AULA DE OPIOIDES_UFBA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
QUÍMICA FARMACÊUTICA		Professor: Marcelo Castilho
AULA 5 DO MÓDULO 3		Aula digitada por: Suellen Gonçalves
OPIÓIDES
CONCEITOS GERAIS
Vamos falar sobre parâmetros utilizados no tratamento da dor. 
Vamos começar a discussão falando de tipos de dor diferentes: 
-Nueropática: dor crônica.
-Nociceptiva: dor aguda.
Tipos diferentes de dor tratamento diferenciado.
Primeiro parâmetro avaliado é se o tratamento vai exigir que o paciente permaneça consciente ou não, por exemplo se eu estiver pensando em aliviar a dor do paciente em uma operação vou pensar muito mais em anestésicos do que analgésicos. Analgésicos vão ser mais utilizados para quem ter dor crônica.
Existem 3 classes farmacológicas que podem ser utilizadas para o tratamento da dor por mecanismos diferentes. Como os AINEs e Opióides
Opióides x opiáceos:
-Historicamente os fármacos eram todos opiáceos, pois a estrutura química deles era relacionada com a morfina, produto de origem natural que dava origem a toda essa classe de fármacos.
-Na década de 70, quando descobriu-se os ligantes endógenos dos receptores opióides. Percebera que os ligantes endógenos não tem nada a ver com a estrutura da morfina, ou pelo menos era o que se achava nessa década. Então, esssa classificação em opiaceos deixou de ter sentido, passou a usar opióide para qualquer molécula mesmo não sendo estruturalmente semelhante a morfina que tenha uma ação sobre os receptores opióides e cuja ação farmacológica é bloqueada por um antagonista opióide.
Essa classe é cada vez mais prescrita pelos médicos para o tratamento de dor.
Gráfico que mostra uso nos EUA e pacientes que veio a óbito por causa do uso desses medicamentos. 
Uso ilegal: dependência, tolerância, superdosagem, efeitos colateriais.
Principais opióides utilizados estão relacionados no gráfico.
-Para dor crônica: tramadol 
-Para pacientes terminais: morfina.
Morfina: Se conhece muito bem o efeito terapêutico e adverso, por ser um medicamento utilizado por muito tempo. Então a classe médica sente-se confortável em prescreve-los. Apesar de ser um dos opióides que mais causam dependência e pela sua administração endovenosa.
Desenvolvimento dos fármacos opióides vão no sentido de: garantir menor dependência, aumentar efeito analgésico e passar de uma administração de via endovenosa para via oral.
VISÃO HISTÓRICA
Morfina utilizada antes de Cristo: tratamento de dor, diarreia, tosse.
Metabolizada por primeira passagem.
Administração do suco da papoula não era sem álcool que levaria ao uso abusivo.
Dependência da morfina está associada com o desenvolvimento da seringa hipodérmica. Só depois da seringa é que a morfina passou a ser muito mais utilizada como droga de abuso.
Nesse sentido, a inalação do suco de papoula, era altamente viciante por causa da sonolência, sensação dissociativa do corpo.
Por volta de 1800: estimava que mais de 90 milhões na China utiliza ópio. Por conta disso, comercio estava em declínio, os soldados não faziam patrulha, pois ficavam nas tendas de ópio governo proibiu produção de ópio Inglaterra era um dos principais exportadores de ópio a partir da China pro resto do mundo desgostaram da decisão do imperador 1ª Guerra do Ópio.
2ª Guerra do ópio perda de monopólio da Inglaterra.
MECANISMO DE AÇÃO
Ação nos neurônios da medula espinhal, onde morfina causa uma hiperpolarização, portanto aumento do limiar da dor. 
Hiperpolarização celular. Assim, o efeito final é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução da neurotransmissão de impulsos nociceptivos
Existem subtipos de receptores de morfina no cérebro também.
