insulina, tratamento farmacologico da diabetes

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 PÂNCREAS
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HISTOLOGIA
 PORÇÃO EXÓCRINA = ÁCINOS SEROSOS 
				 (Suco Pancreático)
 PORÇÃO ENDÓCRINA = ILHOTAS DE LANGERHANS 				(Células α β δ)
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Células D
Células B
Eritrócitos
Células A
Ácinos
Tipos celulares das Ilhotas de Langerhans.
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TIPOS CELULARES DESCRITOS NAS ILHOTAS DE LANGERHANS
Beta			Insulina, Amilina
Alfa			Glucagon, Glicentinas
D			Somatostatina
PP			Polipeptídeo Pancreático
D1			VIP
EC			Subst P, serotonina
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HORMÔNIOS PANCREÁTICOS – INSULINA e GLUCAGON
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HORMÔNIOS
ANABÓLICOS
CATABÓLICOS
INS
IGFs
Glucagon
Cortisol
Adrenalina
Noradr
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Farmacologia do DM 
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Utilização pelos tecidos, exceto SNC
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SÍNTESE DE INSULINA
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INSULINA - RECEPTORES
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Objetivos do Tratamento
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Farmacologia do DM 
Definição: Diabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por um aumento anormal da glicose ou açúcar no sangue.[1] 
A glicose é a principal fonte de energia do organismo, mas quando em excesso, pode trazer várias complicações à saúde.
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Farmacologia do DM 
Definição:” Diabetes mellitus é a incapacidade de controlar de forma apropriada o metabolismo da glicose( intolerância a glicose), devido a incapacidade de produzir e secretar insulina em conseqüência da destruição autoimune das células B pancreáticas ( tipo1) ou a incapacidade dos tecidos periféricos em responder a insulina em conseqüência da sinalização diminuída ou alterada nos receptores insulínicos .”
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O paciente recuperou peso e viveu por 13 anos, vindo a falecer aos 27 anos de pneumonia.
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DDM1
• Auto-imune
• Idiopática
DM2
Outros tipos específicos de DM
DM gestacional
Classificação baseada na etiologia e não no tratamento segundo Diretrizes da SBD/2007
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Diabetes Mellitus - Classificação
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Diabetes Mellitus 
Critérios Diagnósticos modificados em 1997 pela Sociedade Americana de Diabetes e aceitos pela OMS 
Sintomas de poliúria (aumento do volume urinário), polidipsia (sede em demasia), perda não-explicada de peso, acrescidos de glicemia casual acima de 200mg/dl
Glicemia de jejum ≥ 126mg/dl
Glicemia de 2 horas pós sobrecarga de 75g de glicose acima de 200mg/dl
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Objetivos do Tratamento
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DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM2
Dieta + Exercícios
A.D.O. – Monoterapia
ADO + Insulina
DIAGNÓSTICO DO DM2
A.D.O. – Combinações
INSULINOTERAPIA PLENA
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Classes de agentes farmacológicos no
tratamento do DM
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Hipogliceminates orais
Grupos Farmacológicos
 SULFONILURÉIAS
 METIGLINIDAS
 BIGUANIDAS
 INIBIDORES DA alfa-GLICOSIDASE
 GLITAZONAS OU TIAZOLIDINEDIONAS
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LOCAIS DE AÇÃO DOS
FÁRMACOS ORAIS
Retardam a absorção de carboidratos
Reduz Hiperglicemia
Estimulam a secreção alterada de insulina
Reduzem a resistência periférica à insulina
Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
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Hipogliceminates orais
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Insulina
Cristais de insulina
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INSULINA
Isolada em 1921-22 na Universidade de Toronto
Fredrick Banting, Charles Best, J. J. R. Macleod e James Collip
Doença do Açúcar
Terapia de inanição
Morte em poucos meses
Hipótese de uma substância pancreática regulando a glicose
Extratos de pâncreas – Cura de um paciente terminal
Extrato foi chamado de insulina
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Insulina
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Insulina
● = Carbono ● = Oxigênio ● = Nitrogênio, ● = Enxofre
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Célula pancreática tipo beta
Ilhotas de Langerhans
Insulina
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REGULAÇÃO DA SECREÇÃO
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Secreccao da insulina
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A insulina é secretada pelas células  do pâncreas e é o principal hormônio da fase absortiva.
