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* * TERAPIA DA REPOSIÇÃO HORMONAL (TRH) Profa. Dra. Fátima Tereza Alves Beira 2ºSEM/12 Instituto de Biologia- Dpto. de Fisiologia e Farmacologia Disciplina: Farmacologia II * * CICLO MENSTRUAL * * * * * * -Sintetizados pelo ovário e placenta, pelos testículos e córtex da supra renal; Estrógenos:estradiol, estrona e estriol; SÍNTESE DE ESTERÓIDES SEXUAIS * * ESTRÓGENOS Estradiol (17ß-estradiol)-principal produto secretado pelo ovário Estrona (E1) e Estriol (E3)-ovário e principalmente fígado e tecidos periféricos a partir da androstenediona- significativamente menos potentes Estrona: estrógeno circulante primário depois da menopausa (um terço da potência); * * MECANISMO DE AÇÃO portaldocorticoide.blogspot.com/2010/12/estro... Ligam-se a receptores nucleares; ERα (clássico) e ERß glowm.com * * EFEITOS METABÓLICOS: Efeitos em muitos tecidos-eventos mediados por receptores ERα e ERß; 1-Efeitos positivos sobre massa óssea (revisto por (Riggs et al.,2002)-os osteoclastos e osteoblastos expressam ERα e ERß, dos quais aparentemente o ERα tem papel maior. -Regulam diretamente os osteoblastos e aumentam a síntese de colágeno do tipo I, osteocalcina, osteopontina, fosfatase alcalina (marcadores de diferenciação dos osteoblastos); -Aumentam a sobrevida dos osteócitos, inibindo a apoptose; * * O principal efeito é diminuir o número e a atividade dos osteoclastos -diminuem a produção (por parte dos osteoblastos) de citocinas estimulantes de osteoclastos (IL-1, IL-6 e TNF) e aumentam a produção da proteína morfogênica óssea (BMP-6) e fator de crescimento e transformação (TGF-ß) que tem propriedades antireabsortivas; -Aumentam a produção de OPG (citocina osteoprotegrina) impede a diferenciação de osteoclastos em osteoclatos maduros e Aumentam a apoptose dos osteoclastos. EFEITOS METABÓLICOS: * * No fígado alteram a composição da bile -Aumentam a secreção de colesterol e reduz de ácido biliares – leva maior saturação da bile com colesterol e maior formação de cálculos biliares; - O declínio da biossíntese de ácidos biliares parece resultar menor incidência de câncer de cólon em mulheres que receberam tto combinado de estrôgenio e progestina. * * -Aumentam a coagulabilidade do sangue (aumento dos níveis circulantes dos fatores II, VII, IX e X e XII, dose dependente; Redução dos fatores de anticoagulação proteína C, proteína S e antitrombina III; Aumento da fibrinólise por redução dos níveis de proteina inibidora do ativador de plasminogênio (Koh et al, 1997) SANGUE * * -A administração prolongada de estrogênio associa-se à redução: de renina plasmática, da enzima conversora angiotensinogênio, e endotelina; à expressão do receptor AT1, -Sobre a parede vascular incluem: aumento da produção de NO (Simoncini et al, 2000), e indução de uma NO sintetase e aumento da produção da PGI-promovendo vasodilatação; -Inibem a proliferação de células endoteliais; VASCULARES: * * -METABOLISMO DE LIPÍDEOS- parece resultar de uma ação hepática direta sobre receptores estrogênicos Reduzem ligeiramente colesterol total; Mais importante- elevam os níveis de HDL e reduzem os níveis de LDL-c ; Efeito atraente do tratamento de mulheres pós menopausa; * * -METABOLISMO DE LIPÍDEOS Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS-Hulley et al,1998) e o Women’s Healt Initiative (WHI-Rossouw et al. 2002, Anderson et al., 2004) é de que os regimes de estrogênio/progestina ou de estrogênio isolado não resultam em qualquer proteção contra doença cardiovascular; EFEITOS METABÓLICOS: * * USOS TERAPÊUTICOS CONTRACEPTIVOS ORAIS; TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (TRH ou TEP ou MHT): * * Nos anos de 1960 e 1970: emprego de apenas estrogênios para reduzir sintomas vasomotores, vaginite e osteoporose; 1980- estudos indicaram o aumento da incidência de carcinoma de endometrio – inclusão de progestina (limitar hiperplasia endometrial); Atualmente – TEP- estrogênio e progestina (acetato de medroxiprogesterona (MPA); * * TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT) Devido a recente preocupações com os riscos do TEP, a National American Menopause Society recomenda que o TEP seja prescrito na menor dosagem eficaz e pelo menor tempo possível para aliviar os sintomas vasomotores e a atrofia