Apostila Bioquimica Metabolica

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FACULDADE LEÃO SAMPAIO
BIOMEDICINA
BIOQUÍMICA METABÓLICA
2015
IMPORTANTE
O material aqui apresentado tem o intuito de direcionar o estudo através de roteiros de aulas, não constituindo fonte única de consulta não excluindo outras fontes de pesquisa, portanto, é necessário sempre o auxilio de livros e outras publicações cientificas para o estudo da bioquímica.
SUMÁRIO
BIOENERGÉTICA	4
VIA GLICOLÍTICA – GLICÓLISE	6
OXIDAÇÃO DO PIRUVATO	9
CICLO DE KREBS	10
CADEIA TRANSPORTADORA DOS ELÉTRONS (CADEIA RESPIRATÓRIA)	12
GLICONEOGÊNESE (NEOGLICOGÊNESE)	15
METABOLISMO DO GLICOGÊNIO	18
METABOLISMO DOS LIPÍDEOS	22
BIOENERGÉTICA
BIOENERGÉTICA
Bioenergia e suas transformações
Fenômenos biológicos
Manifestações vitais
Qualquer manifestação vital exprime trabalho e reque transformações energéticas
Transformações provenientes:
Degradação metabólica: transformação bioquímica
Vias metabólicas: conjunto de reações bioquímicas interdependentes
MOLÉCULAS FONTES DE ENERGIA:
 - Capazes de liberar energia através do rompimento de ligações;
ATP (Adenosinatrifosfato) – principal molécula fornecedora de energia para as atividades; produzida a partir do ADP (Adenosinadifosfato) em processos exergônicos que fosforilam esta molécula
METABOLISMO
todas as transformações químicas que ocorrem em uma célula ou em um organismo vivo
série de reações químicas catalisadas enzimaticamente (vias metabólicas)
cada passo uma pequena mudança química
CATABOLISMO
Fase degradativa
moléculas orgânicas nutrientes moléculas + simples e menores;
liberação de energia livre formação de ATP 
 redução de transportadores de elétrons* (NADH (Adenina Dinucleotideo) e FADH2 (Flavina Dinucleotídeo))
ANABOLISMO
Moléculas precursoras pequenas e simples
 moléculas maiores e + complexas;
Necessita de energia:
 hidrólise do ATP ;
 oxidação do NADH e FADH2 
*Transportadores de elétrons – moléculas capazes de aceptar (redução) ou doar (oxidação) elétrons à molécula em transformação no metabolismo
Nutrientes
liberadores
 de 
energia
:
carboidratos
lipídeos
proteínas
Macromoléculas
celulares
:
proteínas
polissacarídeos
lipídeos
ácidos
 nucléicos
E
nergia
química
:
ATP
NAD
H
P
rodutos
finais
 pobres
em
 energia:
CO
2
H
2
O
NH
3
M
oléculas
precursoras
:
aminoácidos
açúcares
ácidos
 graxos
bases
 nitrogenadas
Catabolismo
 Anabolismo
Reações de óxido-redução – reações de transferências (ganho e perda) de elétrons; Catalisadas em geral pelas enzimas do grupo desidrogenases.
Reações de fosforilação e desfosforilação – reações de ganho e perda de grupamento fosfato Catalisadas em geral pelas enzimas do grupo quinases.
Reações de isomerização – reações em que os substratos se transformam em um composto isômero, ou seja, de mesma formula química, alterando apenas a organização da sua estrutura molecular.
Catalisadas em geral pelas enzimas do grupo isomerases e mutases
Reações de transferência de grupamento – saída de grupamentos de um composto a outro;
Catalisadas em geral pelas enzimas do grupo transferases.
Reações hidrolíticas – ocorrem na presença de água
Catalisadas em geral pelas enzimas do grupo hidratases
REAÇÕES REVERSÍVEIS: em equilibrio
PRODUTO EM EXCESSO:
reação na direção dos reagentes
REAGENTES EM EXCESSO:
 reação na direção dos produtos
Variação de energia livre próximo do zero
Reações longe do equilíbrio são IRREVERSÍVEIS
Dão continuidade a via metabólica e regulam as vias metabólicas (pontos de inibição e ativação)
VIA GLICOLÍTICA – GLICÓLISE
 Glycolysis tem a sua origem no Grego em que glyk = Doce + Lysis = Dissolução
 Sequencia de reações que convertem a Glicose em Piruvato, havendo a produção de energia sob a forma de ATP
 Ocorre no citoplasma das células
REAÇÃO GLOBAL: Glicose + NAD+ + 2ADP + 2Pi → 2Piruvato + NADH + H+ + 2ATP + 2H2O 
A Glicólise divide-se em duas partes principais:
FASE 1: ATIVAÇÃO OU FOSFORILAÇÃO DA GLICOSE
	Utilização de ATP (2 Moléculas)
Formação de duas Moléculas de Triose-Fosfato: 
Dihidroxicetona Fosfato e Gliceraldeído-3-Fosfato
FASE 2: TRANSFORMAÇÃO DO GLICERALDEÍDO EM PIRUVATO
Formação de ATP
Oxidação da Molécula do Gliceraldeído 3-P
Redução do NAD+
Formação do Ácido Pirúvico
REAÇÃO 1: Glicose + ATP Glicose-6-Fosfato + ADP
ENZIMA: Hexoquinase
Depois de entrar na Célula a Glicose é fosforilada produzindo Glicose-6-P pela transferência do Fosfato Terminal do ATP para o grupo Hidroxila da Glicose
 Reação Endergônica: com gasto de uma molécula de ATP e liberação de ADP
 Reação irreversível: dá continuidade a via;
 Reação comum a várias vias.
