Aula 02 - TERAPIA DA REPOSIÇÃO HORMONAL (TRH)

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TERAPIA DA REPOSIÇÃO HORMONAL (TRH)
Profa. Dra. Fátima Tereza Alves Beira
2ºSEM/12
Instituto de Biologia- 
Dpto. de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina: Farmacologia II
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CICLO MENSTRUAL
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-Sintetizados pelo ovário e placenta, pelos testículos e córtex da supra renal;
Estrógenos:estradiol, estrona e estriol;
SÍNTESE DE ESTERÓIDES SEXUAIS
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ESTRÓGENOS
Estradiol (17ß-estradiol)-principal produto secretado pelo ovário
Estrona (E1) e Estriol (E3)-ovário e principalmente fígado e tecidos periféricos a partir da androstenediona- significativamente menos potentes
Estrona: estrógeno circulante primário depois da menopausa (um terço da potência);
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MECANISMO DE AÇÃO
portaldocorticoide.blogspot.com/2010/12/estro... 
Ligam-se a receptores nucleares;
ERα (clássico) e ERß
glowm.com
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EFEITOS METABÓLICOS: 
Efeitos em muitos tecidos-eventos mediados por receptores ERα e ERß;
1-Efeitos positivos sobre massa óssea (revisto por (Riggs et al.,2002)-os osteoclastos e osteoblastos expressam ERα e ERß, dos quais aparentemente o ERα tem papel maior.
-Regulam diretamente os osteoblastos e aumentam a síntese de colágeno do tipo I, osteocalcina, osteopontina, fosfatase alcalina (marcadores de diferenciação dos osteoblastos);
-Aumentam a sobrevida dos osteócitos, inibindo a apoptose;
 
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O principal efeito é diminuir o número e a atividade dos osteoclastos 
-diminuem a produção (por parte dos osteoblastos) de citocinas estimulantes de osteoclastos (IL-1, IL-6 e TNF) e aumentam a produção da proteína morfogênica óssea (BMP-6) e fator de crescimento e transformação (TGF-ß) que tem propriedades antireabsortivas;
-Aumentam a produção de OPG (citocina osteoprotegrina) impede a diferenciação de osteoclastos em osteoclatos maduros e Aumentam a apoptose dos osteoclastos.
EFEITOS METABÓLICOS:
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No fígado alteram a composição da bile
-Aumentam a secreção de colesterol e reduz de ácido biliares – leva maior saturação da bile com colesterol e maior formação de cálculos biliares;
- O declínio da biossíntese de ácidos biliares parece resultar menor incidência de câncer de cólon em mulheres que receberam tto combinado de estrôgenio e progestina.
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-Aumentam a coagulabilidade do sangue (aumento dos níveis circulantes dos fatores II, VII, IX e X e XII, dose dependente;
Redução dos fatores de anticoagulação proteína C, proteína S e antitrombina III;
Aumento da fibrinólise por redução dos níveis de proteina inibidora do ativador de plasminogênio (Koh et al, 1997)
SANGUE
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-A administração prolongada de estrogênio associa-se à redução: de renina plasmática, da enzima conversora angiotensinogênio, e endotelina; à expressão do receptor AT1, 
-Sobre a parede vascular incluem: aumento da produção de NO (Simoncini et al, 2000), e indução de uma NO sintetase e aumento da produção da PGI-promovendo vasodilatação;
-Inibem a proliferação de células endoteliais;
VASCULARES:
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-METABOLISMO DE LIPÍDEOS- parece resultar de uma ação hepática direta sobre receptores estrogênicos
Reduzem ligeiramente colesterol total;
Mais importante- elevam os níveis de HDL e reduzem os níveis de LDL-c ;
Efeito atraente do tratamento de mulheres pós menopausa;
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-METABOLISMO DE LIPÍDEOS
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS-Hulley et al,1998) e o Women’s Healt Initiative (WHI-Rossouw et al. 2002, Anderson et al., 2004) é de que os regimes de estrogênio/progestina ou de estrogênio isolado não resultam em qualquer proteção contra doença cardiovascular;
EFEITOS METABÓLICOS:
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USOS TERAPÊUTICOS
CONTRACEPTIVOS ORAIS;
TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (TRH ou TEP ou MHT):
 