Aqui representado no cérebro de um rato que mostra regiões relacionadas a depressão ou mudança de humor. Em diversas dessas áreas relacionadas com a mudança de humor, a gente ver altas concentrações de receptores opióides, o que explica a euforia causada nos pacientes que usam a morfina.
A presença desses receptores em regiões centrais, explica a depressão respiratória como efeito colateral e a sedação.
Eles estão presentes também no TGI: e sua ativação leva a constipação uso terapêutico se o paciente está em diarreia.
EFEITO TERAPÊUTICO
Utilizada para analgesia e supressão da tosse devido a presença de codeína no extrato de papoula.
RECEPTORES OPIÓIDES são classificados como:
MOR- primeiro caracterizado, vem de morfina.
DOR- delta, a caracterização dele em vasos vas deferens modelo utilizado na época.
KOR- caracterizado com o desenvolvimento desses ligantes seletivos 
NOR- nociceptina- tem similaridade com os outros receptores opioides, mas não é exatamente igual aos demais.
Queremos fármaco que não tenha efeitos colaterais, mas os mesmos efeito terapêuticos, precisamos de duas coisas para isso:
Que os efeitos colaterais estejam mais relacionados com um subtipo do que o outro. 
-MOR E KAR (constipação e analgesia).- relacionados com analgesia. MOR- relacionado com depressão respiratória e dependência. Isso levou a ideia inicial que se fizesse inibidores seletivos para Kappa deixaria de ter alguns dos efeitos colaterais presentes na morfina, que age preferencialmente nos receptores MOR. Isso não deu muito certo porque os agonistas kappa são alucinógenos.
Conseguir ativar ou bloquear seletivamente esse tipo de receptor.
SELETVIDADE X ATIVIDADE INTRÍNSECA
Desafio químico-medicinal: desenvolver moléculas seletivas para cada um desses subtipos.
Se tivéssemos anos atrás, a estrutura 3D dos subtipos dos receptores opióides isso seria mais fácil.
São receptores transmembranas, vemos isso pelas hélices que ficam dentro da membrana.
E na região externa é onde se encontra o sítio de ligação dos ligantes opióides, principalmente na alça do lup extracelular 2 (ECL2) e extracelular 3.
A alça extracelular 2: tem em asterisco aminoácidos iguais para os três subtipos, dois pontos- aminoácidos com a mesma características, quando não tem nada- são totalmente diferentes. Alta identidade com os três tipos de receptores. Atividade intrínseca se é um agonista ou antagonistas. 
Alça extracelular 3 (acho que ele confunde pq fala alça dois novamente): Só tem um aminoácido idêntico e 5 parecidos diversidade muito maior, onde vou conseguir seletividade. Então através da interação nessa alça vou conseguir fármacos seletivos, para delta, MOR ou kappa.
Um sítio relacionado a atividade intrínseca e outro a seletividade conceito que já vem da farmacologia que é o de endereço (seletividade pelos subtipos)-mensagem (agonista ou antagonistas).
Se eu quero potência vai interagir como uma região 
Mas se quero seletivo: tem que interagir regiões em azul.
LIGANTES ENDÓGENOS
Mas se tenho receptores opióides de três tipos diferentes, precisamos ter algum ligante endógeno para esses receptores, foram descobertos apenas na década de setenta: 
-Pentapeptideos (LEU-ENCEFALINA E MET-ENCEFALINA): diferem apenas na posição R, onde na Met-encefalina eu tenho uma metionina e na Leu-encefalina eu tenho uma leucina.
Depois da descoberta desses dois pentapeptídeos iniciais se descobriram vários peptídeos com o tamanho variado de 13 a 31 aminoácidos que também tem essa porção de 5 aminoácidos na região m-terminal, então sintetizamos outros peptídeos que tem um sítio de reconhecimento que seria a mensagem, enquanto o restante seria o endereço.
FATOS CURIOSOS:
Leite bovino tem um peptídeo com ação opióide.
