Relação Estrutura Atividade

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Relação Estrutura-Atividade
Propriedades Estruturais e Ação dos Fármacos
- Ação dos fármacos: interação entre a micro (fármaco) e biomacromolécula (sítio de ligação biológico) – 
Fase farmacodinâmica.
- De acordo com o tipo de interação entre o fármaco e a biofase, podemos dividí-los em dois grupos:
1 – Fármacos estruturalmente inespecíficos: dependem única e exclusivamente de suas
propriedades físico-químicas (ex: coeficiente de partição óleo/água, pKa) para promover o efeito biológico;
2 – Fármacos estruturalmente específicos: seu efeito farmacológico se deve à interação específica com determinada biomacromolécula, denominada receptor ou biorreceptor; esta interação é dependente da estrutura do fármaco (arranjo espacial dos grupamentos funcionais), que deve ser complementar ao sítio de ligação localizado na biomacromolécula.
Fármacos estruturalmente inespecíficos
Ex: Anestésicos gerais
Mecanismo de ação (mais aceito): envolve alterações de biomembranas lipoprotéicas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do SNC.
Atuam por interações do tipo van der Waals.
> lipossolubilidade, > potência
Fármacos estruturalmente específicos
Modelo chave-fechadura:
Biomacromolécula = Fechadura
Sítio de ligação = Buraco da fechadura
Micromoléculas = Chaves / Ligantes:
1 – Chave original: agonista natural, endógeno, ou substrato natural de uma enzima.
Leva à resposta biológica.
2 – Chave modificada: semelhante à chave original. Agonista modificado, sintético ou natural, complementar ao sítio receptor. Leva à resposta biológica similar ao agonista natural.
3 – Chave falsa: propriedades estruturais mínimas para que tenha acesso à fechadura, mas não permite a abertura da porta. Antagonista, sintético ou natural. Se liga ao receptor mas não é capaz de promover resposta biológica, bloqueando a ação do agonista endógeno ou modificado.
Agonistas
Possuem estruturas semelhantes àquelas do ligante endógeno, interagem com o receptor e desencadeia a resposta positiva deste, isto é, o mesmo efeito do ligante endógeno (e = 1).
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Antagonistas
Agem inibindo um receptor e são usados para reduzir o efeito do ligante endógeno. Pode
ter ação competitiva ou não-competitiva, dependo da natureza do receptor. Possuem, em geral,
pouca semelhança com o ligante endógeno do receptor (e = 0).
Antagonista competitivo: Interação com o receptor é reversível. Quanto mais alta a concentração do antagonista, maior será a concentração do agonista necessária para de obter a resposta máxima.
Antagonista não-competitivo: Interação com o receptor é irreversível. Sua ação independe da concentração do agonista. Quanto mais alta a concentração do antagonista não-competitivo, mais baixa é a resposta máxima do agonista.
Forças intermoleculares na interação fármaco-receptor
As principais forças envolvidas na interação fármaco-receptor são as forças
eletrostáticas, de dispersão de London (van der Waals), hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e as ligações covalentes. O grau de afinidade e a especificidade da interação vai depender destas interações.
1) Forças eletrostáticas
Tipos: a) íon-íon (interação iônica): E = 5 a 10 kcal/mol
b) íon-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol
c) dipolo-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol
Fatores estereoquímicos envolvidos na interação fármaco-receptor
O volume do ligante, as distâncias interatômicas e arranjo espacial entre os grupos farmacofóricos são de fundamental importância nas interações entre a micromolécula e a biomacromolécula. 
A biomacromolécula apresenta, na grande maioria dos casos, um sítio de
ligação específico para um determinado ligante.
1) Configuração absoluta
Devido à natureza quiral dos aminoácidos, que constituem a maioria das macromoléculas receptoras e alvos terapêuticos, os fármacos enantioméricos, na maioria das vezes, apresentam diferentes atividades biológicas.
Enantiômeros: imagens especulares não superponíveis, que apresentam as mesmas propriedades físico-químicas, exceto pelo desvio da luz polarizada (e atividades biológicas). O enantiômero terapeuticamente útil é conhecido como eutômero e o que apresenta menor afinidade, de distômero (IUPAC).
Figura 16: Norefedrina
Teoria do modelo dos 3 pontos: 
a interação entre fármaco e receptor, para ter atividade maior, deve acontecer em três pontos com o receptor.
Diferentes estereoisômeros também podem apresentar diferenças farmacocinéticas, como absorção, metabolismo e eliminação.
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior permeação de membranas e maior inibição da enzima alvo
ácido oxolínico
ácido nalidíxico
rosoxacino
cinoxacino
QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
enoxacino
norfloxacino
ofloxacino
pefloxacino
ciprofloxacino
QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
(FLUORQUINOLONAS)