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Nos anos de 1960 e 1970: emprego de apenas estrogênios para reduzir sintomas vasomotores, vaginite e osteoporose;
1980- estudos indicaram o aumento da incidência de carcinoma de endometrio – inclusão de progestina (limitar hiperplasia endometrial);
Atualmente – TEP- estrogênio e progestina (acetato de medroxiprogesterona (MPA);
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TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT)
Devido a recente preocupações com os riscos do TEP, a National American Menopause Society recomenda que o TEP seja prescrito na menor dosagem eficaz e pelo menor tempo possível para aliviar os sintomas vasomotores e a atrofia vaginal ;
Mulheres que somente apresentam sintomas urogenitais devem ser tratadas com estrógenos vaginais e não sistêmicos
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TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT)
Benefícios:
-Melhora dos sintomas vasomotores - dose e duração do emprego (mínimo necessário)
-Ressecamento vaginal e atrofia urogenital-perda do tecido que reveste a vagina ou a bexiga na pós menopausa leva a uma variedade de sintomas (ressecamento e prurido vaginal, tumefação dos tecidos genitais, urgência urinária)
Ação local: Creme vaginal, anel vaginal
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TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT)
Benefícios:
-Pacientes com baixo risco de desenvolver osteoporose e que somente manifestem vaginite atrófica leve pode ser usado preparações tópicas (útil também no tratamento das vias urinárias (evitam primeira passagem hepático mas absorção completa na circulação);
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FARMACOCINÉTICA
Estrógenos naturais: estradiol e estriol
-Facilmente absorvidos pelo TGI, pela pele e mucosas;
-Rapidamente distribuído por IM;
Por via oral:o estradiol e rapidamente biotransformado (parcialmente inativado) pelas enzimas hepáticas;
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FARMACOCINÉTICA
Estrógenos Sintéticos: mestranol, etinilestradiol, estilbestrol
-Bem absorvidos pela via oral ou pele e mucosa;
-São lipossolúveis e armazenados no tecido adiposo;
-Ação prolongada e maior potência que estrógenos naturais
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FARMACOCINÉTICA
Biotransformação:
No plasma circula ligado a globulina (ligação de hormônios sexuais) e albumina;
São hidroxilados no fígado 
- Sofrem recirculação enteroepática
Excreção:
São eliminados na urina como glucoronídeos e sulfatos
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EFEITOS ADVERSOS
Sensibilidade da mama- dolorimento e turgência das mamas (podem diminuir com redução da dose);
- Náusea e vômitos (podem desaparecer com tempo e se ingeridos com alimento)
- Enxaqueca (nos últimos dias do cíclo)
Retenção de sódio e água;
Uso de estrogênio aumenta 5 a15 vezes o risco de carcinoma do endométrio
 A estrogenoterapia constitui importante causa de sangramento uterino pós-menopáusico, e pode ser decorrente de carcinoma de endométrio.
Os pacientes devem ser tratadas com menor dose de estrogênio possível;
A hiperplasia endometrial pode ser evitada com administração da progesterona
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EFEITOS ADVERSOS
Aumentam os níveis biliares de colesterol e produzem relativo aumento de até 2 a 3 vezes a incidência de doenças da vesícula biliar;
As doses atualmente prescritas não aumentam o risco de hipertensão;
Estrogênios orais aumentam o risco de doença tromboembólica em mulheres saudáveis e em mulheres com doença cardiovascular preexistente.
Aumento de 8 casos de AVC para cada 10.000 similar para embolia pulmonar.
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EFEITOS ADVERSOS
CANCER;
Câncer de mama: 
A curto prazo nenhum efeito sobre a incidência de câncer;
Pequeno aumento na terapia mais prolongada- e a progesterona não apresenta efeito protetor; 
Estudos mostram que associação de estrogenio mais progestina estão associada a maior proliferação que somente terapia com estrogênio
O resultado de dois ensaios clínicos sobre o uso de estrogênio isolado ou associado a progestina estabeleceram um pequeno mas significativo aumento no risco de câncer de mama (associado mais a medroxiprogesterona)
Estudo recente mostra que a terapia de reposição hormonal pós menopáusica com estrogênio mais progestinas, a proliferação limitou-se à unidade ductolobular terminal da mama, que constitui o principal local de desenvolvimento de câncer de mama
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*EFEITOS ADVERSOS
CARCINOMA DE ENDOMETRIO:
Muitos estudos mostram o risco em pacientes tratadas apenas com estrogênio;
Varia com a dose e duração do tratamento (15 vezes maior em pacientes que receberam altas doses de estrogênio durante 5 anos ou mais)
Risco de dois ou quatro vezes maior em períodos mais curtos
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PROGESTINAS
PROGESTERONA- progestina natural em resposta ao hormônio luteinizante
No ovário (sintetizada pelo corpo lúteo) e placenta
Nos testículos,
Na supra-renal a partir do colesterol circulante;
Além dos seus efeitos hormonais atua como precursor de estrogênios, androgênios e esteróides adrenocorticais;
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PROGESTINAS
MECANISMO DE AÇÃO: 
Atua em receptores nucleares, a densidade controlada pelos estrógenos;
EFEITOS METABÓLICOS
- Favorece a deposição de gordura (estimula a lipoproteína lipase);
Administração a longo prazo diminuir a tolerância a glicose
Aumenta os níveis de LDL
Compete pelos receptores da aldosterona no túbulo renal (redução na reabsorção de sódio)- que leva um aumento secreção de aldosterona pelo cortex da supra-renal
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EFEITOS PROGESTÁGENOS
 APARELHO REPRODUTOR
-A progesterona é responsável pelo desenvolvimento alveolobular do aparelho secretor da mama;
- Induz a maturação e alterações secretoras do endométrio após ovulação;
- Diminui a proliferação endometrial estimulada pelo estrogênio;
- Glândulas endocervicais- muco viscoso e escasso;
- Suprime a menstruação e contratilidade uterina
SNC
-Aumento da temperatura corporal;
-Ações depressoras e provoca sono (uso ao deitar);
 
