genética do câncer farm2016

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Universidade Federal de Alagoas – UFAL 
Escola de Enfermagem e Farmácia 
Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde 
Prof° Dr° Jorge Bezerra 
 
Mirella Priscilla dos Santos Vieira 
 
Genética do câncer 
Gene p-53, BRCA1/BRCA2 
 
Introdução 
Os cânceres de células somáticas surgem em razão de uma série de mutações específicas 
que se acumulam em uma célula, essas mutações podem alterar a atividade do gene, ou eliminar a 
sua atividade gênica. Entre as categorias que as mutações promotoras de câncer podem ser 
enquadradas, as mais importantes são: (1) as que aumentam a capacidade da célula de proliferar; 
(2) as que diminuem a suscetibilidade de uma célula à via de suicídio (apoptose); (3) as que 
aumentam a taxa geral de mutações da célula ou sua longevidade. 
Um neoplasma maligno é um aglomerado de células descendentes de uma célula inicial que 
não segue um padrão normal. As células cancerosas são todas membros de um único clone, e se 
diferencia das demais vizinhas (normais) por características fenotípicas – rápida taxa de divisão, 
capacidade de invadir novos territórios celulares, alta taxa metabólica e forma anormal. 
Muitos tipos celulares diferentes podem ser convertidos em um estado maligno. O câncer é 
consequência ao acúmulo de múltiplas mutações em uma única célula que faz com que ela 
prolifere fora do controle. Algumas dessas mutações são transmitidas pelos genitores por meio de 
linhagem germinativa. A maioria surge de novo na linhagem somática de determinada célula [1]. 
Muitos agentes mutagênicos – radiação, substância química – causam cânceres 
introduzindo mutações nos genes. Dois tipos principais são associados a tumores: (1) mutações 
oncogênicas – que atua como mutações dominantes de ganho de força nas células cancerosas –, e 
(2) mutações em genes supressores de tumor – que promove a formação de tumor, sendo 
mutações recessivas de perda de função. 
As mutações oncogênicas têm duas características principais: (1) as proteínas codificadas 
por oncogenes são ativadas em células tumorais; (2) a mutação precisa estar presente apenas em 
um alelo para contribuir para a formação do tumor. 
Os oncogenes codificam formas mutadas de proteínas celulares normais que resultam em 
mutações dominantes, geralmente devido à sua ativação imprópria (GRIFFITHS, Anthony J. F., 
2012) [1]. 
O gene sem mutação, em sua forma padrão normal, é chamado de proto-oncogene. Esses 
proto-oncogenes codificam uma classe de proteínas que só podem ser ativas quando há sinais 
apropriados de regulação permitindo essa ativação. Os produtos proto-ocogênicos podem ser de 
controle positivo, onde induzem o ciclo celular, ou controle negativo, onde inibe a via apoptótica 
que destrói células danificadas. Os produtos do controle positivo são: receptores de fatores de 
crescimento, proteínas de transdução de sinal e reguladores transcricionais. 
 
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Nos tipos de mutação de oncogene, a proteína mutante foi desagregada da atividade normal 
de sua via reguladora, levando à expressão continuamente desregulada. Essa proteína é chamada 
de oncoproteína. Uma mutação de ponto provoca modificações estruturais na proteína fazendo 
que ocorra a mutação de uma proteína normal para uma oncoproteína. 
Cerca de 100 categorias de oncogenes diferentes foram identificadas de acordo com os 
modos diferentes pelos quais as funções reguladoras foram desaclopadas [1]. 
As mutações nos genes supressores de tumor faz com que os produtos dos genes 
modificados percam muito sua atividade ou chegue a perder toda a sua atividade, como é 
recessiva é preciso que a mutação esteja presente em ambos os alelos para que o câncer ocorra. 
Os genes supressores de tumor codificam proteínas cuja perda de atividade pode contribuir 
para um estado canceroso. Assim sendo, são mudanças recessivas (GRIFFITHS, Anthony J. F., 
2012) [1]. 
Os reguladores codificados pelos genes supressores de tumor podem ser negativos – inibe o 
ciclo celular –, positivos – ativam a apoptose ou morte celular de células danificadas –, ou 
participantes indiretos no câncer – interferindo no reparo do DNA danificado ou controlando a 
longevidade. Suas funções são complementares às dos proto-oncogenicos. 
 