REAÇÃO 2: Glicose-6-Fosfato Frutose -6- Fosfato
ENZIMA: Fosfoglicose Isomerase ou Glicose Fosfato Isomerase
Conversão da Glicose -6- Fosfato em Frutose-6-Fosfato 
Reação de Isomerização: ocorre a transfomação estrutural na molécula do composto, mas a fórmula química não se altera, ou seja, o composto se transforma em um isômero
REAÇÃO 3: Frutose -6-Fosfato + ATP Frutose 1,6-Bifosfato + ADP
ENZIMA: Fosfofrutoquinase
A Frutose -6-P é Fosforilada a Frutose -1,6-Bifosfato 
 Reação Endergônica: com gasto de uma molécula de ATP e liberação de ADP
 Reação irreversível: dá continuidade a via
Melhor reação para regular a via, pois é específica da glicólise
Ativa por ADP (Modulador Alostérico Positivo)
Inibida por ATP e citrato (Modulador Alostérico Negativo)
REAÇÃO 4: Frutose 1,6-BiFosfato Gliceraldeído-3-Fosfato + Dihidrocetona Fosfato
ENZIMA: Aldolase
A Frutose 1,6- Bifosfato é dividida em duas trioses fosfatadas, ficando cada uma com um fosfato
As duas trioses são: Gliceraldeído 3-Fosfato e a Dihidroxicetona Fosfato
REAÇÃO 5: Dihidrocetona Fosfato Gliceraldeído-3-Fosfato
ENZIMA: Isomerase dos fosfatos trioses ou Fosfotrioses Isomerase (TIM)
As duas trioses são interconvertíveis por uma reação reversível catalisada pela ISOMERASE DOS FOSFATOS DE TRIOSES OU FOSFOTRIOSES ISOMERASE (TIM)
 Só o GLICERALDEÍDO é substrato das reações seguintes, desta forma, a reação converte o DIHIDROCETONA em gliceraldeído, já que são compostos isômeros, para que a via continue.
 Após a conversão a via seguirá com duas moléculas de gliceraldeído, a molécula produzida na quarta reação e com a segunda molécula produzida na quinta reação a partir da conversão do dihidrocetona.
A partir da próxima reação a via se duplica ocorrendo simultaneamente com as duas moléculas de GLICERALDEÍDO produzidas anteriormente.
REAÇÃO 6: Gliceraldeído 3-Fosfato + NAD+ + Pi 1,3-Bifosfoglicerato + NADH + H+
ENZIMA: Gliceraldeído 3-P Desidrogenase
O Gliceraldeído 3-Fosfato é convertido num composto intermédio potencialmente energético
O Grupo Fosfato deriva de um Fosfato Inorgânico (adquirido pela ingestão nos alimentos)
O NADH intervirá na Formação de ATP na cadeia transportadora dos elétrons
REAÇÃO 7: 1,3-Bifosfoglicerato + ADP 3-Fosfoglicerato + ATP
ENZIMA: Fosfoglicerato quinase
Reação exergônica: há liberação de energia na forma de ATP
Fosforilação ao nível do substrato: Transferência direta do grupo fosfato proveniente de um composto de “alta energia” para ADP
REAÇÃO 8: 3-Fosfoglicerato 2-Fosfoglicerato
ENZIMA: Fosfoglicerato mutase
3-Fosfoglicerato é isomerado a 2-Fosfoglicerato: ocorre uma mudança do grupamento fosfato do carbono 3 ao carbono 2 da molécula.
REAÇÃO 9: 2-Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato + H2O
ENZIMA: Enolase
Há desidratação(perda da molécula de água) e redistribuição da energia (ligações químicas se reorganizam)
REAÇÃO 10: Fosfoenolpiruvato + ADP Piruvato + ATP
ENZIMA: Piruvato quinase
Transferência do Grupo Fosfato do Fosfoenolpiruvato para o ADP, formando ATP
Reação exergônica e irreversível
CONTROLE DA GLICÓLISE
A necessidade glicolítica varia de acordo com os diferentes estados fisiológicos
Regulação - satisfazer as necessidadescelulares
Ativa degradação - após uma refeição rica em hidratos de carbono (carboidratos)
Acentuada redução - durante o Jejum
Longo Prazo – fígado promove alterações na quantidade de enzimas glicolíticas. Taxas de síntese e degradação
Curto Prazo - alteração alostérica (concentração de produtos) reversível das enzimas e também pela sua fosforilação.
As enzimas mais propensas a serem locais de controle são as que catalisam as reações irreversíveis:
Hexoquinase
Fosfofrutoquinase
Piruvato quinase
OXIDAÇÃO DO PIRUVATO
 
O Piruvato pode seguir dois caminhos diferentes após a sua formação, dependendo das condições do meio:
Em condições Anaeróbias:
Formam-se produtos de fermentação:
Etanol e CO2 no caso da fermentação Alcoólica;
Ácido Lático na Fermentação Lática.
Em condições Aeróbias:
Forma-se o Acetil-CoA que vai entrar no Ciclo de Krebs
FERMENTAÇÃO LÁTICA
Ocorre nas células musculares durante atividades físicas vigorosas, nesta situação haverá demanda de ATP alta e suprimento de oxigênio baixo.