 
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FARMACOCINÉTICA
Rapidamente absorvida por qualquer via;
Meia plasmática é cerca de 5 min;
Metabolizada pela primeira passagem hepática mostra-se ineficaz quando administrada por via oral;
No fígado é metabolizada em pregnanodiol 
Eliminado na urina- conjugado com ácido glicurônico)
As progestinas sintéticas são biotransformadas mais lentamente 
A medroxiprogesterona é injetada por IM ou SC- duração de três meses
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EFEITOS ADVERSOS
Cefaléia ;
Retenção de líquido;
Depressão;
Mudança de líbido,
Desconforto na mama;
Sangramento inesperado
Ciclos menstruais irregulares.
 
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TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT)
Em mulheres com histerectomia 
os estrogênios como única medicação administrados por 5 dias por semana
Mulheres não submetidas a histerectomia
Conveniente prescrever estrogênios nos primeiros 20 a 25 dias de cada mês- doses de estrogênio de 0,3 a 1,25 mg/dia estrogênio conjugado ou 0,01 a 0,02 mg/dia de etinilestradiol.
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Com esse esquema, algumas mulheres voltam apresentar sintomas durantes em que o período em que o estrogênio não é administrado (pode ser administrado estrogênio de forma contínua);
Em geral, esses esquemas acompanhados de sangramento no final de cada ciclo;
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TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT)
As mulheres que relutam em aceitar o sangramento cíclico associado à terapia seqüencial também podem receber terapia continua;
A terapia diária com 0,625mg de estrogênios conjugados e 2,5 a 5 mg de medroxiprogesterona eliminam o sangramento cíclico, controla os sintomas vasomotores e impede a atrofia genital, mantém a densidade óssea com pequena diminuição de LDL e aumento de HDL;
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Dentre os inúmeros tratamentos propostos: destacam-se
Sulfato de estrona, na dose de 2,5mg/dia, durante 20 dias; seguidos de 10 dias de intervalo, em 3 ciclos consecutivos;
Estriol, na dose inicial de 2 a 3 mg/dia na 1ª semana, e subsequentemente, na dose de manutenção de 1mg/dia, durante 20 dias, com 7 dias de interregno entre os períodos de tratamento;
Estrogênios de ação prolongada como o hexa-hidrobenzoato de estradiol, na dose de 5mg, em injeções IM mensais;
No momento atual, vem sendo preferido o tratamento combinado –associação de 2,0mg de valerinato de estradiol a 0,25mg de levonorgestrel, durante 21 dias, por VO com intervalos de 7 dias (afastar a possibilidade de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma de endométrio) .
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A administração do estrogênio esta associado a um maior risco de câncer endometrial- adm. de progestágeno diminui a hiperplasia do endométrio e risco de câncer;;
Estrogênio depende 0,3 a 1,25 mg/dia estrogenio conjugado
			 ou 0,01 a 0,02 mg/dia de etinilestradiol
medroxiprogesterona=10mg/dia, adicionada nos últimos 10 e 14 dias- risco diminuído a metade); 
-Se a progestina apresentar efeitos indesejáveis a dose pode se reduzida para 
2,5 a 5mg nos últimos 10 dias de cada ciclo;
TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT)
Estrogênio nos primeiros 25 dias de cada mês +medroxiprogesterona 
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CONTRA-INDICAÇÕES
Pacientes com câncer de mama ou endométrio ou com alto risco de desenvolvê-los,
Sangramento genital não diagnosticado;
Distúrbios tromboembólicos;
Doenças hepáticas
Devem ser evitados em fumantes
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Pelas vias vaginal ou trandérmica- não ocorre primeira passagem pelo fígado e os efeitos hepáticos reduzidos;
Em pacientes para quais a terapia de reposição estrogênica é contra-indicada (tumores sensíveis a estrogênio)-alivio dos efeitos vasomotores pela clonidina.
TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT)
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