Função da proteína tipo selvagem Propriedades das mutações promotoras de tumor 
Promove progressão do ciclo celular Oncogene (ganho de função) 
Inibe progressão do ciclo celular Mutação de supressor de tumor (perda de função) 
Promove opoptose Mutação de supressor de tumor (perda de função) 
Inibe apoptose Oncogene (ganho de função) 
Promove reparo de DNA Mutação de supressor de tumor (perda de função) 
Adaptado de: Introdução à genética, 10º edição, GRIFFITHS, Anthony J. F., 2012, pág 505. 
 
 
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Desenvolvimento 
Identificar os genes envolvidos nos cânceres permite que haja uma melhor compreensão 
sobre a doença e sobre as formas de diagnosticá-las. As síndromes de câncer hereditário são 
alterações genéticas onde neoplasias malignas são mais frequentes em indivíduos de uma mesma 
família. 
Elas ocorrem por transmissão vertical (de uma geração para outra), por meio de um padrão 
de herança mendeliano bem definido, em geral do tipo autossômico dominante, ou seja, 50% de 
risco de transmissão para a prole em cada gestação, independentemente do sexo. Apresentam, 
também, elevada taxa de penetrância: o indivíduo portador da mutação tem um risco elevado de 
desenvolver lesões associadas à síndrome durante toda a vida (DANTAS, E. L. R., Sá, F. H. L, 
2009) [2]. 
Muitos genes de síndromes multicânceres que incluem o câncer de mama já foram 
identificados, entre eles estão: BRCA1 e BRCA2 (autores de cânceres de mama femininos e 
também são associados ao câncer de mama masculino), TP53 (responsável pela síndrome Li-
Fraumeni de câncer de mama hereditário), PTEN (causador da síndrome Cowden de câncer de 
mama hereditário), STK11/LKB1 (agentes de lesões multicutâneas na síndrome de Peutz-Jegher, 
caracterizada pelo câncer de mama) e MLH1 (cromossomo 3p21-3) e MLH2 (cromossomo 2p22-
p21) (síndrome Muir-Torre, que cursa com cânceres de mama). 
As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são os autores de cânceres de mama e ovário 
hereditário nas mulheres e também são associados ao câncer de mama masculino. Mutações no 
gene TP53 causam síndrome de Li-Fraumeni de câncer de mama hereditário, sarcomas, tumores 
colorretais, câncer de próstata e outros tipos de tumores. Mutações no gene STK11/ LKB1 
causam lesões multicutâneas relacionadas com síndrome de Peutz-Jegher, caracterizada pela 
presença de pólipos hamartomatosos, câncer de mama, câncer gastrintestinal e câncer 
reprodutivo. 
As mutações dos genes MLH1 e MSH2 na síndrome Muir-Torre, causa tumores 
gastrintestinais, geniturinários e câncer de mama. O MSH2 também está relacionado com o 
câncer de próstata. Mutações nos genes BTAK/Aurora-A acarreta tumores ovarianos. Alterações 
do gene APC são encontradas em tumores colorretais, no carcinoma medular de tireoide, câncer 
gástrico. 
Mutações no gene PTEN ocasiona carcinoma medular de tireoide, carcinomas esporádicos, 
síndrome Cowden de câncer de mama hereditário, câncer de próstata. Mutações nos RBras, 
CDKN2, AR (receptor de andrógenos) e CTNNB1 estão relacionadas com o câncer de próstata. 
Mutação no CDH1 (codificador de E-caderina) acarreta câncer gástrico. Mutações nos genes 
FHIT (fragile histidine triad gene) e TCR8 estão envolvidas com o câncer renal 
 
