Imunologia do Transplante

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IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
IMUNIDADE TUMORAL 
ELIZANGELA MAIRA DOS SANTOS
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Transplante: tratamento utilizado para substituição de órgãos e 
tecidos que perderam sua função biológica normal, por órgãos e tecidos 
saudáveis
• rim, coração, pulmão, fígado, pâncreas, medula óssea, células tronco
- Transfusão: transplante das células sanguíneas circulantes ou do 
plasma de um indivíduo para outro (doador para receptor)
- Enxerto: células, tecidos ou órgãos de um doador que serão inseridos 
(transplantados) em um receptor
• enxerto autólogo: enxerto transplantado de um indivíduo para si mesmo
• enxerto singênico: enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente idênticos
• enxerto alogênico (aloenxerto): enxerto transplantado entre dois indivíduos 
geneticamente diferentes da mesma espécie
• enxerto xenogênico: enxerto transplantado entre indivíduos de espécies diferentes
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- O transplante de 
células ou tecidos de 
um indivíduo para 
outro, não idêntico 
geneticamente, gera 
rejeição do enxerto 
devido a resposta 
inflamatória do 
sistema imune 
adaptativo
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Reconhecimento de aloantígenos (aloenxerto): o reconhecimento 
de células transplantadas como próprias ou estranhas é determinado 
por genes de histocompatibilidade (MHC), que diferem entre diferentes 
indivíduos de uma espécie (polimórficos)
• células ou órgãos transplantados entre indivíduos geneticamente 
idênticos não são rejeitados
• células ou órgãos transplantados entre indivíduos geneticamente
diferentes são rejeitados
• a prole de um cruzamento entre indivíduos de duas linhagens 
puras diferentes não rejeita enxertos dos progenitores (exceto 
transplante de medula) 
• o enxerto derivado da prole de um cruzamento entre duas 
linhagens puras diferentes é rejeitado pelos progenitores
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IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
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- As moléculas responsáveis pelas reações de rejeição são as 
moléculas do MHC:
transplantes de tecidos entre indivíduos diferentes (exceto gêmeos 
idênticos) são rejeitados devido ao reconhecimento das moléculas 
do MHC estranhas do doador pelos linfócitos T CD4+ e CD8+ do 
receptor
• apresentação direta: MHC estranho é apresentado pelas APCs do 
enxerto para os linfócitos T do doador (sem a necessidade das APCs do 
hospedeiro)
• apresentação indireta: MHC do doador é capturado e processado 
pelas APCs do receptor, que apresentam o MHC estranho aos linfócitos 
T
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Linfócitos B, T CD4+ e CD8+
do receptor são ativadas por 
aloantígenos do enxerto e 
causam rejeição:
• células T auxiliares se 
diferenciam em células efetoras 
produtoras de citocinas que 
promovem a inflamação (ativam 
MØ, NK e linfócitos B)
• células T CD8+ se diferenciam 
em linfócitos T citotóxicos que 
destróem as células nucleadas 
no enxerto e secretam citocinas
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Classificação das reações de rejeição aos enxertos:
• rejeição hiperaguda: ocorre dentro das primeiras 24 horas ou dias 
após o transplante
• rejeição aguda: ocorre dentro das primeiras semanas ou meses após 
o transplante na ausência do uso de imunossupressores, ou até mesmo 
após alguns anos em casos de redução da dose ou alteração na terapia 
imunossupressora
• rejeição crônica: desenvolve após alguns meses ou anos podendo 
ser precedida ou não por episódios de rejeição aguda. Surgimento de 
oclusão arterial e fibrose
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IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Imunossupressão para prevenir ou tratar a rejeição de 
aloenxertos:
• fármacos que inibem ou eliminam linfócitos T :
Ciclosporina e FK-506 = inibição da transcrição de genes que codificam 
IL-2; 
Rapamicina = inibição da proliferação dos Linf.T;
Micofenolato mofetil (MMF) = inibe a proliferação e elimina linfócitos T
• uso de anticorpos monoclonais que reagem com estruturas de 
superfície dos linfócitos: 
Opsonização, fagocitose, inibição dos linfócitos T
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- Imunossupressão para prevenir ou tratar a rejeição de 
aloenxertos:
• plasmaférese:
o sangue do paciente é filtrado para retirada do plasma contendo 
anticorpos específicos para determinantes antigênicos dos enxertos. As 
hemácias são devolvidas para a corrente sanguínea
• anti-anticorpos específicos para Acs reativos ao enxerto
• fármacos anti-inflamatórios: 
corticosteroides que inibem a síntese e secreção de citocinas e 
quimiocinas induzem recrutamento reduzido de células para o enxerto, 
e danos gerados pela inflamação
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Métodos para reduzir a imunogenicidade de enxertos:
• determinação da compatibilidade dos antígenos do grupo ABO entre 
doador e receptor (transplantes renais)
• determinação da compatibilidade dos alelos do MHC entre doador e 
receptor (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DQ)
• compatibilidade anatômica do órgão
• pesquisa do painel de anticorpos reativos contra HLA do doador
• indução de tolerância aos aloantígenos do enxerto (inóculo de cels do 
doador no receptor)
TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
-Transfusão de sangue: é um tipo de transplante no qual ocorre 
transferência de sangue total, plasma ou células sanguíneas de um doador 
para um receptor
• os antígenos ABO: carboidratos ligados a proteínas e lipídios da 
superfície celular
• indivíduos que não tem um antígeno específico de um grupo 
sanguíneo produzem anticorpos naturais IgM contra este antígeno
TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Antígeno Rhesus (Rh): proteínas de superfície das hemácias
• indivíduo que não possui o antígeno Rh = Rh negativo
• indivíduo que possui o antígeno Rh = Rh positivo
Indivíduos Rh negativos produzem anticorpos específicos se forem 
expostos às hemácias contendo Rh (Rh positivas)
TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH
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- Eritroblastose fetal (doença hemolítica do recém-nascido):
mãe Rh negativa gestante de feto Rh positivo entra em contato com as 
hemácias do feto durante o parto e produzem anticorpos anti-Rh. 
