Abordagem farmacológica da dor

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Abordagem farmacológica da dor
Farmacologia Aplicada
 
Conceitos 
Nocicepção 
Detecção de lesão tissular (estímulo nóxico) por transdutores especializados ligados às fibras A delta e C que transmitem o sinal para o corno dorsal 
Dor
Resposta à nocicepção
Lesões no encéfalo, SNP ou medula espinhal podem relatar dor (dor do membro fantasma)
Sofrimento
Resposta afetiva negativa
Comportamento doloroso (único mensurável)
Gemer, fazer caretas, imobilidade etc
Imagem corporal 
Fisiopatologia 
A lesão tissular causa a liberação ou formação de substâncias que ativam ou sensibilizam nociceptores
A sensibilização periférica provoca hiperalgesia (resposta exagerada a estímulos)
Nociceptores silenciosos (latentes) passam a responder a estímulos não nociceptivos
A estimulção de nociceptores periféricos causa a liberação de neurotransmissores (glutamato e substância P) no corno dorsal da medula, resultando em ativação do 2ª neurônio da dor e das vias ascendentes para centros supra-espinhais
Etapas no processamento da dor
Sensibilização central
Com a estimulação persistente de nociceptores, observa-se uma diminuição do limiar de sensibilidade com surgimento de:
Dor espontânea, 
Dor a estímulos não dolorosos (alodínea) 
Hiperalgesia 
Que persistem mesmo após a resolução da lesão
Fenômeno de Wind Up
Estímulos intensos ativam os receptores :
AMPA (participam na transmissão de eventos nóxico e não nóxico)
NMDA (aumentam o processamento espinhal da informação dolorosa)
Modulação da dor
A dor por estímulos semelhantes é percebida de maneira distinta por cada pessoa
O estímulo doloroso é modulado em vários níveis do SNC. A mensagem pode ser aumentada ou diminuída a cada sinapse.
O corno dorsal funciona como um relê para a nocicepção e outras atividades sensoriais
Os principais mediadores da inibição da dor ao nível espinhal são:
Serotonina, noradrenalina, encefalina, GABA, Ach, glicina
Melzack e Wall descreveram o mecanismo de “portão” e a inibição dos neurônios do corno dorsal por fibras grossas (A-beta)
Modulação da dor
Tipos de dor
Dor aguda
Associada a lesão tissular e duração limitada
Ativação simpática como resposta fisiológica 
Remite com resolução da lesão
Boa resposta ao tratamento
Dor crônica 
Perpetua-se após a resolução da lesão
Envolve anormalidades no SNC
Longa duração e adaptação fisiológica
Resistente ao tratamento
Classificação 
Dor nociceptiva 
Somáticas- bem localizada sobre a pele
Viscerais- mal localizada (profunda visceral)
Dor inflamatória
Grau de lesão tissular leva à ativação de mediadores inflamatórios potencializando a dor e sensibilização central
Dor neuropática 
Lesão ou disfunção do SNC ou SNP e se caracteriza por hiperatividade patológica das membranas excitáveis
Tratamento 
Importância 
Redução da morbimortalidade
Mobilização, tosse, respiração profunda
Reduz os níveis de neuro- hormônios adrenérgicos circulantes e o desencadeado catabolismo
Acelerar a recuperação do paciente
Efeito psicológico positivo
Diminuir a incidência de dor crônica
Dor como quinto sinal vital
Avaliação regular
Avaliação 
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Tratamento 
Em alguns casos...
Orientações 
Tratar o fator causal sempre!
Terapia multimodal (associações)
Prescrever VO sempre que possível
Não esperar retorno da dor (SOS)- dose maior
Medicações regulares e individualizadas
Tratar efeitos colaterais
Evitar doses subclínicas
Evitar falta de disponibilidade de medicamentos (custo, acesso)
 Tratamento da dor leve
Paracetamol (acetaminofeno)
Propriedades analgésicas e antitérmicas, sendo destituído de atividade anti-inflamatória
Doses até 4g ou 90 mg/dia são seguras
Não induz disfunção plaquetária ou toxicidade gástrica 
Mecanismo de ação:
Pouco conhecido mas envolve a inibição da COX-2 central e modulação das vias descendentes inibitórias
Dipirona 
Apresenta propriedades analgésicas, antitérmicas e atividade anti-inflamatória sem relevância clínica
Sua depuração fica reduzida na insuficiência hepática ou renal
Os 4 principais metabólitos atravessam a BHE
Analgesia é dose dependente
Dose < 1g tem efeito antipirético
Dose analgésica 1,5 a 2g
Dipirona 
Sua associação com hipotensão não tem fundamento científico
Risco de agranulocitose é menor do que o risco de sangramento gástrico após uma única dose de AAS
Estudo multicêntrico com 22 milhões de pacientes:
Nenhum caso de anemia aplásica pôde ser atribuído à dipirona
Apesar da segurança, não se recomenda o uso em < de 3 meses
Tratamento da dor leve
AINE
Reduzindo a sensibilização dos nociceptores periféricos pela inflamação
Impede a sensibilização central: a COX está presente na medula espinhal e tem sido implicada em eventos que levam à sensibilização central (“wind up”)
Todos têm efeito teto analgésico, mas o risco de efeitos colaterais continua a aumentar conforme aumento da dose
Diclofenaco 
Derivado do ácido fenilacético
Demonstra ser 3 vezes mais seletivo à COX-2 do que à COX-1
Início da analgesia em 20-60 minutos e duração da ação 6,7-7,2h
Sofre glicuronidação hepática e metabólitos fenólicos menos ativos e com excreção renal
VO 50 mg 8/8h; IM 75 mg 12/12h 
Limite 150 mg/dia
Cetorolaco 
Derivado do ácido pirrolacético
Potência analgésica equivalente a 4 mg de morfina
Disponível para uso parenteral e oral
Início de ação em 20-30 minutos com duração de efeito de 6h
Preconiza-se uso no máximo por 5 dias por gastrotoxicidade
Dose 30 mg IV e IM a cada 8h (15mg em idosos)
Dose máxima é de 90 mg/dia
VO comprimidos de 10mg a cada 8-12h
Cetoprofeno 
Derivado do ácido propiônico
Metabolização hepática e excreção urinária
Preconiza-se 100 mg 12/12h. Diluir em SF0,9% e correr em 20-30 minutos IV
Pode causar ardência no sítio da injeção.
