ativam para matar os 
micro-organismos. A ativação dos 
macrófagos pelas células Th1 é mediada 
pelo IFN-gama e pelas interações CD40L-
CD40. Os macrófagos ativados matam os 
micro-organismos fagocitados ingeridos 
nos fagolisossomos pelas ações de 
espécies reativas de oxigênio e de 
nitrogênio e enzimas. Os macrófagos 
ativados também estimulam a inflamaçãoe podem lesionar os tecidos. 
 As células Th2 CD4 reconhecem os 
antígenos produzidos por helmintos e 
outros micro-organismos, assim como os 
antígenos ambientais associados às 
alergias. A IL-4 secretada por estas 
células ativadas, promove a mudança de 
isótipo da célula B e a produção de IgE, 
que pode revestir os helmintos e mediar à 
desregulação e inflamações por 
mastócitos. A Il-5 secretada ativa os 
eosinófilos para liberarem o conteúdo dos 
grânulos que destrói os helmintos, mas 
também pode lesionar os tecidos do 
hospedeiro. A IL-4 e a IL-3, juntas, 
oferecem proteção nas barreiras epiteliais 
e induzem uma maneira alternativa de 
ativação de macrófagos que gera 
macrófagos que medeiam o reparo dos 
tecidos e a fibrose (cicatrização). 
 Os linfócitos T CD8 matam as células que 
expressam peptídeos derivados dos 
antígenos citosólicos que são 
apresentados por MHC I. A morte por CTL 
é mediada principalmente por exocitose 
dos grânulos, que liberam granzimas e 
perforina. A perforina facilita a entrada da 
granzima no citoplasma das células-alvo, 
e as granzimas iniciam várias vias de 
apoptose. Os linfócitos CTLs também 
secretam IFN-gama e, portanto, podem 
participar na defesa contra micro-
organismos que são fagocitados.