Gestações subsequentes de feto Rh-positivo são de alto risco devido aos 
anticorpos anti-Rh maternos que podem cruzar a placenta e mediar a 
destruição das hemácias fetais.
Prevenção: administração de Acs anti-Rh na mãe até 72 hs após o 
nascimento do primeiro bebê Rh positivo.
TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Reações transfusionais: 
• hemólise intravascular mediada pelo sistema complemento;
• fagocitose de hemácias opsonizadas; 
• altas concentrações de hemoglobina liberada por hemólise pode ser tóxica 
para células renais causando necrose e insuficiência renal;
• febre;
• choque;
• coagulação intravascular disseminada
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
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- Transplante de células-tronco hematopoiéticas (transplante de 
medula óssea):
• receptor(paciente) é tratado antes do transplante para exaurir células da 
própria medula óssea e liberar locais para colonização das células que 
serão transplantadas
• células da medula óssea (pluripotentes) são coletadas por aspiração de 
um doador e transferidas para um receptor, ou através de aférese; 
• após o transplante as células-tronco do doador repovoam a medula óssea 
do receptor e se diferenciam em todas as linhagens hematopoiéticas
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Transplante de células-tronco hematopoiéticas (transplante de 
medula óssea):
• utilizado clinicamente para tratamento de leucemias, doenças causadas 
por mutações genéticas hereditárias que afetam células derivadas de 
células-tronco hematopoiéticas (ex: anemia falciforme)
- Experimentos utilizando transplante de células-tronco pluripotentes:
reparo de tecidos com pouca capacidade natural de regeneração (músculo 
cardíaco, cérebro, medula espinhal)
- Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD- graft versus host 
disease):
o inóculo do enxerto de medula óssea contém células T maduras que 
reagem com antígenos do hospedeiro receptor
IMUNIDADE TUMORAL
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- O câncer surge da proliferação e disseminação descontroladas de 
clones de células transformadas (tumores)
• tumores expressam genes produzidos por:
mutações pontuais;
deleções;
translocações cromossômicas;
inserção de genes virais (oncovírus)
• codificam proteínas celulares mutadas
• tumores podem ser induzidos por:
substâncias carcinogênicas, radiação, vírus
IMUNIDADE TUMORAL
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- Antígenos tumorais que ativam respostas imunológicas:
• proteínas celulares normais que são superexpressas nas células tumorais;
• proteínas, glicoproteínas e glicolipídeos anormais ou alterados presentes 
exclusivamente em células tumorais;
• antígenos protéicos codificados por oncovírus (vírus oncogênicos: HPV, 
HTLV, BLV) presentes no núcleo, citoplasma e membrana plasmática das 
células infectadas 
RESPOSTAS IMUNES CONTRA TUMORES
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Resposta do sistema imune inato:
• células NK
• macrófagos
- Resposta do sistema imune adaptativo:
• linfócitos T CD8+
• linfócitos T CD4+
• anticorpos
MECANISMOS DE EVASÃO DAS RESPOSTAS IMUNES 
PELOS TUMORES
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Os tumores podem perder a expressão de antígenos que provocam 
respostas imunes, devido a alta taxa de mitose e instabilidade genética;
- Antígenos tumorais podem estar inacessíveis ao sistema imune, 
escondidos por mucopolissacarídeos (“mascaramento antigênico”);
- Tumores podem não induzir respostas eficientes dos linfócitos T CD8+, 
pois a maioria das células tumorais não expressa coestimuladores ou 
moléculas do MHC de classe II que ativam linfócitos T CD4+ produtores de 
citocinas ;
MECANISMOS DE EVASÃO DAS RESPOSTAS IMUNES 
PELOS TUMORES
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- Produtos secretados por células tumorais podem suprimir respostas 
imunes (TGF-β);
- O rápido crescimento e disseminação do tumor pode superar a capacidade 
do sistema imune de controlar e eliminar todas as células malignas
IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL
- A vacinação (imunização) de indivíduos portadores de tumor com 
antígenos tumorais pode resultar em respostas imunes aumentadas contra 
o tumor;
- Tratamento de indivíduos portadores de tumor com citocinas que 
estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos T e NK;
- Inóculo de substâncias inflamatórias no local de crescimento do tumor que 
estimulam a migração de macrófagos, NK e linfócitos T para destruição das 
células malignas;
- Soroterapia com inóculo de anticorpos monoclonais específicos para 
antígenos tumorais (anticorpos anti-tumorais)