Via oral 25-50 mg a cada 8 ou 12h
Tenoxicam 
Sua t1/2β de aproximadamente 72h permite que a administração de dose única tenha efeito prolongado
Metabolização hepática em metabólitos inativos com excreção urinária e biliar
Dose: 40 mg de ataque IV depois 20 mg a cada 12 horas
Nimesulida 
Inibidor preferencial da COX-2
Metabolização hepática em metabólito inativo com eliminação renal (80%) e fecal (20%)
Pode-se utilizar 100 a 200 mg a cada 12 horas
Dose máxima diária de 400 mg
AINE
Não há benefício analgésico claro no uso de inibidores seletivos da COX-2, em comparação com os agentes não seletivos, que são primeira linha
Se a proteção gástrica for necessária, associar inibidor de bomba de prótons
Paciente pode responder de modo variável: se um AINE falha é razoável tentar outro
Monitorizar a função renal 
AINE
Efeitos colaterais:
TGI: risco de úlcera péptica, HDA
Hematológicos: efeito antiagregante plaquetário, aumentando o risco de sangramento
Efeitos renais: em condições normais a perfusão glomerular não depende das prostaglandinas, mas sua vasodilatação renal é fundamental na IRC e condições pré-renais (hipovolemia, ICC, insuficiência hepática). 
Hemodinâmicos: aumento do tônus vascular (↑PA) e descompensa ICC
Tratamento da dor moderada
Opiódes isolados não têm teto de efeito, se associado o outro componente tem
Codeína 
Atua em receptores µ
Pro fármaco da morfina (metabolizado pela CYP2D6 do citocromo P450 ativando-a)
Pacientes que carecem desta enzima ou uso de fármacos que a inibem (fluoxetina ou paroxetina) obtém pouca analgesia
Dose habitual isolada 30 a 60mg VO 4/4h
Tramadol 
Agonista fraco do receptor µ
Promove aumento de liberação de serotonina e inibição de recaptação de serotonina e noradrenalina (semelhante aos tricíclicos)
Tem um efeito antiinflamatório independente da inibição da COX
Útil em dor neuropática por seus vários mecanismos de ação
Tramadol 
Transformado no fígado em um metabólito ativo, o O-demetiltramadol, que tem maior atividade que o composto original
Dose usual: 50 a 100mg VO a cada 4 a 6h (dose máxima diária: 400mg)
Risco de vício é menor
Efeitos colaterais: tontura, sonolência,
constipação e náuseas
Tratamento da dor intensa
Opiódes hidrofílicos
Morfina, codeína, oxicodona, hidromorfona
Extenso efeito de primeira passagem: conversão oral/parenteral por 3. Ex.: usuário de morfina 30mg VO deve ser convertido em 10mg IV
Meia vida de 4h
Latência: VO 60 min; IV 20 min
Opiódes lipofílicos
Fentanil, metadona
Atravessam rapidamenta a BHE
Opióides 
Titular a dose de acordo com a farmacocinética do analgésico
Enquanto houver dor não há risco de depressão respiratória (monitorizar a FR)
Meperidina é contra-indicado em pacientes renais crônicos (acúmulo de normeperidina, podendo causar convulsões)
Efeitos colaterais dos opióides
Náuseas: metoclopramida
Constipação: sena, lactulona, dieta etc
“A mão que prescreve opióide prescreve laxativo”
Sedação
Prurido e urticária: anti-histamínico
Mioclonia e convulsões (raros): neurotoxicidade
Retenção urinária, delírio, depressão respiratória
Morfina libera histamina (vasodilatador)
Intoxicação por opióides
Tríade:
Bradipnéia
Miose
Sonolência (coma) 
Tratamento: naloxona (antagonista)
Prontamente reverte a depressão ventilatória e a analgesia induzida por opióides
Curta duração (30 a 45 min) pela rápida eliminação cerebral, devendo-se considerar infusão contínua 
Adjuvantes 
Antidepressivos
Tricíclicos na dor neuropática
Anticonvulsivantes
Gabapentina e pregabalina
Bloqueadores de canal de sódio
lidocaína
Antagonistas NMDA
cetamina
Agonistas α2
clonidina
Corticosteróides 
dexametasona
No caso das dores músculo-esqueléticas 
Dor leva a contratura muscular e contratura alimenta a dor
Ciclobenzaprina 
Estrutura semelhante à amitriptilina
Também diminui a recaptação de serotonina
Atua na medula e tronco encefálico
Dose habitual: 10 a 30mg à noite
Efeitos colaterais: sonolência, boca seca e constipação
Contra-indicações: arritmias, hipertireoidismo, glaucoma, isquemia miocárdica, retenção urinária, ICC
Bons estudos!