A molécula de piruvato será reduzida (adição de elétrons) a lactato pela enzima LACTATO DESIDROGENASE, ao mesmo tempo o transportador de elétrons NADH sofrerá oxidação (perda de elétrons), desta forma trata-se de uma reação de oxirredução (transferência de elétrons).
FERMENTAÇÃO ALCOÓLICA
Nas leveduras, o NAD⁺ (glicólise) é regenerado na conversão de piruvato em etanol e em CO2;
Este etanol é utilizado para produção de vinhos e destilados.
Na primeira reação, catalisada pela PIRUVATO DESCARBOXILASE, haverá a descarboxilação (saída do grupo carbonila) do piruvato liberando gás carbônico formando o acetaldeído. Na segunda reação, catalisada pela DESIDROGENASE ALCOÓLICA, o acetaldeído sofre uma redução (adição de elétrons) ao mesmo tempo em que há uma oxidação do NADH liberando etanol como produto final.
CICLO DE KREBS
Em situações aeróbias, ou seja, quando há presença de oxigênio na célula, o piruvato será transformado em Acetil-CoA na mitocôndria e será oxidado completamente pelo Ciclo de Krebs.
O piruvato entra na matriz mitocondrial e sofre ação da enzima PIRUVATO DESIDROGENASE;
Há formação do grupo acetil (dois carbonos), liberando CO2 e NADH;
Ocorre então a combinação do acetil com a Coenzima A formando Acetil-CoA, assim entra no Ciclo de Krebs propriamente dito.
CICLO DE KREBS
Também chamado de Ciclo do Ácido Tricarboxílico ou Ciclo do Ácido Cítrico.
Ocorre na matriz mitocondrial.
Via anfibólica
-Formação de energia através de processos catabólicos (degradação de substratos).
-Fornece componentes para os processos anabólicos (biossíntese).
Intermediários do ciclo são usados em vias biossintéticas; portanto, devem ser repostos, pelas chamadas reações anapleróticas.
Oxidação e conservação da energia de substratos oriundos de diferentes vias metabólicas.
Via cíclica; Oxaloacetato é totalmente oxidado; 
Ao final formação de nova mol. de oxaloacetato
Libera elétrons que são capturados por aceptores (NAD+ e FAD+).
Elétrons capturados - Cadeia Transportadora de Elétrons = ATP
EQUAÇÃO LÍQUIDA: 
Acetil CoA + 2H2O + FAD+ + 3NAD+ + GDP + Pi 2CO2 + FADH2 + 3NADH + 3H+ + GTP + CoA
	
	REAÇÃO
	ENZIMA
	I
	Acetil-CoA + Oxaloacetato + H2O Citrato + CoA + H+
	Citrato Sintase
	II
	Citrato (cis-aconitato +H2O) Isocitrato
	Aconitase
	III
	Isocitrato + NAD+ α – cetoglutarato + CO2 + NADH
	Isocitrato desidrogenase
	IV
	α – cetoglutarato + NAD+ + CoA Succinil-CoA + CO2 + NADH
	α – cetoglutarato desidrogenase
	V
	Succinil – CoA + Pi + GDP Succinato +GTP + CoA
	Succinil-CoA sintetase
	VI
	Succinato + FAD Fumarato + FADH2
	Succinato desidrogenase
	VII
	Fumarato + H2O Malato
	Fumarase
	VIII
	Malato + NAD Oxaloacetato + NADH +H+
	Malato desidrogenase
REAÇÕES IRREVERSÍVEIS
Citrato Sintase
Isocitrato Desidrogenase
Alfa-cetoglutarato desidrogenase
PRINCÍPIO DE LE-CHATELIER
Fatores inibidores - ATP e produtos das reações: quando houver um aumento de ATP há menos necessidade de produção de energia e desta forma haverá um redução da atividade do Ciclo de Krebs.
Fatores ativadores - ADP e reagentes das reações: quando houver produção de ADP significa uma diminuição de energia celular, já que esta molécula é produzida pela “quebra” do ATP, para repor a energia haverá necessidade de aumentar a intensidade do Ciclo de Krebs.
CARACTERÍSTICAS DAS PRINCIPAIS REAÇÕES
3ª reação:
Formação da primeira molécula de NADH e liberação de CO2;
5ª reação:
A única que ocorre formação de GTP (transforma-se rapidamente em ATP)
6ª reação:
Única que ocorre nas Cristas mitocondriais, formação do FADH2;
Os transportadores de elétrons (NADH e FADH2) produzidos nesta via serão importantes na produção de ATP pela Cadeia Transportadora de Elétrons.
Ao final haverá a produção de oxaloacetato recomeçando o ciclo e o acetil-CoA terá sido totalmente oxidado a água e gás carbônico.
CADEIA TRANSPORTADORA DOS ELÉTRONS (CADEIA RESPIRATÓRIA)
Formada por quatro complexos protéicos que encontram-se nas cristas mitocondriais (membrana interna da mitocôndria)
Etapa de maior síntese de ATP
Ocorre reoxidação de NADH e FADH em NAD⁺ e FAD⁺.
Liberação de grande quantidade elétrons com formação de O2 e H2O.
ATIVIDADE DA C.T.E:
Os aceptores de elétrons são reoxidados (NADH – complexo I e FADH2 complexo II). 
