Antilipidêmicos: Estratégias e Alvos

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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
QUÍMICA FARMACÊUTICA		Professor: Marcelo Castilho
AULA 1 DO MÓDULO 3		Aula digitada por: Indira Alves
AULA 13 – MARCELO
ANTILIPIDÊMICOS
Fármacos utilizados para tratar algumas síndromes metabólicas. Problemas cardiovasculares (hipertensão, dislipidemias e diabetes) representam o maior número de mortes no mundo e possui um gasto 3 a 5x maior que os gastos das doenças infecciosas para a para saúde pública.
Dislipidemia: alteração nos níveis de lipídios circulantes na corrente sanguínea
Lipídios: colesterol livre, colesterol esterificado e triglicerídeo (São solúveis em solventes orgânicos, mas não são solúveis no sangue, portanto precisam de transportadores, que são as proteínas carreadoras conhecidas como lipoproteínas que são as HDL, LDH E VDL)
O nosso estudo estará voltado para as lipoproteínas HDL e LDL, que são os principais indicadores de saúde no que se refere a dislipidemias. Estes podem levar a ateromas, que são placas de gorduras no nosso sistema circulatório que vão causar problemas de isquemia (redução do diâmetro e, portanto o infarto do miocárdio) ou a formação de trombo pode levar a problemas de embolia.
LDL (apoB-100) X HDL (apoA-I e II): É a quantidade de lipídios para a parte proteica, quanto menor a proporção de lipídios em relação a proteínas menor vai ser a densidade. Essas partículas têm na sua superfície receptores que vão permitir a transferência desses lipídios para o tecidos ou dos tecidos para a partícula.
Os quilomícrons estão envolvidos principalmente na etapa de absorção dos lipídeos do intestino levando eles até o fígado, por outro o HDL e LDL estão relacionados com a distribuição dos lipídeos pelo nosso organismo. Enquanto o LDL faz o transporte dos lipídeos do fígado para os tecidos o HDL faz o caminho contrário, ele traz o excesso de gorduras nos tecidos de volta para o fígado. Por essa razão o HDL reduz os níveis de gordura no sangue e tem um efeito ateroprotetor enquanto que o LDL promove a formação de ateromas. Cerca de 70% dos lipídeos vem de vias endógenas e 30% dos lipídeos de vias exógenas (da dieta).
Potenciais alvos para controle de dislipidemias
Inibir a absorção de colesterol 
 EZETINIBE 
•Biossíntese de colesterol 
 ESTATINAS
•Reabsorção de colesterol 
 SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
•Elevação nos níveis de HDL 
 FIBRATOS/NIACINA
 INIBIDORES DE CETPEstratégia clássica: DIMINUIR O LDL
Inibir a absorção de colesterol (Via Exógena)
Fármacos que vão agir na via exógena 
Inibir a ACAT (acil-COA colesterol aciltransferase), porque esta enzima faz a esterificação do colesterol livre que então transferido para o quilomícron que leva isso para o fígado, se eu inibo a ACAT consequentemente eu inibo a esterificação, então o processo de absorção do colesterol será reduzido. A ACAT também é responsável pela conversão do colesterol livre em estercolesterol dentro do macrófago, transformando esse macrófago em uma célula espumosa, que sai a formação do ateroma.
Foi pensado nesse composto protótipo que ele inibe a ACAT razoavelmente bem, apesar disso os níveis de colesterol sérico não foram alterados no modelo animal. Então foi pensado em algo mais potente que pudesse ver a diferença nos níveis de colesterol total. Sendo assim foi feito uma rigidificação para aumentar a potência do fármaco. Olhando para a estrutura da primeira molécula nos vemos uma cadeia flexível que pode adotar diversas conformações, no qual foi congelado uma conformação que formou um novo ciclo. Melhorou a inibição da ACAT em 50x, e começou a se perceber uma redução no colesterol total, então parecia que era o aumento da potência (rigidificação) que ia levar a algum resultado in vivo e in vitro.