E a ação da acupuntura- estimula a liberação de peptídeos que tem ação opióide conhecidos como endorfinas.
IMPORTÂNCIA DA PORÇÃO TIROSINA:
Por que saber dos ligantes endógenos é importante? Porque todos os receptores opióides têm na sua porção terminal o resíduo tirosina e depois que descobriu isso e fomos olhar para fármacos opióides como a morfina ou a meperidina conseguimos identificar que elas também tem a tirosina ou os grupos principais relacionados ou que possam fazer as mesmas interações eu a tirosina faz.
Tirosina faz ligação de hidrogênio com uma molécula de água cristalográficaque está presa no sítio ativo.
E a amina que está protonada em pH fisiológico, faz ligação do tipo iônica com o resíduo aspártico 128.
RELAÇÃO DE ESTRUTURA-ATIVIDADE:
Colocar substituintes na hidroxila, como metoxi, etoxi, acetil.
Ou colocar substituintes adicionais no anel aromático.
Observação: substituintes na hidroxila ou anel aromático levam a diminuição da potência.
Hidrogenação da ligação dupla- a ligação dupla separada é mais fácil de hidrogenar do que o anel aromático Observação: aumento da potência.
A partir dessas observações, foi possível fazer derivados acetilados ou metilados da morfina. A codeína já era isolada do próprio extrato do ópio e a dihidrocodeína. 
A codeína vai ter efeito analgésico muito menor e a ação antitussígena dela é relacionada com ação em outros receptores; tem sua ação analgésica após metabolização no citocromo CYP2D6 que leva a dealquilação, formando morfina isso ocorre lentamente efeito analgésico pequeno.
E isso mostra que a metabolização nessa posição é possível de acontecer também na morfina, como vemos aqui:
Da codeína para morfina, vemos que esse ponto aqui é um ponto (ver na foto). Na morfina, esse ponto também sofre metabolização, mas aqui eu tenho uma hidroxila no anel aromático, isso é facilmente conjugado como sulfato ou como colorídeo. Essa outra hidroxila também pode ser conjugada, acontece que esse metabolito sofre reabsorção enterohepática, volta a ser ativa, considerado como metabólito ativo.
Quando no nitrogênio eu tenho substituintes maiores que CH3, essa rota metabólica de n-demetilação se torna importante. Estou falando isso porque vamos falar na sequencia de derivados que tem substituinte maiores que o metil nessa posição.
Devido essas rotas metabólicas ocorrerem rapidamente com a morfina, na primeira passagem desse fármaco pelo fígado, grande parte dele é metabolizado. Se comparar potencia de injeção IV com administração oral, oral tem 1/6 de eficiência em relação a parenteral Então eu preciso diminuir esse metabolismo.
Pensando nisso fizeram a heroína:
Protegida nas duas hidroxilas impedindo que a conjugação ocorra de cara evitando o efeito de 1ª passagem.
Aumento do log P o que auxilia na absorção oral.
Comercializada por causar menos dependência e menos constipação que a morfina.
Mas o uso crônico leva a dependência.
E por ser uma molécula mais lipofílica que tem uma melhor passagem pela BHE pico de ação mais rápido que a morfina.
Sofre bioativação nessa posição (ver seta do slide acima) que leva a retirada desse grupo acetil. 
Lembre-se que quando tem substituintes na hidroxila tem uma perda de atividade porque eu diminuo a afinidade pelo receptor MOR, quando eu faço hidrolise, tanto perifericamente quanto centralmente, eu tenho um fármaco que continua mais lipofílico por conta do outro acetil, que entra muito mais na BHE e que portanto, vai ter uma ação muito maior sobre receptores MOR. Isso está relacionado tanto com receptores farmacocinéticos quanto farmacodinâmicos, de fato a presença desse acetil aqui aumenta a afinidade por MOR.
REA
Hidroxila na posição 3 (hidroxila fenólica) é essencial.