Ca +2
glicose
Célula 
Glicoquinase hexoquinase
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Padrão básico de secreção de Insulina
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Activacao do sistema de trasportadores ja existente
Recrutamento de Proteinas Intracelulares
Modificacao covalente de enzimas pre-existentes
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MECANISMO DE AÇÃO
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MECANISMO DE AÇÃO
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A união da insulina ao receptor desencadeia uma série de reações intracelulares de fosforilação e desfosforilação
MECANISMO DE AÇÃO
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Efeitos da Insulina
a) promove o aumento da captação de glicose no músculo e no tecido adiposo por aumento do número de transportadores de glicose na membrana
Transportador de glicose (GLUTs)
GLUT1 eritr e SNC
GLUT2 Figado Cels b
GLUT4 Musc TA
Transportador de glicose 
– GLUT4 – 
armazenada em vesículas intracelulares
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Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
Hiperglicemia
 RESISTÊNCIA À INSULINA
Captação de 
glicose diminuída 
Pâncreas
SECREÇÃO DEFICIENTE
DE INSULINA
Produção hepática
 de glicose aumentada
Fígado
Tecido adiposo e muscular
Defeitos metabólicos no DM 
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Resistência à insulina pode ocorrer devido:
Alterações pré-receptor
Defeitos do receptor
Deficiência pós-receptor 
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INSULINA
Tipo de insulina :
Bovina
Suina
Humana produzida através da alteração genética de uma cepa especial de Escherichia coli com o gene da insulina humana (tecnologia de DNA recombinante) 
Em relação a estrutura química, a insulina suína é a mais próxima da humana, com diferença de apenas um aminoácido
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Insulina
Atualmente, temos três tipos de preparações de insulina:
1 – Preparações de insulina de ação curta ou rápida;
2 - Preparações de insulina de ação intermediária;
3 - Preparações de insulina de ação prolongada.
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Efeitos da insulina no metabolismo
Carboidratos
Aumenta o transporte de glicose
Aumenta a síntese de glicogênio
Inibe a glicogenólise
Inibe a gliconeogênese
Lipídeos
Aumenta a atividade da lipoproteína lipase
Aumenta o armazenamento de gordura nos adipócitos
Aumenta a síntese de lipoproteínas no fígado
Inibe a lipólise
Inibe a oxidação de ácidos graxos
Proteínas
Aumenta o transporte de aminoácidos
Aumenta a síntese de proteínas
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 PREPARAÇÕES DE INSULINAS DISPONÍVEIS
- Insulina de ação rápida ( Insulina Cristalina )
- Insulina de ação intermediária ( NPH )
	N = Neutra
	P = Protamina 
	H = Hagedorn
 Insulina de longa ação ( PZ )
	P = protamina
	Z = Zinco
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PREPARAÇÕES DE INSULINA 
Insulina Regular: É uma insulina de ação rápida, que age controlando a glicemia após a refeição. 
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Preparações de insulina de áção rápida:
Lispro
Asparte
Glulisina
Regular
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Insulina de Ação Rápida 
( Insulina Regular ou Insulina Cristalina )
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Insulina:
R-regular ou insulina-zinco cristalina solúvel ou insulina cristalina. 
Tem sido a insulina preferida no DM descompensado em que esteja associado a situações como 
infecções, choque e trauma cirúrgico.
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PREPARAÇÕES DE INSULINA 
A insulina: em qualquer forma de apresentação, não deve ser administrada por via oral devido
 tratar-se de uma proteína, e, conseqüentemente, degradada pelas enzimas digestivas.
