Antimicrobianos

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Antimicrobianos 
Farmacologia aplicada
Caso 1 
Paciente 58 anos refere tosse produtiva purulenta, febre alta (39°) com calafrios, dispnéia e dor torácica. Ao exame, estertores crepitantes à direita. 
Hemograma com leucocitose e aumento de bastões
Tratamento?
Qual é o agente etiológico mais comum?
Há sinais de gravidade?
O paciente é imunossuprimido?
Dose maior, tempo prolongado e bactericida
Paciente possui fatores de risco para outros microorganismos?
Pneumonia atípica
Pneumonia bacteriana
Paciente previamente hígido:
Azitromicina ou claritromicina
Presença de comorbidades (como disfunção cardíaca, renal, hepática ou pulmonar) ou em áreas com altas taxas de pneumococo resistente aos macrolídeos 
Beta lactâmico associado a um macrolídeo
Altas doses de amoxicilina ou amoxicilina com clavulanato
Alternativas: ceftriaxone ou cefuroxima
Levofloxacino ou moxifloxacino
Doxiciclina é uma alternativa ao macrolídeo (fraca recomendação)
Exemplos de 
Mecanismo de ação
Betalactâmicos 
Penicilinas 
Inicialmente definida em unidades
De regra geral tem sua absorção afetada pela presença de alimentos (1 a 2 h antes ou após as refeições)
Se distribui bem entre os tecidos (3 a 15% são excretados no leite e escarro)
A penetração é precária no olho, próstata e SNC (exceto na meningite) 
10% é filtrada e 90% é secretada pelos túbulos renais (corrigir dose)
A depuração é menos eficiente no RN
Penicilinas naturais (1ª geração)
Penicilina G (benzilpenicilina)
Não tem boa ação contra gram negativos (espectro estreito)
Cristalina
Lábil em meios ácidos (não VO) 
Uso IV, a cada 4h
Após altas doses pode resultar em hipercalemia (sais potássicos)
Penicilina V (fenoximetilpenicilina)
Uso oral (mais resistente ao meio ácido)
Uso 4 vezes ao dia. Praticamente substituída pela amoxicilina
Penicilinas de depósito 
• Procaína 
Uso IM de 12 a 24h. Raramente usada.
Pico sérico em 2-4h e detectado em 12- 24h 
Benzatina 
Pouco solúvel (uso IM) produz nível baixo (após 8h)
Aumento da dose só prolonga a circulação
300.000 U- 5 a7 dias; 600.000 U- 10 a 12 dias
1200.000 U- 20-28 dias
 intervalo de 3 a 4 semanas
Facilidade de administração e certeza de tratamento completo
Penicilinas anti-estafilocócicas
São betalactamase resistentes (meticilina etc)
Oxacilina 
Mais ativa que as cefalosporinas de 1ª geração e glicopeptídeos
É a droga de escolha na infecção comunitária por estafilococus aureus
Tem excreção biliar (não necessita ajuste na doença renal)
Apresentam índice crescente de resistência
Incovenientes:
Hipersensibilidade e flebotoxicidade
Somente via venosa e pode causar hepatite
Dose varia de 1 a 2g IV a cada 4h 
Faringoamigdalite estreptocócica
Faringite estreptocócica 
Estreptococos do grupo A
Opções terapêuticas:
Penicilina benzatina 1.200.000 U IM (dose única)
Amoxicilina (10 dias)
Penicilina V 4 x ao dia por 10 dias
Alérgicos 
Azitromicina (5 dias) ou claritromicina por 10 dias (resistência variável)
Clindamicina, cefadroxil
Aminopenicilinas (2ª geração) 
Tem melhor ação contra gram negativos mas com resistência crescente. De escolha contra Listeria e Enterococos
Ampicilina 
Absorção oral pequena (40%) e lenta
Excreção biliar
Amoxicilina 
Boa absorção oral (95%), inclusive com alimentos
Maior meia vida 8/8h ou 12/12h (depende da formulação)
Carboxipenicilinas (3ª geração)
Carbenicilina, ticarcilina
Perdem potência contra gram positivos mas ganham atividade contra bacilos gram negativos como pseudomonas, proteus, enterobacter e anaeróbios