vaginal ; Mulheres que somente apresentam sintomas urogenitais devem ser tratadas com estrógenos vaginais e não sistêmicos * * TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT) Benefícios: -Melhora dos sintomas vasomotores - dose e duração do emprego (mínimo necessário) -Ressecamento vaginal e atrofia urogenital-perda do tecido que reveste a vagina ou a bexiga na pós menopausa leva a uma variedade de sintomas (ressecamento e prurido vaginal, tumefação dos tecidos genitais, urgência urinária) Ação local: Creme vaginal, anel vaginal * * TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT) Benefícios: -Pacientes com baixo risco de desenvolver osteoporose e que somente manifestem vaginite atrófica leve pode ser usado preparações tópicas (útil também no tratamento das vias urinárias (evitam primeira passagem hepático mas absorção completa na circulação); * * FARMACOCINÉTICA Estrógenos naturais: estradiol e estriol -Facilmente absorvidos pelo TGI, pela pele e mucosas; -Rapidamente distribuído por IM; Por via oral:o estradiol e rapidamente biotransformado (parcialmente inativado) pelas enzimas hepáticas; * * FARMACOCINÉTICA Estrógenos Sintéticos: mestranol, etinilestradiol, estilbestrol -Bem absorvidos pela via oral ou pele e mucosa; -São lipossolúveis e armazenados no tecido adiposo; -Ação prolongada e maior potência que estrógenos naturais * * FARMACOCINÉTICA Biotransformação: No plasma circula ligado a globulina (ligação de hormônios sexuais) e albumina; São hidroxilados no fígado - Sofrem recirculação enteroepática Excreção: São eliminados na urina como glucoronídeos e sulfatos * * EFEITOS ADVERSOS Sensibilidade da mama- dolorimento e turgência das mamas (podem diminuir com redução da dose); - Náusea e vômitos (podem desaparecer com tempo e se ingeridos com alimento) - Enxaqueca (nos últimos dias do cíclo) Retenção de sódio e água; Uso de estrogênio aumenta 5 a15 vezes o risco de carcinoma do endométrio A estrogenoterapia constitui importante causa de sangramento uterino pós-menopáusico, e pode ser decorrente de carcinoma de endométrio. Os pacientes devem ser tratadas com menor dose de estrogênio possível; A hiperplasia endometrial pode ser evitada com administração da progesterona * * EFEITOS ADVERSOS Aumentam os níveis biliares de colesterol e produzem relativo aumento de até 2 a 3 vezes a incidência de doenças da vesícula biliar; As doses atualmente prescritas não aumentam o risco de hipertensão; Estrogênios orais aumentam o risco de doença tromboembólica em mulheres saudáveis e em mulheres com doença cardiovascular preexistente. Aumento de 8 casos de AVC para cada 10.000 similar para embolia pulmonar. * * EFEITOS ADVERSOS CANCER; Câncer de mama: A curto prazo nenhum efeito sobre a incidência de câncer; Pequeno aumento na terapia mais prolongada- e a progesterona não apresenta efeito protetor; Estudos mostram que associação de estrogenio mais progestina estão associada a maior proliferação que somente terapia com estrogênio O resultado de dois ensaios clínicos sobre o uso de estrogênio isolado ou associado a progestina estabeleceram um pequeno mas significativo aumento no risco de câncer de mama (associado mais a medroxiprogesterona) Estudo recente mostra que a terapia de reposição hormonal pós menopáusica com estrogênio mais progestinas, a proliferação limitou-se à unidade ductolobular terminal da mama, que constitui o principal local de desenvolvimento de câncer de mama * *EFEITOS ADVERSOS CARCINOMA DE ENDOMETRIO: Muitos estudos mostram o risco em pacientes tratadas apenas com estrogênio; Varia com a dose e duração do tratamento (15 vezes maior em pacientes que receberam altas doses de estrogênio durante 5 anos ou mais) Risco de dois ou quatro vezes maior em períodos mais curtos * * PROGESTINAS PROGESTERONA- progestina natural em resposta ao hormônio luteinizante No ovário (sintetizada pelo corpo lúteo) e placenta Nos testículos, Na supra-renal a partir do colesterol circulante; Além dos seus efeitos hormonais atua como precursor de estrogênios, androgênios e esteróides adrenocorticais; * * PROGESTINAS MECANISMO DE AÇÃO: Atua em receptores nucleares, a densidade controlada pelos estrógenos; EFEITOS METABÓLICOS - Favorece a deposição de gordura (estimula a lipoproteína lipase); Administração a longo prazo