Adicionar hidroxila na posição 14 aumento da ativividade por aumento da afinidade ao receptor MOR.
Na posição 6 posso colocar grupos diferentes, acetil (aumenta ativ).
Oxidação de ligação surgiu oximorfona – não tem dupla, tem hidroxila e carbonila.
Hidrocodona não tem ligação dupla, H ou OH, oxicodona mais potente que hidrocodona. Isso fechou as modificações iniciais feita no anel.
Substituir metila por outros grupos trocaram metil por etil e propil decréscimo da ação agonista e aumento da ação antagonista. Quando chego em butil não vejo mais ação agonista. 
Entretanto, grupos maiores como pentil, exil e um grupo espaçador depois do grupo aromático leva a aumento da atividade, ou seja, alcança um sítio hidrofóbico adicional, o que garante aumento da potência.
Nessa serie que eles foram crescendo substituintes testaram grupos alil, ciclopropilmentil tem atividade antagonista.
Antagonista não vai ter ação analgésica mas utilizado para pessoas que tem dependência aos opióides.
Isso é uma preocupação farmacológica. Como uma modificação tão pequena na estrutura (se comparar metil com alil, é uma modificação pequena) pode resultar em uma modificação intrínseca tão grande? Aí que vamos retornar para o modelo dos dois estados, onde agonista tem maior afinidade pela conformação ativa, antagonista tem maior afinidade pela conformação inativa, desloca esse equilíbrio, mas na ausência de ligantes vão existir as duas formas.
Conformação ativa tem esses 3 pontos farmacoforicos iguais (marcado em azul), a distância entre eles, mas na conformação ativa, o sítio hidrofóbico adicional está distante e em uma conformação inativa está próximo. De forma que, quando eu coloco um agonista ele vai estabilizar essa conformação, quando eu coloco antagonista, não consegue interagir com o sítio adicional, não estabiliza a conformação ativa e sim a confirmação inativa.
Será que é possível um fármaco ter ação agonista para um subtipo e agonista para outro? Se a distância do sítio hidrofóbico do seu lado é diferente entre os subtipos eu posso para um mesmo fármaco estabilizar em MOR ativa e em Kappa a inativa ou vice-versa. Então, novamente é o modelo de dois estados que vai nos auxiliar a entender como um fármaco tem ação agonista em um receptor e antagonista em outro.
ESTUDO DE CASO
A molécula da esquerda quando tem CH3 em R1 e hidroxila em R2- mais lipofílico, mais protegido da metabolização.
Entre colocar o H ou a OH em R2: ganha afinidade por MOR se coloca hidroxila nessa posição.
O fármaco da direita não tem a possibilidade de proteção metabólica, então já sabe que ela não é administrada por via oral ou se for vai ser metabolizada por primeira passagem e a eficiência dela vai ser baixa. Acontece que ela não tem a dupla, o que aumenta a potência. Pode colocar hidroxila em R2 (ele fala aqui, eu que sugeri) e tem uma interação adicional com o sítio. Já sabe que essa molécula.
Fármaco mais potente hidroxila; menos potente sem hidroxila.
Se eu olho para estrutura química da morfina eu vejo 5 carbonos assimétricos, o número de enantiômeros possíveis é muito grande.
Quando fizeram a síntese da morfina na década de 40, o que se sabia sobre síntese assimétrica era zero, então fizeram o racemato. E quando fizeram o racemato viram que ele era 50% da atividade. Então, a estereoquímica é sim importante. Mas sintetizar uma molécula que tem 5 centros assimétricos é um grande desafio, até para os dias de hoje. Então, o desenvolvimento de fármacos a partir da morfina, teve como objetivo a simplificação molecular. Qualquer redução no número de centros assimétricos, seria benéfico pro ponto de vista da síntese. E uma outra vantagem, é que eu poderia dissociar efeito analgésico do efeito de dependência. Porque poderia ganhar em seletividade pelo kappa ou pelo MOR.