Resistência crescente
Ureidopenicilinas (4ª geração)
Piperacilina 
Ativas contra gram negativas 
Únicas com atividade contra Klebsiella 
Principal antipseudomonas, principalmente combinado com tazobactâmico
Lábil em ácidos
Inibidores de β-lactamases
Essas moléculas se assemelham às moléculas β lactâmicas e exibem atividade antibacteriana muito fraca 
Estão presentes em formulações fixas com as penicilinas
Ligam-se às enzimas β-lactamases, como substratos
Ácido clavulânico
Sulbactam 
tazobactam
Inibidores de β-lactamases 
Reações adversas
Penicilinas são bem toleradas o que incentiva o uso incorreto e inapropriado
Hipersensibilidade 
O determinante antigênico é o produto da degradação da penicilina (ácido penicilinóico) ligados às proteínas do hospedeiro
Reações alérgicas: anafilaxia, febre, urticária, edema. Alterações respiratórias dentro de 7 a 12 dias após exposição
Reação auto-imune: eosinofilia, anemia hemolítica, lesões orais (idiossincrasia)
Penicilina em altas doses em doentes renais pode causar convulsão
Alergia cruzada com cefalosporinas
Erisipela 
Cefalosporinas
1ª geração
Cocos gram positivos e não tem ação contra MRSA
Cefalexina (espectro semelhante à penicilina G)
Usada a cada 6h e atinge altas concentrações urinárias 
Cefazolina 
Uso parenteral IV ou IM. 
De escolha na profilaxia em cirurgia
Cefalotina: Não penetra no SNC
Uso clínico
ITU, celulites, abscessos de partes moles. Correção IRC
Cefalosporinas 
2ª geração
Grupo heterogêneo de fármacos
Cobre cocos e bastonetes gram negativos e menos efetivo contra estafilococos
Cefuroxima (espectro semelhante ao clavulin®)
É ativo contra H. influenzae e K. pneumoniae
Apesar de atravessar a BHE é pouco efetiva
Uso clínico
Todas exigem correção na insuficiência renal crônica 
Evitar uso IM (muito dolorosa)
Usadas em otites, sinusites, pneumonia comunitária
Meningite bacteriana
Cefalosporinas 
3ª geração
Cobertura mais ampliada para gram negativos, efetivas contra Haemophilus, Neisseria produtoras de β lactamase
Ceftriaxone 
penetra bem membranas e cobre a maioria dos gram negativos exceto pseudomonas. Tem meia vida longa (8h) 
excreção biliar e não precisa ajustar a dose na I. Renal
Ceftazidima 
tem atividade antipseudomonas
Uso clínico: infecções graves (meningites)
Cefalosporinas 
4ª geração
São mais resistentes às β lactamases, mas hidrolisadas por ESBL
Cefepime
Boa atividade contra P. aeruginosa, S. aureus, pneumococos, Haemophilus e Neisseria
Penetra bem no líquor
Depuração renal 
Cefalosporinas 
Reações adversas
Alergia, com reação cruzada com penicilina 
Apenas anafilaxia prévia à penicilina é contra-indicação 
Irritação local (IM) e tromboflebite (IV)
Cefalosporinas que contém um grupo metiltiotetrazol
De segunda geração: cefamandol , cefmetazol e cefotetana. Também a cefoperazona (3ª)
Podem causar hipoproteinemia e distúrbios hemorrágicos que podem ser evitados pelo uso de vitamina K
Também podem causar reações tipo dissulfiram
Carbapenêmicos 
Imipenem, meropenem e ertapenem
Espectro muito amplo (aeróbios e anaeróbios gram positivos e negativos, inclusive pseudomonas) mas não contra MRSA e C. difficile
Penetra bem no líquor
Necessitam de correção nos doentes renais
Efeitos adversos (principalmente imipenem)
Náuseas, vômitos, diarréia e exantema em doentes renais
Convulsões 
Pode haver alergia cruzada com alérgicos à penicilina
Monobactâmicos 
Aztreonam
Espectro limitado a bacilos gram negativos aeróbicos
Boa penetração no líquor
Uso clínico:
Boa opção aos alérgicos à penicilina com infecções graves (pneumonias, meningites por gram negativos)