Além dessa estratégia que foi feita, eles pensaram e rigidificar de outra forma. Ao invés de fazer um anel em cima, fazer um anel em baixo, dando origem a um anel de quatro membros, representado pela molécula 4. Fizeram diversas moléculas derivadas dessa molécula 4 e testaram contra a ACAT e todas elas não deram atividade nenhuma, exceto a molécula 6. Vejam que a 6 é um pouco diferente, tem um carbonila ligada ao anel com 4 membros com um amida cíclica que é uma B-lactama/azetidinona. Apesar de ser ele ser um inibidor da ACAT (ser ou não ser?), logo inibe menos a esterificação do colesterol, muito menos potente ele reduziu muito mais o colesterol total do que os anteriores. Nota-se algo errado já que ela não tem tanta ação na ACAT e mesmo assim reduziu bem mais o colesterol, conclusão essa molécula está reduzindo o nível de colesterol, mas não através da inibição da ACAT. Se o mecanismo não é mais ACAT, não adianta mais olhar o ensaio in vitro, agora eles passaram a olhar todo o ensaio in vivo, olhar o desenvolvimento sem saber o seu alvo, mas só olhando para os resultados em modelos animais. Quando eu trabalho com modelos in vivo, a potência ou efeito fisiológico que eu observo no ensaio pode ser decorrente do efeito farmacodinâmico, ou seja, meu fármaco tem uma maior potência porque está interagindo melhor ou porque ele está mais biodisponível. Meu fármaco perdeu atividade porque ele não se encaixa tão bem ou porque ele vai ser metabolizado, então as explicações porque do aumento de atividade ou redução da atividade nem sempre são tão evidente.
Fizeram uma série de derivados aleatoriamente, das 6 até a 14, viram que ninguém inibia a ACAT considerável, mas algumas moléculas tinha uma redução considerável de colesterol total e também na consideração de colesterol esterificado. O mais potente deles foi esse 14. Viram que após administrar uma ração rica gordurosa em ratos, que o grupo controle aumentava o nível de colesterol e com os ratos que era administrado o fármaco os níveis continuavam normais. Então isso mostrava que essa molécula tinha efeito significativo e duradouro sobre os níveis de colesterol, passaram então a usar a molécula 14 como um referência/protótipo e passaram a estudar em cima delas a REA, para entender a importância de substituintes em cada uma dessas posições (R1, R2, R3, R4)
Inicialmente foram analisados os substituintes no C4 (Como é que eu sei que esse é carbono 4? Se há uma amida, eu vou começar a contar pelo heteroátomo) porque em química orgânica é mais fácil realizar substituições em anel aromático. Na molécula 14, essa posição era ocupada por uma metoxila, primeira coisa que fizeram foi verificar quando eu mudo essa metoxila para a posição meta ou para orto no anel o que eu mudo na atividade biológica, eles viram uma redução na atividade biológica tanto para META quanto para ORTO, então trocar a posição é ruim, eu tenho que ter a substituição em PARA.
Em para que tipos de substituintes eu devo ter? Observaram que grupos eletrodoadores, como por exemplo, a metoxila a molécula apresentava atividade ótima, mas se eu substituir a metoxila por uma hidroxila (20) assim como o (22) eu ainda mantenho a atividade. A hidroxila pode funcionar como um doador ou como um aceptor, mas a metoxila só pode funcionar como aceptor, então em PARA um grupo eletrodoador que seja capaz de receber ligações de hidrogênio. Uma informação importante veio quando eles tentaram fazer uma proteção metabólica (26) em PARA (porque pode haver uma possibilidade de a molécula perder a atividade porque está sendo metabolizada) que levou a redução da atividade, não deve ser impedimento estérico, porque se antes cabia uma metoxila, porque não ia caber um flúor, portanto se eu perdi a atividade quer dizer que essa posição é bioativada. Se essa posição é bioativada e eu sei que metoxila e hidroxila são ativas, se eu clivar essa metoxila e fizer uma o-dealquilação, surgiu à hipótese que a metoxila in vivo é convertida em hidroxila e que havia então uma bioativação de (13) em (20) e que essa molécula devia ser a circulante.
 Nós vamos ver agora os substituintes na posição 1, que é o anel ligado ao nitrogênio.
 
Incialmente eu tinha um anel ligado substituído com uma hidroxila, fizeram substituições para saber se esse anel de fatoera essencial colocando derivados sem o anel, com o anel não mais ligado diretamente com o espaçador, verificaram se aromaticidade era importante ou se era só a hidrofobicidade. Observaram que se eu tiro o anel ele não é efetivo, ou seja, o anel parece ser importante. O anel é importante porque ele é hidrofóbico ou porque ele é aromático? Parece que a aromaticidade é importante. Será que eu posso deslocar esse anel e manter a aromaticidade? Aparentemente não, o anel tem que estar ligado diretamente ao hidrogênio. Foi percebido que mudar a substituição do anel em ORTO, META, PARA não muda significativamente a atividade tão pouco tocar a metoxila por uma hidroxila, também a atividade permanece praticamente a mesma e a proteção metabólica também não muda a atividade. Então se observou que nessa posição os substituintes eram muito mais flexíveis.