Dentro dos complexos os elétrons são transportados pelos pares redoxes que sofrem oxirredução pelas enzimas existentes nos complexos. 
Os complexos são conectados pela coenzima Q e pelo citocromo C. A coenzima Q transporta os elétrons do complexo I ou II para o complexo III através da UQ H2.
O citocromo C transporta elétrons do complexo III para o IV. Ao chegarem ao complexo IV, os elétrons são adicionados ao oxigênio e produzem água.
Pares redoxes
Elétrons transportados de molécula a molécula a ½ O₂
Reduzidos a uma molécula de H₂O
Complexos proteicos
Complexo I – 2,5 ATP por molécula de ½ O₂ 
Complexo II – 1,5 ATP por molécula de ½ O₂ 
Gradiente de pH
Favorece o transporte de elétrons
Transporte de íons H⁺ da matriz para o espaço intermembranas (Complexo I, III e IV)
Citocromos
Proteínas transferidoras de elétrons que possuem Fe e Cu e estão localizadas nas cristas.
A energia liberada pelos elétrons com alta energia a partir de uma molécula de glicose pode formar 28 ATP.
Quatro complexos enzimáticos:
I – NADH-CoQ redutase (FMN / centros Fe-S)
II – Succinato-CoQ redutase (FAD / Centros Fe-S / Citocromo b)
III – CoQ-citocromo c redutase (Citocromos b e c1 / Centros Fe-S)
IV – Citocromo c oxidase (Citocromos a e a3 / Íons de cobre)
2 transportadores de elétrons:
Coenzima Q (CoQ) – ubiquinona (não protéico)
Conecta complexos I e II ao III
Citocromo c
Conecta complexo III ao IV
Complexo I (NADH-CoQ redutase)
Formado por 26 cadeias polipeptídicas
Flavina mononucleotídeo (FMN)
Capaz de receber 2 prótons e 2 elétrons
Reduzido a forma FMNH2 por Fe⁺³ para Fe⁺²
Complexo II (Succinato-CoQ redutase)
Succinato desidrogenase
Enzima da membrana interna mitocondrial
Ciclo do ácido cítrico
Succinato oxidado à Fumarato
Redução de FAD (grupo prostético) à FADH2
Transporte de 2 prótons e 2 elétrons
Complexo III – CoQ-citocromo c redutase
CoQ
Traz elétrons dos Complexos I e II ao III
Citocromo c
Proteína periférica que transporta elétrons do complexo III para o IV
Complexo IV – Citocromo c oxidase
Componentes:
citocromo c
3 íons cobre
Forma oxidada – Cu+2 cúprica
Forma reduzida – Cu+ cuprosa
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA:
Fosforilação do ADP em ATP utilizando a energia liberada pelas reações de oxirredução da cadeia transportadora de elétrons.
Maior concentração de prótons H⁺ no espaço intermembranas em relação à matriz mitocondrial, desta forma haverá necessidade de equilíbrio. Para isto há um redirecionamento de H⁺ através da ATP sintase ocorrendo desta forma, fosforilação do ADP pelo Pi.
GLICONEOGÊNESE (NEOGLICOGÊNESE)
Ocorre quando houverinsuficiência de Glicose 
Dieta insuficiente ou ausente, não haverá reposição dos depósitos de glicogênio; glicogênio esgotado no fígado
Nessa situação, a glicose será sintetizada a partir de precursores não-glicídicos pela gliconeogênese que ocorre principalmente no fígado e nos rins (em menor grau)
Podem ser precursores da gliconeogênese:
Produtos da glicólise
Lactato e piruvato
Intermediários do ciclo do ácido cítrico, como o oxaloacetato (C4)
Aminoácidos, com exceção da lisina e leucina, pois são cetogênicos (originam acetil-CoA)
Cadeias carbonadas
Estes precursores originaram piruvato que será convertido em glicose
Reações da glicólise no sentido inverso
As enzimas irreversíveis: Hexoquinase, fosfofrutoquinase e piruvato quinase serão substituídas
1ª reação da gliconeogênese – conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato:
Inverso da reação catalisada pela piruvato quinase
Requer energia
Conversão do piruvato a oxaloacetato
Descarboxilação do oxaloacetato fornece energia
Enzimas:
Piruvato carboxilase – converte piruvato em oxaloacetato
Fosfoenolpiruvato (PEP) carboxinase – converte oxaloacetato em fosfoenolpiruvato
+
ADP + 
Pi
ATP
BICARBONAT
O
O
PIRUV
AT
O
O
OXALOACETATO
GT
P
P
GDP
CO
2
FOSFOENOLPIRUVATO
PIRUVATO CARBOXILASE
PEP CARBOXIQUINASE
Piruvato Carboxilase (Gliconeogênese) catalisa:
piruvato + HCO3- + ATP oxaloacetato + ADP + Pi
PEP Carboxiquinase (Gliconeogênese) catalisa:
oxaloacetato + GTP PEP + GDP + CO2
PEP Carboxiquinase - GTP-dependente - oxaloacetato PEP. Processado em dois passos:
Oxaloacetato é primeiramente descarboxilado e depois 
Fosforilado – transferência do fosfato do GTP produzindo fosfoenolpiruvato (PEP).
OXALOACETATO 
Precursor da gliconeogênese
Intermediário do ciclo do ácido cítrico
Acúmulo de acetil-coA leva a ativação de piruvato-carboxilase 
Atividade do ciclo baixa = aumento do oxaloacetato disponível que entra na via gliconeogênica
As demais reações da via glicolitica serão invertidas com as mesmas enzimas utilizadas por esta via.