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Figura I. http://www1.inca.gov.br/rbc/n_55/v03/pdf/67_revisao_literatura1.pdf 
Os genes supressores de tumor, entre eles BRCA1/2 e p53, podem ser agrupados em duas 
categorias: a dos "gatekeepers" e a dos "caretakers". Os genes gatekeepers regulam 
negativamente a proliferaçãocelular ou positivamente a morte celular programada (apoptose), 
protegendo a célula de um crescimento desordenado. As mutações que inativam estes genes 
contribuem diretamente para o desenvolvimento do tumor e o crescimento neoplásico pode ser 
bloqueado pela restauração da função gatekeeper perdida. Ao contrário do que se observa com os 
oncogenes, a presença do alelo selvagem de um gene gatekeeper é suficiente para assegurar o 
controle da proliferação celular. Somente quando ambos os alelos são inativados é que o fenótipo 
transformante se manifesta. Os genes supressores de tumor da categoria caretakers suprimem 
indiretamente o crescimento neoplásico, codificando proteínas que atuam na manutenção da 
integridade do genoma (AMENDOLA, L. C. B., VIEIRA, R., 2005) [6]. 
1. Gene TP53 (P-53) 
O TP53 é um gene regulador de uma extensa rede que controla a integridade do genoma 
frente a danos celulares, como alterações cromossômicas, depleção de metabólitos, choque 
térmico, hipóxia, oncoproteínas virais e ativação de oncogenes celulares. Tais atividades ocorrem 
durante o desenvolvimento do câncer e resultam em mudanças biológicas, como o equilíbrio 
entre a apoptose e a sobrevivência celular [3]. 
p-53 é uma proteína relacionada com o bloqueio de ciclo celular em caso de dano ao DNA, 
ela sinaliza o bloqueio do ciclo celular no ponto de checagem, mecanismo que impede a 
formação de células anormais, G1/S. A p-53 possui vários mecanismos para efetuar o reparo ou 
induzir a apoptose; o acúmulo de p-53 humana ativa a resposta humoral e os anticorpos humanos 
podem reconhecer tanto a p-53 mutante quanto a selvagem. 
O gene p-53 localiza-se no braço curto do cromossomo humano 17, e codifica a síntese de 
uma fosfoproteína nuclear expressa em níveis basais em todas as células normais. A proteína p53 
desacelera a progressão do ciclo celular e permite, portanto, que a célula tenha mais tempo para 
 
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reparar o DNA antes de entrar na fase S ou mitose. Entretanto, quando a reparação dos danos do 
DNA não for eficiente, o p-53 pode estimular a morte celular programada (apoptose) da célula. 
Estes efeitos contribuem para a proteção do organismo contra o acúmulo de mutações genéticas, 
dificultando assim a ocorrência de células geneticamente instáveis e com predisposição à 
transformação maligna (Pinto FN, Prudente FVB, Gonçalves MS, Silva PDV, Giglio A, 2002) [4]. 
Disfunção da p-53 permite excessiva proliferação celular com deficiência no ponto de 
checagem, não havendo reparo eficiente do DNA, provocando o encurtamento dos telômeros 
(estruturas que formam as extremidades do cromossomo), que quando estão excessivamente 
curtos provocam anormalidades genômicas – características das células tumorais – e promovem 
instabilidade cromossômica – observada no início da formação do câncer. 
O equilíbrio intra e extracelular nos eventos de sinalização definem se a ativação de p-53 
poupará a célula ou levará à sua morte por apoptose. Quando os sinais de sobrevivência celular 
estão disponíveis, a ativação de p-53 levará, provavelmente, à interrupção da progressão do ciclo 
celular. Na ausência de fatores de sobrevivência adequada, será mais provável que p-53 conduza 
a apoptose (PIMENTA, V. S. C., 2012) [3]. 
Nos mamíferos, a atividade de p53 também diminui com a idade, e esta diminuição pode 
ser um fator contribuinte para o aumento da incidência das neoplasias na população de idosos [3]. 
 Na literatura, estudos indicam que a mutação mais freqüentemente observada no gene p53 
é a substituição de um nucleotídeo, geralmente resultando em uma alteração missense (troca de 
aminoácidos), embora, mais raramente, possa ocorrer uma alteração non-sense (códon de parada 
prematuro) (Pinto FN, Prudente FVB, Gonçalves MS, Silva PDV, Giglio A, 2002) [4]. 
 
1.2.Mutação da p-53 
Mutações do gene TP53 origina uma proteína não funcional. Essas mutações podem ser 
hereditárias ou por exposição à carcinógenos. A p-53 mutante promove a sobrevivência das 
células cancerosas, inibindo a apoptose; 50-70% das neoplasias estão relacionadas com essa 
mutação. A principal alteração genética encontrada no câncer humano é a mutação do gene 
supressor de tumor p-53. 
Alguns indivíduos herdam um alelo p-53 mutante, necessitando, dessa forma, de apenas um 
evento que afete a única cópia normal existente deste gene para a perda da atividade do gene 
supressor de tumor. Esses indivíduos são portadores de uma síndrome rara, conhecida como 
Síndrome de Li-Fraumeni, e possuem uma probabilidade vinte e cinco vezes maior de 
desenvolver tumores malignos, tais como tumores de mama, sarcomas de partes moles, 
osteossarcomas, tumores de cérebro, leucemias, linfomas, carcinomas adreno-corticais e tumores 
de ovário (Pinto FN, Prudente FVB, Gonçalves MS, Silva PDV, Giglio A, 2002) [4]. 
 