A diferença de (13) pra (14) é que a primeira é racemato e a outra é com orientação definida! Daí a gente percebe a diferença de atividade de acordo com a estereoquímica.
Será que a posição C3 é tão exigente em relação estereoquímica? Ela é um pouco importante. Comparando (43) e (44) um é R o outro é S, respectivamente. R1 está para trás do plano e R2 está para frente do plano, a gente vê que pra frente do plano, tem-se uma atividade maior, mas para trás do plano ainda mantem alguma atividade. Então é estereoseltiva, mas não é tão importante quanto a posição C4.
Na posição R1 da molécula tinha uma grupo fenila, será que ele é essencial para atividade? Para verificar a importância dele, colocaram um ciclo hexano e se a gente compara o composto (45) com o (14) nos observamos que reduz a atividade, mostrando então que a aromaticidade é importante.
Será que eu posso ter dois substituintes ou será que é melhor eu ter R2 ou R1? Quando eu tenho dois substituintes, vejam que os níveis de colesterol não foi visto. Então aqui, para ele ser disubstituído é ruim, é melhor ele tenha ou para frente ou para trás no plano. E esse anel aromático ele pode estar distante do anel b-lactâmico 2,3 ou 4 carbonos, verificando que 4 carbonos é o espaçador ótimo. E o anel central é essencial para atividade? (Que lá na frente vocês vão ver em antiobióticos b-lactâmicos que a reatividade desse anel de 4 membros é importante para atividade biológica) aqui eles não são importantes, pois não são instáveis em pH ácido.
Como é que eu sei se eu estou verificando atividade da molécula e não de um metabólito dela? Eles pegaram a molécula, viram quais eram os possíveis metabólitos dela e testaram a atividade desses metabólitos, e descobriu que o-dealquilação (perda do metoxi) não faz com que perca a atividade, você tem uma redução ésteres de colesterol, entretanto a hidroxilação aromática leva a uma redução na potência. Outra posição passível de metabolização seria posição benzílica (vizinha ao anel fenila). 
Com base nessas informações, eles fizeram modificações na molécula 14 que não levavam a inativação, mas que ocorriam no organismo e que com isso eu simplifico o estudo farmacocinético seria a mesma coisa que fazer um soft-drugs. Por outro lado, posições que levaram a uma redução da atividade foram protegidas metabolicamente. 
Quando você reduz a absorção de colesterol automaticamente você reduz a quantidade de lipoproteínas. Então depende da doença ou ezetinibe pode ter uma maior ou menor eficiência, precisando em alguns casos, ser usado em combinação com outro fármaco para o controle dos níveis de LDL e HDL. Agora vamos ver quais outros fármacos podem ser associados ao ezetinibe que são os da vias endógena, que são responsáveis por 70% da produção dos lipídeos eu posso ter uma efetividade na redução dos níveis de colesterol muito maior.
•Inibição do mecanismo de biossíntese de colesterol
Começa com o acetil-COA formando o 3-hidroxi-3-metil-glutaril-COA que é reduzido pela enzima HMG-COA redutase para formar o ácido mevalônico e descobriram que a etapa determinante que regulava a biossíntese do colesterol é exatamente essa. Provavelmente esta é uma etapa lenta ou que exerce uma alça de retroalimentação na via bioquímica, ai hipótese surgiu então que inibidores da enzima HMG redutase poderiam reduzir os níveis de colesterol. Na realidade, esse não é o mecanismo principal, quando no organismo você inibe a enzima, ele entende que você precisa produzir colesterol, daí ele aumenta a excreção da enzima. De fato, a redução do colesterol é a ação sobre a enzima, mas a longo prazo não é isso que acontece. Se ele entende que não tem colesterol e precisa captar colesterol, ele começa a expressar mais os receptores de LDL para o tecido captar o colesterol de forma eficiente e esse sim é o mecanismo a longo prazo, porque haverá menos LDL circulante e por isso o efeito de redução do colesterol.