8ª reação da gliconeogênese – substituição da Fosfofrutoquinase pela frutose – 1,6 bifosfatase
FOSFOFRUTOQUINASE (Glicólise) catalisa: 
	fructose-6-P + ATP fructose-1,6-bisP + ADP
 FRUTOSE-1,6-BIFOSFATASE (Gliconeogenêse) catalisa: 
	frutose-1,6-biP + H2O frutose-6-P + Pi
10ª reação da gliconeogênese – substituição da hexoquinase pela glicose-6-fosfatase
HEXOQUINASE (Glícólise) catalisa:
glicose + ATP glicose-6-fosfato + ADP
GLICOSE-6-FOSFATASE (Gliconeogênese) catalisa: 
glicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi
Gliconeogênese significativa durante o exercício
Fornecer glicose adicional ao coração e músculo esquelético:
Ciclo de Cori
Ciclo Glicose – alaninA
CICLO DE CORI
Lactato liberado pelo músculo ativo é convertido em glicose no fígado, jogada na circulação e captada pelo músculo, que novamente a transforma em lactato e assim por diante.
CICLO GLICOSE-ALANINA
METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
Glicose abundante é absorvida pelas células e armazenada na forma de glicogênio;
Quando haverá o estimulo da produção de glicogênio;
O glicogênio é um polímero de moléculas de glicose;
2h após ingestão de alimentos – menor que 140 mg/dL no sangue
A síntese, após refeição, ocorre principalmente no fígado e músculo esquelético;
A degradação ocorre com dois objetivos:
Fígado: utiliza para controlar glicemia
Músculo: utilização exclusiva 
GLICOGENÓLISE
Numa situação de jejum ou dieta insuficiente haverá baixa glicemia que levará ao estímulo das células alfa do pâncreas, liberando glucagon;
O glucagon se ligará ao receptor na membrana dos hepatócitos e ativará a Proteína G estimulante;
A proteína G por sua vez, ativa a adenilato ciclase que converte o ATP em AMPc;
A liberação de AMP ativará a Proteína quinase dependente de AMPc ou PKA;
A PKA fará a regulação das vias do metabolismo do glicogênio através de suas enzimas regulatórias, desta forma, inibe a glicogênese e ativa a glicogenólise, através da glicogênio sintase e glicogênio fosforilase, respectivamente.
As unidades de glicose são mobilizadas pelas extremidades não-redutoras
Requer as enzimas:
Glicogênio fosforilase
Enzima de desramificação
Fosfoglicomutase
Glicose-6-fosfatase (presente no retículo endoplasmático)
Aumenta a atividade de enzimas que degradam glicogênio
GLICOGÊNIO FOSFORILASE
Substituição de um grupo fosfato – glicose-1-fosfato
Etapa reguladora
Regulada por interações alostéricas
Inibidores: ATP; Glicose-6-fosfato; Glicose
Ativador: AMP (resulta da quebra de ATP)
Co-fator: Piridoxal-5’-fosfato (Vitamina B6)
ENZIMA DE DESRAMIFICAÇÃO
Remove ramificações para acesso da fosforilase
Ocorre fosforólise até chegar a “ramificação limite”
Produz glicose e glicogênio não ramificado
Glicogênio-fosforilase velocidade de reação maior – rápida degradação das ramificações
Reação de desramificação – mais lenta – sustentação do esforço por pouco tempo
FOSFOGLICOMUTASE
Converte Glicose-1-fosfato a Glicose-6-fosfato
Transferência de um grupo fosforil
Reação de Refosforilação
Formação de Glicose-6-fosfato
GLICOSE-6-FOSFATASE
Disponibilização de Glicose-6-fosfato para tecidos
Transporte pela membrana das células pela G6P-translocase e posterior hidrólise pela G6Pase (no Retículo Endoplasmático)
A glicose deixa a célula hepática pelo GLUT2
GLICOGÊNESE
Síntese do glicogênio;
Formado a partir da adição de glicose a uma cadeia de glicogênio pré-existente ou através de uma proteína iniciadora GLICOGENINA (ocorre com maior frequência nos músculos)
METABOLISMO DOS LIPÍDEOS
90% dos lipídeos ingeridos são triacilglicerol;
10% são colesterol, estéres de colesteril, fosfolipídeos e ácidos graxos livres;
Digestão entre lipídeos e água:
Triacilgliceróis são insolúveis em água;
Enzimas são hidrossolúveis;
Movimentos peristálticos – aumento da interface;
Sais biliares – ação emulsificante: moléculas anfipáticas que solubilizam glóbulos de gordura;
O processo de emulsificação dos lipídeos ocorre no duodeno;
São degradados por ação de enzimas pancreáticas sob ação do controle hormonal.
Presença de lipídeos estimula a secreção de hormônios:
COLECISTOQUININA:
Secreção de bile
Secreção de enzimas
SECRETINA:
Solução de bicarbonato - Neutralização do pH
HIDRÓLISE DO TRIACILGLICEROL:
As lipases pancreáticas realizam a hidrólise dos triacilglicerois na presença de sódio e potássio, liberando 1,2-diacilglicerol e 2-acilglicerol.