diminuir a tolerância a glicose Aumenta os níveis de LDL Compete pelos receptores da aldosterona no túbulo renal (redução na reabsorção de sódio)- que leva um aumento secreção de aldosterona pelo cortex da supra-renal * * EFEITOS PROGESTÁGENOS APARELHO REPRODUTOR -A progesterona é responsável pelo desenvolvimento alveolobular do aparelho secretor da mama; - Induz a maturação e alterações secretoras do endométrio após ovulação; - Diminui a proliferação endometrial estimulada pelo estrogênio; - Glândulas endocervicais- muco viscoso e escasso; - Suprime a menstruação e contratilidade uterina SNC -Aumento da temperatura corporal; -Ações depressoras e provoca sono (uso ao deitar); * * FARMACOCINÉTICA Rapidamente absorvida por qualquer via; Meia plasmática é cerca de 5 min; Metabolizada pela primeira passagem hepática mostra-se ineficaz quando administrada por via oral; No fígado é metabolizada em pregnanodiol Eliminado na urina- conjugado com ácido glicurônico) As progestinas sintéticas são biotransformadas mais lentamente A medroxiprogesterona é injetada por IM ou SC- duração de três meses * * EFEITOS ADVERSOS Cefaléia ; Retenção de líquido; Depressão; Mudança de líbido, Desconforto na mama; Sangramento inesperado Ciclos menstruais irregulares. * * TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT) Em mulheres com histerectomia os estrogênios como única medicação administrados por 5 dias por semana Mulheres não submetidas a histerectomia Conveniente prescrever estrogênios nos primeiros 20 a 25 dias de cada mês- doses de estrogênio de 0,3 a 1,25 mg/dia estrogênio conjugado ou 0,01 a 0,02 mg/dia de etinilestradiol. * * Com esse esquema, algumas mulheres voltam apresentar sintomas durantes em que o período em que o estrogênio não é administrado (pode ser administrado estrogênio de forma contínua); Em geral, esses esquemas acompanhados de sangramento no final de cada ciclo; * * TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT) As mulheres que relutam em aceitar o sangramento cíclico associado à terapia seqüencial também podem receber terapia continua; A terapia diária com 0,625mg de estrogênios conjugados e 2,5 a 5 mg de medroxiprogesterona eliminam o sangramento cíclico, controla os sintomas vasomotores e impede a atrofia genital, mantém a densidade óssea com pequena diminuição de LDL e aumento de HDL; * * Dentre os inúmeros tratamentos propostos: destacam-se Sulfato de estrona, na dose de 2,5mg/dia, durante 20 dias; seguidos de 10 dias de intervalo, em 3 ciclos consecutivos; Estriol, na dose inicial de 2 a 3 mg/dia na 1ª semana, e subsequentemente, na dose de manutenção de 1mg/dia, durante 20 dias, com 7 dias de interregno entre os períodos de tratamento; Estrogênios de ação prolongada como o hexa-hidrobenzoato de estradiol, na dose de 5mg, em injeções IM mensais; No momento atual, vem sendo preferido o tratamento combinado –associação de 2,0mg de valerinato de estradiol a 0,25mg de levonorgestrel, durante 21 dias, por VO com intervalos de 7 dias (afastar a possibilidade de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma de endométrio) . * * A administração do estrogênio esta associado a um maior risco de câncer endometrial- adm. de progestágeno diminui a hiperplasia do endométrio e risco de câncer;; Estrogênio depende 0,3 a 1,25 mg/dia estrogenio conjugado ou 0,01 a 0,02 mg/dia de etinilestradiol medroxiprogesterona=10mg/dia, adicionada nos últimos 10 e 14 dias- risco diminuído a metade); -Se a progestina apresentar efeitos indesejáveis a dose pode se reduzida para 2,5 a 5mg nos últimos 10 dias de cada ciclo; TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT) Estrogênio nos primeiros 25 dias de cada mês +medroxiprogesterona * * CONTRA-INDICAÇÕES Pacientes com câncer de mama ou endométrio ou com alto risco de desenvolvê-los, Sangramento genital não diagnosticado; Distúrbios tromboembólicos; Doenças hepáticas Devem ser evitados em fumantes * * Pelas vias vaginal ou trandérmica- não ocorre primeira passagem pelo fígado e os efeitos hepáticos reduzidos; Em pacientes para quais a terapia de reposição estrogênica é contra-indicada (tumores sensíveis a estrogênio)-alivio dos efeitos vasomotores pela clonidina. TRATAMENTO HORMONAL NA MENOPAUSA (MHT) * * *
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