Aula 13 - antiadrenergicosbeta-2012-2

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Universidade Federal de Pelotas
Instituto de Biologia
Depto. de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina-Farmacologia II
Profa. Fátima Tereza Alves Beira
ANTI-ADRENÉRGICOS
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Os betabloqueadores adrenérgicos constituem uma classe terapêutica que apresenta como mecanismo de ação comum o bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos, porém com perfis farmacológicos diferentes; 
As diferenças relacionam-se à seletividade dos receptores beta-adrenérgicos, à lipossolubilidade e às ações vasodilatadoras de alguns medicamentos da classe.
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Receptores β1
-Aumento do débito cardíaco, por aumento da freqüência cardíaca e do volume ejetado em cada batimento (aumento da fração de ejeção);
-Liberação de renina nas células justaglomerulares;
- Lipólise do tecido adiposo.
Respostas adrenérgicas em Receptores β
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Receptores β2
-predominantes nos músculos lisos -relaxamento da musculatura lisa ( nos brônquios);
-lipólise do tecido adiposo;
-relaxamento gastrintestinal, do esfíncter urinário, e do
útero gravídico;
-relaxamento da parede da bexiga;
-dilatação das artérias do músculo esquelético;
- glicogenólise e gliconeogênese;
-aumento da secreção das glândulas salivares;
- inibição da liberação de histamina dos mastócitos;
-aumento da secreção de renina dos rins.
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Receptores β3
efeitos metabólicos: estimulação da lipólise do tecido adiposo.
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1-Seletividade
Os betabloqueadores podem ser diferenciados em três categorias de acordo com a seletividade
Não seletivos- Propranolol, Nadolol e Timolol e Pindolol (ASI)
Cardiosseletivos- Atenolol ,Metroprolol e Acebutalol
Ação vasodilatadora- Carvedilol e o Labetalol
	
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1-Seletividade
Os betabloqueadores podem ser diferenciados em três categorias de acordo com a seletividade
Não seletivos -bloqueiam os receptores adrenérgicos Β1 (encontrados principalmente no miocárdio) β2 encontrados no músculo liso, nos pulmões, nos vasos sanguíneos;
-Cardiosseletivos bloqueiam apenas os receptores β1
Adrenérgicos (no coração, no sistema nervoso e nos rins );
Ação vasodilatadora -antagonismo receptor alfa-1 periférico,
	