Você poderia dizer que perdeu atividade, porque está tudo ao contrário. Mas a interação de apenas um centro assimétrico já pode levar a perda total o quase total da atividade.
Veja por exemplo esse H que dá para frente do plano (tem que tentar ver o que ele está dizendo pelo slide, acho que ele está se referindo as duas moléculas de epimerização). Se eu faço um derivado que dá para trás do plano. Esse anel que estava originalmente em uma posição passa a ocupar outra posição no espaço, e agora nessa posição diferente não vai atingir da mesma forma com o receptor, resultado esse epímero que tem apenas 1 centro assimétrico trocado, tem apenas 10% da atividade. Então, vemos que a estereoquímica é muito importante.
A morfina é uma molécula com estrutura planar, é uma estrutura que parece um T e esse T que permite encaixar no bolsão, embaixo a parte da tirosina e em cima a parte da seletividade.
Se eu vou fazer simplificação molecular, preciso me preocupar com a conformação bioativa.
Estudos originais ou com peptídeosque tem ação agonista opióide. E o que eu preciso para ter atividade opióide é: anel aromático, hidroxila e o nitrogênio carregado. Então eu poderia da morfina, formar esse derivado aqui.
Acontece que isso aqui adota um número enorme de conformações, ou seja, eu poderia levar a um aumento da flexibilidade conformacional que vai ter um custo entrópico, e isso provavelmente vai levar a uma redução da potência, então não dá para simplesmente tirar todos os grupos auxofóricos, eu preciso arranjar um jeito de manter a disposição espacial dos grupos que realmente interagem e isso vai ser feito com uma modificação passo a passo na estrutura da morfina, sempre buscando separar o efeito analgésico do efeito narcótico.
E foi assim que surgiram todas as classes de derivados das morfinas.
A primeira estratégia de simplificação molecular empregada na morfina: foi a remoção do anel, juntamente com o n-metil o que leva a perda de atividade.
Por outro lado, essa ponte éter poderia ser eliminada, e estudos anteriores mostraram que a remoção da ligação dupla era benéfica.
Essa hidroxila como poderia ser modificada para cetona, protegida como éster pensaram que ela não era farmacoforica e retiraram ela também e fizeram metilmorfinano, que tem apenas 20% da atividade da morfina, mas vejam que a hidroxila não está presente aqui.
Quando restitui essa hidroxila eu chego no levorfanol, que é 5 vezes mais potente do que a morfina isso prova então, que de fato a ligação dupla e a hidroxila não são essenciais (DÚVIDA: se restitui a hidroxila e aumenta a atividade, ela seria essencial, não?), tampouco a ponte éster.
Essa molécula tem maior meia-vida e melhor absorção oral que a morfina está relacionado com a perda da hidroxila provavelmente.
Se eu olho para a REA dos substituintes no nitrogênio segue mesmo padrão da morfina. Se eu troco, metil por etil, por propil, butil faço descréscimo da atividade agonista.
Se coloco ciclopropil com alil eu tenho um antagonista.
Vamos passar para uma modificação mais radical.
Já vi que posso tirar o anel D, a hidroxila. Será que posso tirar o anel C e D? foi assim que chegaram na série dos benzomorfanos. O primeiro benzomorfano foi a metazocina, estrutura mostrada no slide e é necessário manter a duas metilas para atividade biológica.
Quando tiro metil e coloco etil ou etilfenoetil que lá na morfina leva a um aumento na potência chego em uma molécula 4x mais potente que a morfina e tem o número de centros assimétricos bem menor.
Modificações posteriores levaram a pentazocina e bremazocina.
REA dos substituintes em N igual a REA da morfina por isso aumentou afinidade.
Repare nesse substituinte (refere-se ao que está em rosa claro no slide) ele tem característica intermediária, parece que é um alil, mas tem uma cadeia alquilica um pouco maior funciona como antagonista MOR mas agonista kappa.