Pneumonia atípica
Macrolídeos 
Eritromicina (protótipo)
Alternativa à penicilina G em alérgicos
Espectro, além da proteína G, microorganismos atípicos: Mycoplasma, Legionella etc
Distribuição ampla exceto no líquor, mas atravessa a placenta e alcança o feto
Alimento interfere na absorção (estearato)
Excreção biliar (não necessita de ajuste na dose em doentes renais) e não é removida por diálise
Efeito pró- cinético (efeito motilina-like)
Reações adversas 
Eritromicina
Cólicas abdominais severas, náuseas e vômitos
Inibem o citocromo P-450 
Febre, eosinofilia e exantemas (hipersensibilidade)
estolato é associado a hepatite alérgica ou icterícia colestática principalmente em gestantes
(reversível com a suspensão do fármaco)
Flebites 
Ototoxicidade (reversível com a interrupção) 
Estearato pode ser usado em gestantes
Azitromicina 
Espectro da eritromicina porém é mais efetiva contra H. influenzae e bactérias atípicas
Penetra bem nos tecidos exceto SNC
Meia vida de eliminação de 3 dias
 Permite uso único diário. Seu uso por 5 dias equivale a 10 dias de outro antibiótico.
Alimento diminui a absorção (1h antes ou 2h após as refeições)
Excreção hepática (não necessita ajuste na I. renal)
Não inibe o citocromo P-450
Claritromicina 
Além do espectro da eritomicina cobre H. influenzae, H. pylori e mais ativa contra micobactérias
500mg de 12/12h com metabolismo hepático e excreção renal (necessita de ajuste na dose em doentes renais)
Menor incidência de intolerância gastrointestinal
Abscesso pulmonar
Clindamicina 
É derivada um lincomicina
É efetiva contra estafilococos aureus, estreptococos e pneumococos 
Erradica todos os anaeróbios exceto C. difficile (associado a colite pseudomembranosa)
Penetra bem nos tecidos (ossos e abscessos) exceto no SNC
Metabolização hepática com excreção biliar e renal (não necessita de ajuste na I. renal)
Clindamicina 
Usos clínicos 
Infecções cutâneas e tecidos moles
Com freqüência é ativa contra MRSA comunitário
Infecções anaeróbias
Em associação com aminoglicosídeo ou cefalosporina em lesões abdominais, ginecológicas e abscessos pulmonares
Reações adversas
Diarréia, náuseas, alterações hepáticas, neutropenia e colite pseudomembranosas
Glicopeptídeos 
Vancomicina 
São ativos apenas contra gram positivos (molécula grande que é incapaz de penetrar na membrana externa dos gram negativos)
Altamente hidrossolúvel (não absorvido VO)
Uso VO erradicará a microbiota suscetível (tratamento da colite pseudomembranosa)
Excreção renal (corrigir dose na I. renal). 50% é removido na diálise
Distrubuição ampla no corpo
Glicopeptídeos 
Desvantagens:
Perda de audição irreversível
Nefrotóxica 
Infusão rápida está associada a liberação de histamina (síndrome do homem vermelho)
Calafrios e febre em 10% dos casos
Teicoplanina 
Pode ser usada via IV ou IM
Meia vida longa (45 a 70h)
Síndrome do homem vermelho
Cloranfenicol 
Agente extremamente lipossolúvel, penetrando bem membranas biológicas (uso tópico ocular)
Toxicidade limita seu uso
Supressão da medula óssea
De natureza tóxica, dose dependente (reversível com a suspensão do fármaco)
De natureza alérgica , que não é dose dependente (aplasia)
Em neonatos causa a síndrome do bebê cinzento 
pelo fígado não conter quantidade suficiente de glicuroniltransferase para a conjugação do fármaco, ocorre um acúmulo levando a um colapso cardiovascular com cianose central (dose dependente)
Tetraciclina
Largo espectro, porém muitas cepas são resistentes pelo uso abusivo
Meia vida curta (6/6h) 