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
 Insulina A via de administração: de todas as preparações de insulina deve ser sempre a via subcutânea, com exceção apenas em caso de emergência hiperglicêmica, em que pode ser usada a via venosa IV e IM, neste caso, utilizando a insulina tipo regular.
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PREPARAÇÕES DE INSULINA 
Insulina Regular-:
Por via SC, deve ser administrada 30 min.
antes da refeição, pois, seu inicio de ação se faz em 30 minutos, e, atinge o pico máximo em 2 a 4 horas, e, termina seu efeito em 6 a 8 horas. 
A dosagem é individualizada e
 ajustada de acordo com a glicemia e/ou a glicosúria.
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Insulina de ação ultra-rápida
Insulina monomérica produzida por tecnologia recombinante em que 2 aa situados próximos à extremidade C-terminal da cadeia B tem sua suas
posições invertidas:
 prolina: posição B28 para B29
 lisina: posição B29 para B28
obtém-se uma insulina cujo início de ação é mais rápido e a duração mais curta do que a insulina humana regular, isso permite que seja aplicada antes ou após as refeições
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Baixa tendência em formar hexâmeros
Inversão não interfere na ligação ao receptor
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PREPARAÇÕES DE INSULINA 
Insulina :Existem três tipos de insulina de ação intermediaria, que são:
Insulina semilenta 
 NPH, também chamada de insulina isófana ou isófane 
 Insulina lenta.
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Insulina NPH: É uma insulina de ação basal. Começa a agir horas após a aplicação.
 É usada para controlar a glicemia nos períodos de metabolismo basal, como durante a madrugada. Por isso pode ser utilizada antes de dormir em uma dose única e, freqüentemente, são necessárias mais de uma dose, principalmente no diabetes tipo1.
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Insulina NPH :A abreviatura NPH corresponde às palavras:
 N = pH neutro,
 P = protamina,
 H = Hagedorn, nome do laboratório onde foi preparada esta formulação.
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Insulina de ação intermediária
Insulina NPH
 é uma insulina cujo início de ação é retardado ao combinar-se quantidades apropriadas de insulina e protamina (complexo isófano)
 6 moléculas de insulina – 1 protamina
 * após administração subcutânea enzimas proteolíticas degradam a protamina, permitindo a absorção da insulina
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Insulina de ação intermediária (insulina humana isófana, NPH) Efeito Máximo: 4-12 horas Duração: 24 horas 
PREPARAÇÕES DE INSULINA
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
A insulina semilenta que consiste na associação da insulina com íons zinco em tampão acetato, com inicio de ação rápido, assim como do pico do efeito, porém, superiores à insulina regular.
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Insulina lenta – consiste em uma mistura da insulina semilenta (30%), com 70% da insulina de ação prolongada, entretanto, na prática, com a cinética semelhante à da insulina NPH.
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Preparações de insulina de ação prolongada:
Insulina Ultra-lenta
Insulina glargina
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
Preparações de insulina de ação prolongada ou insulina ultralenta
Esta preparação consiste na suspensão de cristais de insulina-zinco (suína ou humana) com mais protamina e zinco do que a isófane, portanto, com partículas grandes, destinadas a ser lenta
dissolução, o que retarda o seu inicio de ação, porém, com efeito, hipoglicêmico de longa duração.