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Cardiosseletivos
(beta1/beta2 seletividade)
Não-cardiosseletivos
(beta1/beta2 seletividade)
Acebutolol
Atenolol(75)
Bisoprolol(119)
Celiprolol(~300)
Esmolol(70)
Nebivolol(293)
Metoprolol(74)
Carvedilol(7.3)
Labetalol
Nadolol
Oxprenolol
Pindolol
Propranolol (2.1)
Timolol
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Solubilidade que determina:
a biodisponibilidade e o perfil de efeitos colaterais;
-o grau no qual um betabloqueador penetra na barreira hematoencefálica –efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC), tais como letargia, pesadelos, confusões e depressão.
Fármaco
ASI
Lipossol.
Biod.oral
1ª geração
Nadolol
0
baixa
30-50
Pindolol
sim
baixa
100
Propranolol
0
alta
30
Timolol
0
moderada
75
2ª geração
Acebutolol
sim
baixa
20-60
Atenolol
0
baixa
50-60
Bisoprolol
0
baixa
80
Metoprolol
sim
moderada
40-50
3ª geração
Carvedilol
0
moderada
30
Labetolol
0
baixa
33
3ª geração
Celiprolol
sim
baixa
30-70
Betaxolol
0
moderada
80
	TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
Fármaco
Dosagem
Diária(mg)
Freqüência
diária
Meia vida
(horas)
Caridiossel.
Efeito
Vasodilatador
Atenolol
50-100
2x
6-9
Sim
Não
Bisoprolol
5-20
1x
9-12
Sim
Não
Carvedilol
12,5-50
2x
7-10
Não
Sim*
Labetolol
200-1200
2x
3-6
Não
Sim*
Metoprolol
50-400
1-2x
3-7
Sim
Não
Nadolol
20-240
1x
10-20
Não
Não
Nebivolol
2,5-10
1x
10
Sim
Sim**
Pindolol
10-60
2x
3-4
Não
Não
Propranolol
40-240
2x
3-4
Não
Não
* = antagonista receptor alfa; ** = liberação de óxido nítrico.
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Antagonistas dos receptores β de terceira geração
Produção
Oxidonitrico
Agonismo2
Antagonismoα1
Bloqueio
Ca2+
Celiprolol
Celiprolol
Carvedilol
Carvedilol
Carteolol
Carteolol
Labetolol
Betaxolol
Nebivolol
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Redução da freqüência cardíaca e do débito cardíaco
Inibição da liberação de renina pelas célulasjustaglomerulares
Inibição da atividade do sistema nervoso simpático
Redução do retorno venoso e do volume plasmático
Geração de óxido nítrico (nebivolol)
Redução do tônus vasomotor
Redução do tônus vascular
Readaptação dos barorreceptores
Melhora da complacência vascular
Atenuação da resposta pressóricaàs catecolaminas com exercício e estresse
Possíveis mecanismos anti-hipertensivos dos Betabloqueadores adrenérgicos
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Metanálise publicada em 1998, abrangendo 10 ensaios clínicos com cerca de 16 mil pacientes, mostrou que a pressão arterial foi controlada em dois terços dos indivíduos que usaram diurético como monoterapia, enquanto apenas um terço dos usuários de betabloqueador (atenolol) controlou a pressão arterial
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Mais recentemente, o estudo LIFE demonstrou que o uso de
losartana propiciou uma diferença significativa de 1 mmHg na redução da pressão arterial em relação ao atenolol em quase 10 mil participantes, diferença esta responsável pela reduçãode 25% no número de acidentes vasculares cerebrais (AVC) no grupo losartana comparado ao atenolol; 
Nos demais eventos cardiovasculares, incluindo morte e infarto do miocárdio, não houve diferença entre as duas classes terapêuticas.
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USO COMO ANTI-HIPERTENSIVOS
-Os betabloqueadores adrenérgicos foram inicialmente usado 
para tratar arritmias e angina, 
-nos anos 1980 e 1990 - uma das principais medicações para o tratamento da hipertensão arterial
Nos últimos 40 anos, os betabloqueadores adrenérgicos têm sido usados no tratamento da hipertensão arterial, demonstrando eficácia na redução da pressão, e hoje constituem a primeira opção terapêutica na hipertensão arterial associada à doença coronária, às arritmias cardíacas, à enxaqueca
Indicações compulsórias dos betabloqueadores como terapia anti-hipertensiva inicia
-Angina estável
-Infarto do miocárdio prévio
-Insuficiência cardíaca diastólica e sistólica
-Enxaqueca
-Estado hiperadrenérgico (atividade simpática aumentada)
-Arritmias supraventriculares
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PROPRANOLOL
NÃO SELETIVOS
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-o protótipo dos betabloqueadores inespecíficos- diminui a pressão arterial por diminuir o débito cardíaco. 
-a longo prazo, o débito cardíaco retorna ao normal e a resistência periférica total diminui, 
-A menor resistência periférica é atribuída ao bloqueio dos receptores beta no sistema nervoso central e à menor secreção de renina pelos rins, 
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Betabloqueadores cardiosseletivos 
-são praticamente equivalentes ao propranolol em relação ao bloqueio dos receptores beta1
-são 50 a 100 vezes menos potentes do que o propranolol quando bloqueiam os receptores beta2. 
Essa relativa cardiosseletividade pode ser vantajosa quando se tratar de pacientes com asma, diabetes, ou insuficiência vascular periférica.
-a cardiosseletividade não é completa para nenhum dos betabloqueadores
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clinicosnaweb.com.br
Meta-análise publicada em 2002, atualizada em 2011 pelo grupo Cochrane, mostrou que, apesar de haver uma redução média de 7,46% no VEF1 após a primeira dose de um beta-bloqueador cardioseletivo, a manutenção do tratamento não foi associada com piora da função pulmonar, piora dos sintomas ou diminuição da resposta aos broncodilatadores. A grande limitação dos estudos incluídos foi o tempo de seguimento curto (no máximo 28 dias
Os beta-bloqueadores pioram a função pulmonar e induzem broncoespasmo nos pacientes portadores de asma e DPOC?
PINDOLOL E ACEBUTOLOL- tem ASI
BLOQUEADORES COM ASI
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Esses betabloqueadores possuem atividade agonista parcial;
-diminuem a pressão arterial por reduzir a resistência
vascular periférica;
-deprimem menos o débito e a freqüência cardíaca do que os outros betabloqueadores, por estimular mais do que bloquear, os receptores beta2; 
-pode ser vantajosa
para pacientes com insuficiência cardíaca, bradiarritmias, ou insuficiência vascular
periférica
BLOQUEADORES α e ß
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CARVEDILOL betabloqueador de terceira geração
-não seletivo, 
-sem atividade simpatomimética intrínseca, 
-com efeitos vasodilatadores devido à capacidade de bloquear os receptores periféricos alfa-1 adrenérgicos
 
Estudos experimentais demonstraram que o carvedilol bloqueia os receptores α1-, β1-, e β2;
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 LABETALOL ( uma mistura de quatro isômeros)
-Dois deles (SS e RS) são inativos, o terceiro (SR) é um potente alfabloqueador e o último (RR) é um potente betabloqueador.
o isômero beta é um antagonista não-seletivo com atividade agonista aos receptores beta-2
-o isômero SR bloqueia os receptores alfa1, o labetalol bloqueia predominantemente os receptores beta, na razão de 3:1 em relação aos receptores alfa1.
A dosagem diária do labetalol varia entre 200 mg e 2.400mg ao dia e é injetado, em bolo (20 mg a 80 mg), para o tratamento das emergências hipertensivas
Efeitos Adversos
As reações adversas dos betabloqueadores dependem da especificidade pelo subtipo de receptor, de sua distribuição nos receptores β adrenérgicos e de seu grau de solubilidade; 
fadiga, 
depressão,
 capacidade de exercício diminuída, 
disfunção sexual e crises de asma
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Efeitos Adversos
Betabloqueadores mais antigos que não apresentam ação vasodilatadora periférica apresentam efeitos metabólicos
Provocam aumento da resistência vascular diminui a disponibilidade de glicose e reduz seu uso pelo músculo esquelético, o que gera resistência a insulina(atenolol)
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Efeitos Adversos
 O estudo britânico UKPDS já mencionado mostrou que o bom controle da pressão arterial com tratamento baseado em atenolol trouxe os mesmos benefícios sobre eventos cardiovasculares do que o controle obtido com o tratamento baseado em inibidores da enzima conversora da angiotensina
Pacientes diabéticos podem usar os betabloqueadores como anti-hipertensivos, se apresentarem indicação compulsória associada e mesmo como uma segunda ou terceira opção terapêutica ao lado dos inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II.
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CONTRA-INDICAÇÕES
Doença pulmunar obstrutiva crónica (DPOC) 
Asma brônquica 
Bradicardia sinusal 
Doença do nó sinusal 
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Alguns cuidados adicionais !!!
INTERRUPÇÃO ABRUPTA DO TRATAMENTO?
(up-regulation)
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