Distribuem-se bem nos tecidos exceto no líquor
Excreção biliar e urinária (ajustar dose na I. renal)
Não devem ser ingeridos com alimentos, principalmente laticínios 
Tetraciclinas 
Minociclina 
Uso a cada 12h
Excreção renal e biliar
Único que pode ser ingerido com alimentos
Concentra-se muito na saliva e lágrima
Doxiciclina 
Pode ser usado uma vez ao dia
Tem apenas excreção biliar 
Carbamazepina, fenitoína e álcool podem encurtar a meia-vida da doxiciclina em 50%
Efeitos adversos da tetraciclinas
 Náuseas, vômitos e diarréia são os mais comuns
Causam lesões nos ossos e dentes 
Quelantes de cátions bivalentes: evitar em crianças
Alcançam o feto e são excretados no leite
Evitar na gravidez (necrose hepática) e 12 meses após o parto
Reações de hipersensibilidade são raras
Alteração da microbiota gastrointestinal
Prurido anal, candidíase vaginal ou oral, colite pseudomembranosa e distúrbios funcionais
Injeção IM é dolorosa (irritante): evitar
Injeção IV pode levar à trombose venosa
Efeito da tetraciclina nos dentes
Aminoglicosídeos 
Gentamicina, tobramicina, neomicina, amicacina
Espectro amplo contra gram negativos incluindo pseudomonas, mas não cobre enterococos
São moléculas altamente polares (hidrossolúveis) e não absorvidas VO
Não atravessam a BHE exceto se houver inflamação
Aminoglicosídeos 
Funcionam mal em meio ácido e com baixa tensão de oxigênio (abscessos)
Efeito sinérgicos com penicilinas e vancomicina
Efeito diminuído quando administrado com bacteriostáticos como cloranfenicol e tetraciclina
Possuem larga excreção renal e hemodiálise remove de forma parcial e irregular
Dose única diária reduz toxicidade
Neomicina é usada apenas por via tópica (tóxica) 
Efeitos adversos dos aminoglicosídeos
Ototoxicidade
Zumbido e perda auditiva ou lesão vestibular (vertigem, perda de equilíbrio)
Nefrotoxicidade
Necrose tubular aguda com insuficiência renal não oligúrica. Dependente da dose e tempo.
Potencializada em idosos, contraste iodado, vancomicina, anfotericina B, desidratados
Bloqueio neuromuscular
Em doses altas, podendo evoluir com paralisia respiratória (reversível com gluconato de cálcio e neostigmina)
Caso clínico
Paciente 17 anos sem comorbidades queixa-se de disúria, estrangúria, polaciúria e dor suprapúbica. Nega febre.
Cistite
Exames? EAS?
Presença de corrimentos...
Opções terapêuticas:
Norfloxacina...
Quanto tempo?
Orientações
Quinolonas 
Quinolonas originais 
Ácido nalidíxico (antiséptico urinário pois não alcança nível antibacteriano sistêmico)
Absorção prejudicada por cátions bivalentes 
Não atingem boa concentração liquórica
Norfloxacino 
Fluoroquinolona com espectro restrito a gram negativas intestinais 
Baixa biodisponibilidade VO
Uso em ITU baixa (cistite)
Fluoroquinolonas 
Ciprofloxacino, ofloxacino (2ª geração)
 Espectro semelhante aos aminoglicosídeos (gram negativos) podendo ser usado via oral
Enterobactérias, pseudomonas
Boa ação contra estafilococos mas estreptococos são menos sensíveis
Infecções do trato urinário e enterite bacteriana
Levofloxacino (3ª geração)
Mais efetivo em gram positivo (pneumococo)
Fluoroquinolonas 
Quinolonas respiratórias (4ª geração)
Moxifloxacino
Melhor cobertura para gram positivo (pneumococos e estafilococos), atípicos e boa ação contra anaeróbios
Gatifloxacino foi retirada do mercado nos EUA por alterações glicídicas graves (hipo ou hiperglicemia), principalmente em diabéticos, renais crônicos, desnutridos e cirróticos
Fluoroquinolonas 
Uso clínico:
São efetivas na ITU (exceto moxifloxacino)
Diarréia bacteriana (Shigella, Salmonella, E. coli...)