 
Qual a origem das estatinas? De produtos naturais, mais especificamente a mevastatina e a lovastatina. A mevastatina foi isolada na década de 70 do fungo do gênero penicillium e lovastatina foi isolada depois de um fungo do gênero aspergillus. A mevastatina demonstra uma afinidade pela enzima que é 10000x maior que o substrato, parecia ser um caso fantástico de uma molécula de origem natural que tinha afinidade tamanha para ser usada diretamente como fármaco, entretanto em estudos descobriram que a mevastatina causava alteração na morfologia celular, daí o densenvolvimento da mevastatina como fármaco foi interrompido. Entretanto a lovastatina também já tinha sido descoberta e possuí uma potência 2x maior que a mevastatina. A diferença entre elas se dá, apenas por um metil no propil e isso leva a uma grande potência. 
Porque que essas moléculas tem uma afinidade tão grande pelo HMG-COA redutase? Porque essa lactona presente na estrutura, quando hidrolisado dá origem a um análogo do estado de transição que são inibidores super potentes, isso também mostra que o fármaco quando comercializado na forma de lactona ele é um pró fármaco e que só vai ser ativo depois que for hidrolisado.
Porém quando você olha para lovastatina você percebe que ela apresenta 7 centros estereogênicos, então as primeiras coisas que fizeram foi tentar descobrir se realmente era necessário todos esses centros estereogênico. Sendo assim, descobriram que os centros estereogênicos da cadeia lateral não era importante para a atividade e foi assim que se chegou na sinvastatina. A única diferença entre elas é no butiato? no éster da cadeia lateral, que foi adicionado uma metila e o carbono deixou de ser assimétrico.Outra modificação muito simples foi pra chegar na pravastatina que ao invés de uma metila, tem uma hidroxila ligada ao bicíclico e não tem mais a lactona e sim o derivado já está aberto, observando que com essas duas modificações eu tenho uma redução drástica no Log P ( quando eu falo em LogP, eu to falando de uma molécula neutra que não necessariamente existe, lembrem que a lipofilicidade dessas moléculas sempre vai ser menor que representa aqui). 
Qual dessas duas moléculas você acha que é mais metabolizado por via hepática? A sinvastatina (Um problema no fígado, já é um problema inerente de quem vai tomar qualquer uma dessas estatinas porque elas vão agir na biossíntese do colesterol que ocorre no fígado então se a pessoa tem uma alteração enzimática no fígado complica?, tanto que no começo da terapia tem que se acompanhar o clearence renal do paciente). Mas se você uma molécula com um Log P menor a via de excreção dela provavelmente não vai envolver tantas reações metabólicas como a sinvatastina, além disso tem menor chance de ter interação medicamentosa, ou seja, se a pravastatina(tem uma menor absorção oral) é menos metabolizada no fígado, ela vai ter menos problemas com outros fármacos que são metabolizados no fígado. Então esses dois fatores são usados em consideração para indicar a pravastatina para pacientes que já tem alguma predisposição a problemas hepáticos ou quando você quer reduzir problemas de interação medicamentosa. No ponto de vista de eficácia clínica, é muito parecida. 
Quando pegarama mevastatina descobriram que tirar o éster do butirato levava a uma perda de potência, entretanto descobriram que dava para trocar o éster (que é lábil, do ponto de vista metabólico) por um grupo hidrofóbico desde que tenha uma certa distância para a lactona, e essa distância adequada é dada pelo anel que está no meio, que inicialmente era esse hexa-hidrofenantreno (bicíclico). Eles descobriram que dava para trocar o bicíclico anel benzênico- muito mais simples, agora o que eles queriam era testar vários aneis e não só o benzeno e fazer esse acoplamento de um anel da lactona, como por exemplo, usar um anel furano porque a reatividade desse nitrogênio permitia sintetizar e depois ligar com a lactona. Eles mantiveram a fenila? na posição orto do furano e começaram a testar grupos apolares na posição R5 (Metil, Iso-Propil, terc-Butil, ciclopropano), os dois últimos levaram a uma queda na potência enquanto que atividade ótima foi com o isopropril.
O melhor que eles conseguiram foi IC50= 0.4 mM, enquanto que a mevastatina era IC50= 0.03 Mm. Eles compararam o derivado furano com o composto original da MAC? Que tinha uma metila e eles começaram a colocar diversos grupos nas posições R3 e R4. Começaram pelo halogênios, mas viram que tinham problemas de toxicidade daí descobriram que não dava pra ser halogênio nas duas posições, que tinham que ser grupos diferentes e começaram então a colocar grupos mais volumosos como R3=fenila e R=4carboxi-etila e outra foi uma R3=fenila e R4= amida ligada a outra fenila e nessa última substituição chegaram a uma molécula que é muito mais potente que é a mevastatina, cerca de 10x mais potente.