1.2.1. Papilomavírus humano (HPV) 
O HPV induz carcinomas no colo uterino, a sua oncoproteína viral promove a degradação 
da p-53 e seus oncogenes transformam as células e bloqueiam a via de supressão da p-53. 
O DNA viral, transferido por células apoptóticas, pode ser reutilizado pelas células 
receptoras, que expressam diminuição dos níveis de p53 selvagem, podendo explicar as 
alterações no circuito de controle do crescimento e a transformação [3]. 
 
 
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1.2.2. Tumores do trato gastrointestinal 
TP53 é o principal gene alterado nos tumores de esôfago, o câncer esofágico é a terceira 
causa mais comum de cânceres trato gastrointestinais. 
 
1.2.2.1. Câncer clorretal (CRC) 
As vias específicas para o seu desenvolvimento resultam em mutação e diferenciação de 
genes que regulam o crescimento celular. Estas alterações genéticas levam à inativação de genes 
supressores de tumor, como o TP53. A p53 mutante transforma a divisão celular em um processo 
descontrolado e induz a formação do CRC [3]. 
 
1.2.2.2. Leucemia mieloide crônica (LMC) 
O início dessa doença não depende da p-53, porém a progressão envolve alteração nela. 
Alterações em p-53 são encontradas em cerca de 30% dos casos, em cerca de 25% dos casos em 
progressão, há inativação do p53 provocada por rearranjos ou mutações em ponto. 
Inclusive, o gene p51/p63, um novo membro da família do p53, mapeado em 3q27-9, 
quando mutado, pode atuar similarmente ao p53 e ser potencialmente responsável pela 
progressão da LMC (Fett-Conte, A. C., Salles, A. B. C. F., 2002) [5]. 
 
2. Gene BRCA1/BRCA2 
Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 acontecem em 90% dos cânceres em mulheres com 
predisposição genética de câncer de mama e de ovário na família. Estes genes desempenham 
importantes funções em diferentes processos celulares, dentre estas funções esstão a função de 
manutenção da integridade do genoma e no controle da recombinação homóloga. 
Mutações nesses genes ocasionam alterações na transcrição e nas vias de reparo a danos do 
DNA, levando ao acúmulo de mutações em múltiplos genes e a instabilidade cromossômica, 
conferindo um alto risco de câncer. BRCA1 e BRCA2 compartilham diversas similaridades, por 
exemplo, as mutações em ambos os genes acarreta a predisposição ao câncer de mama e de 
ovário. 
Mutações pontuais incluindo inserções ou deleções de uma ou duas bases ou substituições 
de um aminoácido são os principais tipos de mutações deletérias encontradas em genes BRCA 
(EWALD, I. P., 2008) [7]. 
A especificidade tecidual desses genes ocorre principalmente em órgãos hormônio-
responsivos (mama, ovário, útero, próstata). 
Os genes BRCA foram classificados como genes supressores de tumor devido à perda 
frequente de heterozigosidade nos tumores desenvolvidos por indivíduos portadores de mutações 
nesses genes (Amendola, L. C. B., Vieira, R., 2005) [6]. 
Existem fortes evidências sugerindo uma morfologiaespecífica para tumores em portadoras 
de mutações nos genes BRCA. Em portadoras de mutações em BRCA1, uma grande proporção 
dos tumores é de alto grau histológico, tendem a ser aneuplóides, a apresentar altas taxas de 
células na fase S e em mitose e infiltrado linfocitário. Tumores de mama associados à mutação 
em BRCA tendem a ser de alto grau e, presumivelmente, negativo para receptor de estrogênio 
(RE). A expressão do receptor de progesterona (RP) é uma evidência indireta da atividade 
 
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transcricional dos RE, tendo forte correlação com o prognóstico, juntamente com RE (Amendola, 
L. C. B., Vieira, R., 2005) [6]. 
Principais características patológicas encontrados nos casos de câncer de mama associado à 
mutação nos gene BRCA: 
 
Figura II. http://www.inca.gov.br/rbc/n_51/v04/pdf/revisao3.pdf 
 
2.1. Gene BRCA1 
O BRCA1 é o primeiro gene de propensão ao câncer de mama, está localizado no braço 
longo do cromossomo 17 (17q21), é composto por 24 exons, e 22 deles condificam uma proteína 
de 1863 aminoácidos. Múltiplas modificações ocorrem em sua proteína (BRCA1) consequente ao 
dano ao DNA. 
A BRCA1 possui a habilidade de relugar a resposta celular aos estrogênios, a proteína inibe 
a transcrição de genes regulados pelo receptor de estrogênio durante a puberdade e a gestação 
(protegendo o tecido mamário da instabilidade genética induzida pelo estrogênio, pela 
diferenciação e reparo ao dano genético), quando a expressão de estrogênio e BRCA1 estão 
elevadas. 
 