Após sofrer hidrólise formam micelas, partículas globulares de gordura, e são absorvidas pelos enterócitos (células intestinais); 
Estas micelas formam complexos com I-FABP (Intestinal Fatty Acid Binding Protein) (proteína) que tem como função aumentar a solubilidade dos lipídeos e proteger as células do intestino;
Após absorção, são transportados pelos quilomícrons aos adipócitos, onde se armazenam na forma de triacilgliceróis.
Caso entre em estado de jejum, o organismo iniciará todos os mecanismos que desencadearão a mobilização das reservas de energia.
Haverá um aumento da concentração de glucagon, hormônio que regulará a retirada desses lipídeos armazenados dos adipócitos.
Após ligar-se aos receptores de membrana o glucagon ativará a proteína G que por sua vez ativará a a enzima adenilato ciclase, esta enzima catalisa a conversão do ATP em AMPc que então ativará a PKA.
A PKA irá agir sobre as lipases que mobilizarão os ácidos graxos a partir dos triacilgliceróis armazenados nos adipócitos.
Os ácidos graxos mobilizados serão transportados pela albumina pela corrente sanguínea aos tecidos periféricos.
Após entrar na célula os ácidos graxos sofrerão ativação e posterior transporte pela membrana mitocondrial interna, e na matriz mitocondrial, passará pela beta oxidação ou ciclo de Lynen.
 A β oxidação é uma série de reações repetitivas para gerar acetil-CoA pela remoção de carbonos1º ATIVAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS:
Ácidos graxos são “preparados” para as reações;
Reação de acilação dependente de ATP para formar acil-CoA graxa.
Reação catalisada pela acil-CoA sintases ou tioquinases
Ácido graxo + CoA + ATP acil-CoA + AMP +PPi
2º TRANSPORTE PELA MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA
29
O transporte pela membrana mitocondrial ocorre pela Carnitina. A aciltransferase I transfere o grupamento acil para a carnitina que será transportada ao interior da mitocôndria. Já na matriz mitocondrial, a aciltransferase II transfere o grupamento acil da carnitina de volta a coenzima A. Formando acil-CoA que entrará na beta oxidação.
3º β OXIDAÇÃO
A molécula de ácido graxo sofrerá sucessivos ciclos passando por quatro etapas: Oxidação; hidratação: oxidação; clivagem, com a liberação ao final de 1FADH2, 1NADH + H+ e 1acetil-CoA a cada ciclo. Quando a molécula possuir 4 carbonos em sua estrutura passará pelo último ciclo liberando duas moléculas de Acetil-CoA. Cada molécula de Acetil-CoA será redirecionada ao Ciclo de Krebs e os aceptores irão para Cadeia Transportadora de Elétrons liberando ATP.
CORPOS CETÔNICOS
As mitocôndrias das células hepáticas podem desviar o excesso de acetil-CoA para a formação de corpos cetônicos. Esse desvio tem o intuito de fornecer um combustível alternativo para algumas células que dependem de glicose para gerar energia. Essas células irão converter os corpos cetônicos em acetil-CoA e gerar ATP pelo ciclo de Krebs. 
Os principais corpos cetônicos são: o acetoacetato, 3-hidroxibutirato e acetona. A acetona é eliminada.
BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS GRAXOS
Os ácidos graxos utilizados são supridos pela dieta
Excesso de proteínas e carboidratos podem ser convertidos em ácidos graxos
Ocorre principalmente no fígado e glândulas mamárias
Incorpora acetil CoA na cadeia de ácidos graxos em formação; gasto de ATP
Acetil CoA é convertido em Malonil CoA
Enzima: Acetil CoA carboxilase
Mecanismo de regulação
Fosforilação reversível
Presença de glucagon, enzima é fosforilada e inativa
Presença de insulina, enzima é desfosforilada e ativa
SÍNTESE DE COLESTEROL
HMG – CoA (hidroxi-3-methyl-glutaril-CoA redutase 3)
Enzima HMG – CoA redutase
Regulação: Inibida por PKA
Ciclização a partir do ESQUALENO 
DEGRADAÇÃO DO COLESTEROL
A estrutura não pode ser metabolizada a CO2 e H2O
O anel pode ser eliminado:
Pela conversão em ácidos biliares que pode ser reabsorvido ou reutilizado
Pela secreção do colesterol na bile – transporte ao intestino - eliminação
O colesterol da dieta pode ser absorvido pelo intestino fazendo parte dos quilomícrons.