A atorvastatina que é também conhecida como lipitor é a que melhor se encaixa no sítio ativo e essa é uma das razões que explica a sua elevada potência e efetividade, por isso foi durante anos o fármaco de maior sucesso e chegou a dar lucro de 12 bilhões por ano a indústria da patente. A partir dessa estrutura, percebeu-se s relação estrutura atividade
A estereoquímica dessas hidroxilas é essencial para atividade biológica
 ATORVASTATINA
 Log P: 4,0
A vantagem da rosuvastatina em relação a atorvastatina? Log P, isso se deve a esse anel pirimidina e essa metil sulfonamida que são responsáveis por diminuir a lipofilicidade e por conta disso, essa molécula tem um menor metabolismo hepático e portanto se espera que ela tenha menor interação medicamentosa. A rosuvastatina é o fármaco que tem melhor absorção oral dentre as estatinas. Qual critério de escolha para esses fármacos? A rosuvastatina e atorvastatina tem um tempo de meia-vida parecida, em torno de 20 horas, o que é bom, já a pravastatina tem um tempo de meia-vida muito menor, em torno de 2 a 3 horas, então para você ter uma melhor adesão do paciente e administração 1x por dia, a atorvastatina ou rosuvastatina são mais interessantes, mas esse não é o úncio critério a ser escolhido. No que se refere a efetividade, se a gente não levar em consideração a incidência de efeitos colaterais, a eficácia é a mesma da Atorvastatina 80mg e Rosuvastatina 10mg, isso significa que a potência da rosuvastatina faça com que ela consiga chegar a mesma redução dos niveis de LDL que a atorvastatina porém com uma dose muito menor e doses elevadas das estatinas estão associada a efeitos colaterais. O outro fator é o custo, o rosuvastatina vence a patente em 2016 e o custo dos Crestor é muito mais caro do que o do Lipitor que já venceu a patente desde de 2011 e já possui genérico no mercado. Porém atorvastatina, continua sendo o medicamento de escolha tanto pelo custo quanto pela sua efetividade.
Combinação de estatinas com outros fármacos que vão utilizar uma dose bem menor e vão ajudar a reduzir a incidência de efeitos colaterais: 
O ezetinibe em dose de 10mg consegue inibir os níveis de LDL em aproximadamente 18%, a sinvastatina ou atorvastatina isoladamente em 40% e em combinação com o ezetinibe 55%, isso indica que eles tem um efeito não sinérgico mas sim aditivos. Por outro lado, eles não tem efeito de competição um com o outro, um não interefere no mecanismo do outro porque o exzetinibe age na via exógena enquanto as estatinas age na via endógena.
Interferir na reabsorção de colesterol
O colesterol serve de precursor para esteroídes endógenos através de sua via catabólica e também serve de precursor para síntese de ácidos ou sais biliares. A enzima 7-a-hidroxilase converte todo colesterol em ácido cólico e depois produz o glicolato que faz parte dos sais biliares, que são armazenados no pâncreas e ajudam na emulsificação dos lipídeos e na sua absorção e eles acabam sendo reabsorvidos por uma via entero-hepática. Quando esse ácido biliar é a reabsorvido ele exerce uma retroalimentação negativamente na ação da 7-a-hidroxilase dizendo “não precisa mais converter colesterol em ácido biliar, porque já reabsorvi” fazendo com que ela converta mais colesterol em ácido colico.Entretanto se eu removo essa retroalimentação negativa, a 7-a-hidroxilase vai continuar convertendendo colesterol em ácido cólico que posteriormente vai ser excretado. Sendo assim, eu preciso inbir a reabsorção entero-hepática desse ácidos biliares. Como eu posso fazer isso? Utilizando resinas insolúveis que tem carga positiva pois esta vai interagir com a carga negativa do ácido, formar um complexo e com isso esse ácido não vai ser reabsorvido, ele vai sair nas fezes. 