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Insulina de ação longa
Insulina ultra-lenta (insulina zínquica estendida)
Insulina de ação longa tem uma duração de mais de 24 horas 
PREPARAÇÕES DE INSULINA
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PREPARAÇÕES DE INSULINA 
Insulina glargina (Lantus)
 Consiste em uma insulina humana
 análoga produzida por tecnologia de DNA recombinante utilizando a Escherichia coli (cepaK12) com duração de ação prolongada que pode permitir a administração única diária. ´´É uma insulina Basal “
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
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Insulina de ação longa
Insulina glargina
 Início de ação mais lento do que a NPH e tem efeito hipoglicêmico prolongado, ou seja não tem pico
 utilizada por via SC
 ponto isoelétrico menor que a insulina humana, levando à precipitação no local da injeção, prolongando a a sua ação
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PREPARAÇÕES DE INSULINA
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Uso de Insulina
INDICAÇÕES DO USO
Medicamentos orais não conseguirem manter os níveis glicêmicos dentro dos limites desejáveis
Tratamento com outros medicamentos
intercorrências tais como cirurgias, infecções e acidente vascular cerebral - níveis glicêmicos elevados - Mau prognóstico
Infarto agudo do miocárdio - glicose plasmática superior a 200 mg/dl 
Gravidez
Diabetes Tipo 1
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Algoritmo de Tratamento com Medicamentos Antidiabéticos
A maioria dos pacientes com DM tipo 2 – necessitam mais de um medicamento para atingir níveis desejáveis
Doença progressiva - mesmo com uma boa resposta inicial - poderá necessitar de um segundo ou terceiro medicamento
O acréscimo deve ser feito precocemente 
Combinação mais estudada é de sulfoniluréia + metformina 
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Algoritmo de Tratamento com Medicamentos Antidiabéticos
Acarbose + metformina+ sulfoniluréia - efeitos aditivos e eficaz 
Tratamento com dois medicamentos sem eficácia
Adicionar um terceiro agente oral da lista inicial. A única combinação de três agentes orais estudada é a de sulfoniluréia + metformina + acarbose
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Algoritmo de Tratamento com Medicamentos Antidiabéticos
Adição de insulina de ação intermediária ao deitar, mantendo-se dois agentes orais
A combinação que parece ser mais eficaz é a de insulina + metformina, pois não levou ao aumento de peso
Comportamento semelhante é observado com a associação de acarbose à insulinoterapia.
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NUNCA ESQUEÇA OS OBJETIVOS DO TRATAMENTO DA DM
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NUNCA ESQUEÇA SER DIDATICO !
Dieta + Exercícios
A.D.O. – Monoterapia
ADO + Insulina
DIAGNÓSTICO DO DM2
A.D.O. – Combinações
INSULINOTERAPIA PLENA
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Novas opções terapêuticas
Insulina inalável (Exubera)
Insulina humana – DNA recombinante
Inalação oral e absorção pulmonar
Insulina de ação rápida: início de ação em 10 minutos e duração até 6 horas.
Geralmente indicado o uso 10 minutos pré-refeição
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Insulina inalável (Exubera)
Valor R 470,00
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Novas opções terapêuticas
Exenatida (Byetta): mimético de incretinas
Estimula a secreção de insulina em resposta à ingestão de alimentos
Suprime a secreção de glucagon
Lentifica o esvaziamento gástrico
Incretinas: hormônios liberados pelo TGI em resposta a uma refeição e que afetam positivamente a homeostase da glicose.
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Novas opções terapêuticas
Inibidores da DPP-4 (gliptinas) 
Sitagliptina (Januvia) e Vildagliptina (Galvus)
Prolongam a sobrevida das incretinas , auxiliando o pâncreas a fornecer insulina quando a glicemia está elevada; a produção de glucagon pelas células α é suprimida, reduzindo a liberação de glicose hepática.
DDP-4: Enzima que degrada as incretinas em formas inativas.
	
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Educação Alimentar 
Objetivo fundamental – mudança em hábitos alimentares
Normalizar a glicemia
Diminuir os fatores de risco cardiovascular
Fornecer calorias suficientes para a obtenção e/ou manutenção do peso corpóreo saudável
Prevenir complicações agudas e crônicas do DM
Promover a saúde através da nutrição adequada
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 Obrigado
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Imagem demonstrando os canais pancreáticos (principal e acessório)
Principal: desemboca na porção distal do ducto biliar
Acessório: desemboca na papila duodenal
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Porção exócrina é um fluido alcalino com ph 8,0 que contem numerosas enzimas essenciais para a digestão tripsina, quimiotripsina etc...
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