2.2. Gene BRCA2 
O BRCA2 é o segundo gene de predisposição ao câncer de mama, está localizado no braço 
curto do cromossomo 13 (13q12), é composto por 27 exons, e 26 são codificantes da proteína 
BRCA2 com 3418 aminoácidos. 
 
 
 
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Conclusão 
Os cânceres são acúmulos de múltiplas mutações em uma célula, cânceres hereditários 
estão relacionados com diversos genes, os que mais se acometem entre a população são os de 
mama e de ovário, relacionados a três tipos de genes TP53, BRCA1 e BRCA2. Os genes 
BRCA1/2 tem similaridade quanto a sua predisposição ao câncer, já o TP53 está mais 
amplamente relacionado aos cânceres em geral. 
Mesmo que existam fatores externos para as mutações de células, fatores hereditários são 
os mais comuns, e a identificação dos genes hereditários acarreta um melhor entendimento sobre 
a doença, sobre o modo de diagnosticar precocemente e sobre como proporcionar um 
aconselhamento genético para famílias com este caso. 
Na mutação, esses genes deixam de expressar sua principal função, de regulação de DNA e 
de indutor de apoptose, o que permite que haja a proliferação e a permanência das células 
mutadas, acarretando posteriormente o câncer. 
Os cânceres e as mutações acometem em todas as populações e mesmo sendo bastante 
disseminada e estudada, existem muitas lacunas a serem preenchidas e descobertas, para evitar a 
formação de tumores malignos devido às mutações celulares. As descobertas dos genes, funções 
e proteínas tanto em sua forma selvagem quanto na mutada, auxiliaram neste quesito, porém 
existem muitas informações a serem descobertas e estudadas. 
 
Referências 
[1] GRIFFITHS, A. J. F.; WESSLER, S. R.; CARROLL, S. B.; DOEBLEY, J. Introdução à 
genética. 10ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. 710 p. 
[2] DANTAS, E. L. R.; SÁ, F. H. L.; CARVALHO, S. M. F.; ARRUDA, A. P.; RIBEIRO, E. 
M.; Genética do Câncer Hereditário. 2009. Disponível em: 
<http://www1.inca.gov.br/rbc/n_55/v03/pdf/67_revisao_literatura1.pdf>. Acesso em: 18 de out. 
2016. 
[3] PIMENTA, V. S. C. P53 E O CÂNCER: REVISÃO DA LITERATURA. 2012. Disponível 
em: < http://ppgca.evz.ufg.br/up/67/o/P53_E_O_C%C3%82NCER_-
_REVIS%C3%83O_DA_LITERATURA_1_.pdf?1352805095>. Acesso em: 18 de out. 2016. 
[4] PINTO, F. N.; PRUDENTE, F. V. B.; GONÇALVES, M. S.; SILVA, P. D. V.,; GIGLIO, A. 
Mutação do gene p53 induzindo predisposição hereditária ao câncer: relato de um caso da 
síndrome de Li-Fraumeni. 2002. Disponível em: < 
http://www.revistas.usp.br/revistadc/article/download/70084/72730>. Acesso em: 18 de out. 
2016. 
[5] FETT-CONTE, A. C.; SALLES, A. B. F. A importância do gene p53 na carcinogênese 
humana. 2002. Disponível em: < http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v24n2/a04v24n2.pdf>. Acesso 
em: 21 de out. 2016. 
[6] AMENDOLA, L. C. B.; VIEIRA, R. A contribuição dos genes BRCA na predisposição 
hereditária ao câncer de mama. 2005. Disponível em: < 
http://www.inca.gov.br/rbc/n_51/v04/pdf/revisao3.pdf >. Acesso em: 21 de out. 2016. 
[7] EWALD, I. P. Rastreamento de Mutações Patogénicas nos genes BRCA1 e BRCA2 em 
Pacientes Brasileiras em Risco para a Síndrome de Câncer de Mama e Ovário Hereditários. 2008. 
 
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Disponível em: < http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/12657/000631469.pdf?..>. 
Acesso em: 22 de out. 2016.