Na bremazocina, a hidroxila adicional leva a um aumento da afinidade pelo receptor kappa tem afinidade 200x maior que a morfina e praticamente não provoca depressão respiratória por ser também um antagonista MOR.
Já sei que dá pra tirar C e D, tiraram B e chegaram nessa molécula comparando com a morfina, parece não ter muito a ver. Desenhando ela um pouco diferente podemos ver: n-metil, cadeia espaçadora e o anel.
O primeiro fármaco que é a miperidina não tem hidroxila, provavelmente está relacionada com a perda de atividade aqui, uma vez que quando volto a colocar hidroxila tenho um ganho de potência.
Tenho um éster facilmente hidrolisado
Tenho cetona aumento da meia-vida.
Descobriu-se que colocar um grupo espaçador entre piperidina e anel aromático aumento de potência. Em particular, o grupo espaçador tem que ser etil.
 E outra coisa que descobriram que aumenta potência é inverter esse éster porque tenho carbonila, dupla O, O, etil (oxigênio pro lado de fora). O outro inverti coloquei O pro lado de dentro e isso causa impedimento estérico para que a esterase clive isso.
Esse tipo de fármaco 4-fenil-piperidina que é a série das alfaprodinas tem maior potência e maior meia-vida em relação a meperidina.
Aqui tenho um anel de 6 que é a piperidina. Fizeram estudo para ver se eu podia aumentar ou reduzir esse anel.
Quando faço a contração do anel se transforma de piperidina para pirrolidina aumenta potência, mas aumenta muito mais a dependência.
Por outro lado, a expansão do anel (anel de 7) eleva potência sem aumentar os efeitos colaterais proheptazina, vejam que de novo p éster invertido para garantir maior meia-vida.
Substituintes maiores no N, a REA observada não é mais a mesma dos derivados anteriores.
Se eu pego a morfina e coloco esses substituintes (ver em azul, eu acho) no N molécula sem atividade.
Por outro lado, na mepiridina esses substitintes molécula 30x mais potente.
Alil e ciclopropil não levam mais a ação antagonista.
Esses resultados mostram, que as fenil-piperidinas interagem de forma diferente dos benzomorfanos, morfinanos e da própria morfina relacionado a maior flexibilidade conformacional da molécula em relação as anteriores.
Lembra do grupo espaçador entre a piperidina e o grupo aromático? Uma forma de fazer isso, é colocando uma amina nessa posição, pois eu posso variar o substituinte da amina assim que chegaram na série anilido piperidinas.
Primeiro descoberto fentanil
Do fentanil para o sufetanil modificação bioisostérica.
E outros fármacos sintetizados (alfentanil e remifentanil) foram sintetizados para ter uma meia-vida mais curta como colocando um éster na posição terminal quando hidrolisado dá uma origem polar que é facilmente conjugado com glicuronideo e eliminado. Esses fármacos são muito utilizados em operações, devido ao baixo tempo de meia vida. 
Alguns livros trazem que a remoção dos anéis B, C, D E levaram a descoberta da metadona. O que não é exatamente verdade, pode falar didaticamente que isso ocorreu, mas na verdade a metadona foi descoberta ao acaso na segunda guerra mundial.
E descobriram que a metadona tem atividade sobre receptores opióides e que ela causa menor sedação, constipação e euforia. Portanto passou a ser utilizada para pacientes com dependentes em heroína, tem mesmo efeito analgésico com menos efeitos colaterais.
Temos que ver: presença de hidroxila, anel aromático, separado por 3 carbonos de um nitrogênio que pode se protonar basicamente o que é necessário para um ação opióide. Esse aí é o tramadol.
Sem saber que é o tramadol dá para ter uma ideia da ação conhecendo a REA.
Tudo que falamos até agora de simplificação aumentou a flexibilidade, essa classe de agonista opióide vai no sentido contrário é uma rigidificação.
Qual efeito da rigidificação sobre a seletividade nos receptores?