Esse é o mecanismo de ação, e embora elas não sejam reabsorvidas, elas são inespecificas e vão interagir com qualquer molécula que tenha uma carga negativa, então se você ta fazendo o uso de outra medicação e ele toma em um horário parecido, a absorção desse fármaco vai ser reduzido, assim como pode ser encontrado na literatura a redução de vitamina K, devido a ação com essas resinas, e isso causa problema de sangramento, se o paciente já tiver predisposição a algum problemas de coagulação, precisa tomar muito cuidado com o uso dessas resinas. A indicação é que você tem os medicamento 1 hora antes de usar a resina ou 4 horas depois do uso. Assim como também vai interferir na absorção de alimentos e não deve ser usado no horário das refeições. 
Elevação nos níveis de HDL
São fármacos que não reduzem significativamente nos níveis de LDL, mas sim nos níveis de triglicerídeos e HDL. Como o triglicerídeos tem muito pouco a ver com a formação do ateroma, vou me concentrar na ação dos fármacos sobre o HDL. E embora a gente fale muito do LDL como fator de risco para as doenças cardiovasculares, têm-se observado que o HDL é o indicador mais importante que o LDL para doenças cardiovasculares. Então você ter níveis de HDL elevado é muito melhor do que ter níveis de LDL baixo.
A primeira molécula descoberta foi a niacina, que é um precusor de NAD que é um cofator para diversas enzimas do nosso organismo, mas quando a gente faz uma administração de doses muito maiores que o necessário, essa molécula tem ação de inibir uma lipase que faz então a quebra da gordura no tecido adiposo, entaõ se eu inibo isso eu reduzo a mobilização do colesterol, eu reduzo os niveis de colesterol e e aumento os niveis de HDL circulante. O ácido nicoticinio é o fármaco mais efetivo para o aumento do HDL descrito/disponível na literatura. O problema são efeitos colaterais associados porque ela tem efeito vasodilatador periférico o que provoca uma sensação de queimação, vermelhidão no rosto, parecido com os sintomas da menopausa. Então a adesão do paciente com a niacina é muito baixo, por isso ele não é amplamente prescrito.
Outra classe que eleva os niveis de HDL é da classe dos fibratos, que foram descobertos na década de 60, antes mesmo das estatinas, como alternativa para aumentar os niveis de HDL. A primeira molécula a ser comercializada foi Clofibrato que é um pró-fármaco, no qual o éster é hidrolisado formando o ácido que é a molécula bioativa, embora o Clofibrato eleve os niveis de HDL os estudos clínicos demonstraram que ele não reduz a incidência de efeitos cardiovasculares, inclusive houveum aumento da taxa de mortalidade, não por doenças cardiovasculares.
Entretanto ele serviu como composto protótipo para desenvolvimento de outros fibratos que são mais eficientes e que agora tem sim uma ação na redução da incidência dos efeitos cardiovasculares. 
O ácido é essencial para a atividade
Tem um grupo espaçador
Um carbono disubstituído
Um oxigênio
Um grupo aromático
Se eu observo os fibratos que são comercializados hoje em dia, o Gemfibrozil e Fenofibrato, eu vejo que as modificações ocorreram principalmente tipicamente no anel, substituído em para e protegido metabolicamente que aumenta a meia-vida também como é o caso do Fenofibrato, no Gemfibrozil não tem a proteção metabolica e por isso tem a meia-vida menor, a eficiência deles são parecidas e descobriu-se que o mecanismo de ação deles se dá atraves de receptores nucleares do tipo PPAR-a que agem no metabolismo dos lipídeos e das lipoproteínas.
Existem alvos terapêuticos que estão sendo explorados para o desenvolvimentos de novas moléculas que tenham ação de aumentar os níveis de HDL. Uma delas é ACAT, estão verificando se os inbidores de ACAT deve elevar os niveis de HDL. CETP é uma enzima que faz a transferência do éster do colesterol do HDL para o LDL, se eu inibo essa enzima eu mantenho a concentração do HDL elevado e LDL baixo. PPAR-a são receptores nucleares e alvos promissores que aumentam os niveis de HDL. Nenhum desses alvos terapêuticos tem fármacos disponíveis no mercado.
ELE FALOU QUE NÃO TEM PROBLEMA FICAR CANSADO NO FINAL DA AULA, EM RELAÇÃO A ESSES ASSUNTOS, PROVAVELMENTE ELE NÃO DEVE COBRAR INIBIÇÃO DA REABSORÇÃO DO COLESTEROL NEM ELEVAÇÃO DOS NIVEIS DE HDL PORQUE NÃO TEM REA!!!