Infecções em tecidos moles, ossos, articulações, abdominais (exceto norfloxacino)
Ciprofloxacino: erradicação de meningococo em portadores ou profilaxia em neutropênicos e portadores de câncer
fluoroquinolonas
Toxicidade:
Geralmente bem tolerados
Proscrito em crianças, gestantes e lactantes (afinidade por cartilagens em desenvolvimento)
Contra-indicados na vigência de epilepsia
Gatifloxacino, moxifloxacino, levofloxacino
Podem prolongar o intervalo QT no ECG
Náuseas, vômitos, diarréia ocasionalmente:
Cefaléia, tonteira, insônia, exantemas
 
Radiografia de pneumocistose
Sulfonamidas 
Inibem a síntese de ácido fólico pelos microorganismos (antagonistas do PABA)
Metabolização hepática e excreção urinária (corrigir dose em I. Renal)
Boa penetração no líquor
Espectro de ação cada dia mais reduzido
Principal importância é a profilaxia e tratamento da pneumocistose e toxoplasmose
Uso clínico da sulfonamidas
Sulfassalazina 
Agente oral não absorvida (tratamento de doença inflamatória intestinal)
Sulfadiazina de prata
Agente de uso tópico para prevenção de infecções em queimaduras
Sulfametoxazol- trimetropim
Esta associação leva a um bloqueio seqüencial no metabolismo do folato (sinérgico)
Pneumonia por P. jiroveci (antigo P. carini)
Bactrim F® (dose duplicada) a cada 12h VO
Reações adversas
Pacientes com AIDS têm maior incidência
Mais comuns:
Febre, erupções cutâneas, fotossensibilidade, náuseas, vômitos,
diarréia
Incomuns:
Síndrome de Stevens-Johnson (< 1%)
Estomatite, artrite, hepatite
Distúrbios do trato urinário
Cristalúria e hematúria (sulfonamidas podem precipitar na urina). Nefrite alérgica
Reações adversas
Distúrbios hematopoiéticos
Podem provocar anemia aplásica, granulocitopenia, trombocitopenia ou reação leucemóide
Podem provocar anemia hemolítica em deficientes de glicose-6-fosfato-desidrogenase
Ácido folínico 10mg/dia deve ser suplementado para minimizar a supressão da medula óssea (anemia megaloblástica)
Abscesso cerebral
Metronidazol 
Fármaco antiprotozoário, nitroimidazólico, com potente atividade antibacteriana 
Altemente eficaz contra bacilos anaeróbios gram negativos, H. pylori, C. difficile e outros
Efetiva contra anaeróbios obrigatórios
Bem absorvido VO
Ampla distribuição nos tecidos, inclusive SNC
Metabolização hepática e metabólitos excretados na urina (correção de dose n I. renal)
Metronidazol 
Usos clínicos:
500 mg 8/8h
Infecções intra-abdominais anaeróbias ou mistas;
Vaginites;
Uso tópico em feridas tumorais
Colite pseudomembranosa
Abscesso cerebral
Outros usos: amebíase, giardíase, tricomoníase
Efeitos adversos
Náuseas, cefaléia, ressecamento da boca ou sabor metálico
Incomuns: vômitos, diarréia, estomatite, fraqueza, tonteira, neuropatia periférica (uso prolongado)
Pancreatite e toxicidade para o SNC (convulsões) são raras- cautela em neuropatas
Interação com o álcool (efeito dissulfiram)
Inibe a aldeído desidrogenase e acumulando acetaldeído
Teratogênico em animais mas não foi associado a este efeito em humanos. Evitar em gestantes e lactantes
Bons estudos!