LIPOPROTEÍNAS
Partículas globulares semelhantes a micelas compostas por: proteínas, fosfolipídeos e colesterol
Cinco classes: quilomícrons; VLDL; IDL; LDL; HDL
- Locais de síntese das lipoproteínas:
Células da mucosa intestinal – quilomícrons
Outras lipoproteínas são sintetizadas no fígado (transporte fígado-tecidos)
HDL – transporte tecidos-fígado
APOLIPOPROTEÍNAS
Revestem lipoproteínas
Componentes protéicos
Apo B 100 (LDL) – hidrofóbica
Outras Apo são hidrossolúveis
Apo A I – quilomícrons e HDL
QUILOMÍCRONS
Lipídeos removidos nos capilares dos tecidos periféricos:
Aderem ao endotélio capilar (músculo e tec.adiposo)
Hidrolisados pela ação da enzima lipoproteína-lipase
Tecidos captam glicerois e ácidos graxos
Quilomícrons remanescentes – dissociam do endotélio
Captados pelo fígado
VLDL
Transportam triacilglicerois e colesterol endógenos
Degradados pelas lipoproteínas-lipases
Ácidos graxos liberados são captados pelas células e oxidados
VLDL remanescentes -> IDL -> LDL
Células captam por endocitose
HDL
Transporta colesterol dos tecidos ao fígado
Montada a partir de componentes da degradação de outras lipoproteínas
Extrai colesterol da superfície celular
Enzima LCAT
Degradação pelo fígado
METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS
AMINOÁCIDOS
Produto da digestão das proteínas
Presença de grupo amino
Consumo em carência energética extrema (exceto fígado e músculos)
Consequências: atrofia muscular e hipoalbuminemia
SÍNTESE DA URÉIA
Nitrogênio não é utilizado nas vias metabólicas
Retirada do grupo amino (-NH3) dos aminoácidos
Formação de amônia (NH3) 
Excreção na forma de URÉIA pelos RINS
TRANSAMINAÇÃO
TRANSFERÊNCIA DO GRUPO AMINO
Enzimas:aminotransferases 
Co-fator: piridoxal-fosfato (vitamina B6)
Transferência para o α-cetoglutarato formando GLUTAMATO
Dependendo do aminoácido formará um tipo diferente de cetoácido
Alanina = piruvato
Aspartato = oxaloacetato
ALFA CETOGLURATO
Intermediário do ciclo de Krebs (substrato das enzimas);
O alfa cetoglutarato sai do ciclo de Krebs quando houver inatividade;
Mais ativa via de regeneração do α-cetoglutarato;
Após alimentação = AUMENTO DE GLICOSE AUMENTO DE ATP BAIXA ATIVIDADE DO Ciclo de KrebsQuando houver a produção de GTP (ciclo de Krebs voltou a funcionar) INATIVA a transaminação
DESAMINAÇÃO
RETIRADA DO GRUPO AMINO
Etapa Intramitocondrial (tóxica)
Enzimas: aminoácido-oxidases (Estimuladas por ATP)
Via mais ativa: Glutamato-desidrogenase
Requer NAD ou NADP
Formação de α-cetoglutarato (transaminação) e amônia (síntese da uréia)
TOXICIDADE DA AMÔNIA
Não bem elucidada;
Amônia em altas concentrações reagem com glutamato e forma glutamina;
Para repor glutamato outros aminoácidos reagem com alfa-cetoglutarato;
Esgotamento de alfa-cetoglutarato e glutamato: consequências lesivas principalmente a nível cerebral.
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
Dano no hepatócito – atividade enzimática diminui
Aminoácidos desaminados espontaneamente no citoplasma (lenta)
Aumento da concentração de amônia plasmática 
Causa de coma (crônica)
SÍNTESE DA URÉIA
URÉIA – amônia + carbono (atóxico)
Produção de uréia envolve ARGININA (a.a essencial)
Cinco fases:
Formação da carbamoil-fosfato
Formação da citrulina
Formação do arginino-succinato	
Síntese de Arginina
Síntese da Uréia
REAÇÃO GLOBAL CICLO DA URÉIA
Formação da carbamoil-fosfato
Hidratação de CO2 e uma NH3 ( - 2 ATP’s)
2. Formação da citrulina
Carbomoil doa seu grupamento para ornitina(entrou na mitocôndria) formando citrulina (sai p/ mesmo transportador )
3. Formação do arginino-succinato
Incorporação de aspartato na citrulina (- 1 ATP)
4. Síntese de Arginina
Quebra de arginino-succinato formando fumarato (ativa ciclo de Krebs*) + arginina
5. Síntese da Uréia
Arginase catalisa síntese da uréia originando ornitina que recomeça o ciclo
*BICICLETA DE KREBS
Glutamina = Glutamato + amônia (transporte não tóxico)
Tecidos extra-hepáticos não podem sintetizar uréia 
Formação de composto não-tóxico para transporte ao fígado
Reguladora do pH – glutaminase converte glutamina a glutamato + amônia
NH3 se liga a H – NH4 = excreção de ácido 
ALANINA (piruvato + amônia) também transporta
CATABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS
Apenas 9 dos aminoácidos são verdadeiramentes independentes da dieta
Quebra intensa após refeição protéica – gerando cetoácidos
Cetogênicos – fenilalanina, tirosina, triptofano, lisina, isoleucina, treonina e leucina – Originam acetil-CoA – ciclo de Krebs (produzir energia)
Glutogênicos – podem ser convertidos em glicose - fornecem intermediários do ciclo de Krebs
SÍNTESE DE AMINOÁCIDOS
Aminoácidos essenciais são formados a partir do aproveitamento do Nitrogênio (bactérias)
Precisam ser ingeridos na dieta
Não-essenciais – formados a partir de moléculas precursoras que fazem parte do ciclo de Krebs
VITAMINAS
Funcionam em uma grande variedade de processos dentro do organismo
Cofatores* para as reações enzimáticas
Não podem ser sintetizadas pelas células de mamíferos
HIDROSSOLÚVEIS
Tiamina (B1)
Riboflavina (B2)
Niacina (B3)
Ácido Pantotênico (B5)
Piridoxina (B6)
Biotina (B7)
Cobalamina (B12)
Ácido Fólico (B9)
 Ácido Ascórbico (C).
LIPOSSOLÚVEIS
 vitamina A
 vitamina D
 vitamina E
 vitamina K
TIAMINA
Convertida em sua forma ativa, tiamina pirofosfato,TPP
No cérebro e no fígado pela tiamina difosfotransferase
Cofator para as reações catalisadas pela piruvato descarboxilase e pela piruvato e alfa-cetoglutarato desidrogenase
deficiência de ingestão - diminuição na capacidade das células em gerar energia
VITAMINA B2 – RIBOFLAVINA
Precursor para as coenzimas flavina mononucleotídeo (FMN) e flavina e adenina dinucleotídeo (FAD).
As enzimas que requerem FMN ou FAD como cofatores são denominadas flavoproteínas. 
Estão envolvidas em uma grande faixa de reações redox, p.ex. succinato desidrogenase. 
VITAMINA B3 – NIACINA
Durante as reações enzimáticas envolvendo as flavoproteínas as formas reduzidas da FMN e FAD são formadas, FMNH2 e FADH2, respectivamente.
Niacina é também conhecida como vitamina B3. 
Formas ativas da vitamina B3: nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+).
ÁCIDO PANTOTENICO
Acido Pantotênico é também conhecido como vitamina B5. 
O Pantotenato é necessário para a síntese de CoA
Necessario para o metabolismo de carboidratos via ciclo do acido cítrico (TCA) e de todas as gorduras e proteínas.
PIRIDOXINA
Piridoxal, piridoxamina e piridoxina
Os três compostos são eficientemente convertidos para a forma biologicamente ativa da vitamina B6, piridoxal fosfato
Cofator em enzimas
Nas reações de transaminação – metabolismo dos aminoácidos
 Na glicogenólise como cofator para a glicogênio fosforilase.
BIOTINA
Cofator necessário de enzimas nas reações de carboxilação, p.ex. acetil-CoA carboxilase e piruvato carboxilase.
Encontrada em vários alimentos e também é sintetizada pelas bactérias intestinais.
*Tratamento com antibióticos por longo período – deficiência de biotina
COBALAMINA
Sintetizada exclusivamente por microorganismos e é encontrada no fígado de animais.
Existem apenas duas reações que requerem vitamina B12 como cofator. 
Uma delas ocorre durante o catabolismo dos ácidos graxos (metilmalonil-CoA mutase) e a outra, envolve a conversão da homocisteína em metionina (metionina sintase).
ÁCIDO FÓLICO
Leveduras e vegetais e de fígado animal.
Reduzido dentro das células (principalmente no fígado, onde ele é estocado) para tetrahidrofolato (THF)
A função do tetrahidrofolato é carregar e transferir várias formas de unidades de carbono nas reações biossintéticas.
Reações de transferência de carbono são necessárias na biossíntese de serina, metionina, glicina, colina e dos nucleotídeos de purina.
ACIDO ASCORBICO
A forma ativa da vitamina C é o próprio ascorbato. 
Função do ascorbato - agente redutor em várias reações.
Reação mais importante como cofator - hidroxilação de resíduos de prolina no colágeno. 
Necessária para a manutenção normal do tecido conjuntivo - a cicatrização de feridas; síntese do tecido conjuntivo remodelação do tecido nas feridas.
Remodelação dos ossos devido à presença do tecido conjuntivo na matriz orgânica dos ossos.
VITAMINA A
Consiste de três moléculas biologicamente ativas
 retinol
retinal (retinaldeido)
 acido retinoico.
Derivados de uma molécula precursora, o caroteno (carotenoides)
Produzidos pelas plantas (vegetais verdes escuros, vermelhos, alaranjados e amarelos) e são clivados a retinol pelos animais.
VITAMINA D
Hormônio esteroide. 
Formas ativas: 1,25 - dihidroxi vitamina D3 e a 1,25 - dihidroxi vitamina D2.
Age na regulação da homeostase de cálcio e fosforo. 
vitamina D3 ativa é derivada do 7- dehidrocholesterol (produzido na pele)
Formados pela incidência dos raios ultravioleta sobre o 7-dehidrocolesterol (D3) e ergosterol (D2)
Deficiência de vitamina D:
 crianças – raquitismo
 adultos - osteomalacia.
Raquitismo - mineralização impropria durante o desenvolvimento dos ossos resultando em ossos frágeis
Osteomalacia - desmineralização de ossos previamente formados; aumento da fragilidade e susceptibilidade de fraturas.
VITAMINA E
Mistura de vários compostos tocoferóis. 
Natureza lipofílica - acumula nas membranas celulares, depósitos de gorduras e outras lipoproteínas circulantes. 
Sitio de estocagem e o tecido adiposo.
Age como um antioxidante natural - captação de radicais livres e oxigênio molecular. 
VITAMINA K
Existe naturalmente como K1 (fitilmenaquinona) nos vegetais verdes e K2 (multiprenilmenaquinona) em bactérias intestinais.
A principal função das vitaminas K e na manutenção nos níveis normais de proteínas da coagulação sanguínea, fatores II, VII, IX, X e proteína C e S
A conversão da forma inativa para a forma ativa dos fatores de coagulação requer uma modificação de resíduos específicos de glutamato.
Essa modificação e uma carboxilação e a enzima responsável requer vitamina K como cofator.
vitamina K2 - sintetizada por bactérias intestinais, a deficiência dessa vitamina em adultos e rara. 
*Tratamentos prolongados com antibióticos
O intestino de recém-nascidos é estéril
Deficiência de vitamina K na infância - ausente na dieta. 
Deficiência em criança - síndrome hemorrágica.