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Universidade Federal de Pelotas Instituto de Biologia Depto. de Fisiologia e Farmacologia Disciplina-Farmacologia II Profa. Fátima Tereza Alves Beira ANTI-ADRENÉRGICOS 11/11/2013 1 11/11/2013 2 Os betabloqueadores adrenérgicos constituem uma classe terapêutica que apresenta como mecanismo de ação comum o bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos, porém com perfis farmacológicos diferentes; As diferenças relacionam-se à seletividade dos receptores beta-adrenérgicos, à lipossolubilidade e às ações vasodilatadoras de alguns medicamentos da classe. 11/11/2013 3 Receptores β1 -Aumento do débito cardíaco, por aumento da freqüência cardíaca e do volume ejetado em cada batimento (aumento da fração de ejeção); -Liberação de renina nas células justaglomerulares; - Lipólise do tecido adiposo. Respostas adrenérgicas em Receptores β 11/11/2013 4 Receptores β2 -predominantes nos músculos lisos -relaxamento da musculatura lisa ( nos brônquios); -lipólise do tecido adiposo; -relaxamento gastrintestinal, do esfíncter urinário, e do útero gravídico; -relaxamento da parede da bexiga; -dilatação das artérias do músculo esquelético; - glicogenólise e gliconeogênese; -aumento da secreção das glândulas salivares; - inibição da liberação de histamina dos mastócitos; -aumento da secreção de renina dos rins. 11/11/2013 5 Receptores β3 efeitos metabólicos: estimulação da lipólise do tecido adiposo. 11/11/2013 6 1-Seletividade Os betabloqueadores podem ser diferenciados em três categorias de acordo com a seletividade Não seletivos- Propranolol, Nadolol e Timolol e Pindolol (ASI) Cardiosseletivos- Atenolol ,Metroprolol e Acebutalol Ação vasodilatadora- Carvedilol e o Labetalol 11/11/2013 7 1-Seletividade Os betabloqueadores podem ser diferenciados em três categorias de acordo com a seletividade Não seletivos -bloqueiam os receptores adrenérgicos Β1 (encontrados principalmente no miocárdio) β2 encontrados no músculo liso, nos pulmões, nos vasos sanguíneos; -Cardiosseletivos bloqueiam apenas os receptores β1 Adrenérgicos (no coração, no sistema nervoso e nos rins ); Ação vasodilatadora -antagonismo receptor alfa-1 periférico, 11/11/2013 8 Cardiosseletivos (beta1/beta2 seletividade) Não-cardiosseletivos (beta1/beta2 seletividade) Acebutolol Atenolol(75) Bisoprolol(119) Celiprolol(~300) Esmolol(70) Nebivolol(293) Metoprolol(74) Carvedilol(7.3) Labetalol Nadolol Oxprenolol Pindolol Propranolol (2.1) Timolol 11/11/2013 9 Solubilidade que determina: a biodisponibilidade e o perfil de efeitos colaterais; -o grau no qual um betabloqueador penetra na barreira hematoencefálica –efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC), tais como letargia, pesadelos, confusões e depressão. Fármaco ASI Lipossol. Biod.oral 1ª geração Nadolol 0 baixa 30-50 Pindolol sim baixa 100 Propranolol 0 alta 30 Timolol 0 moderada 75 2ª geração Acebutolol sim baixa 20-60 Atenolol 0 baixa 50-60 Bisoprolol 0 baixa 80 Metoprolol sim moderada 40-50 3ª geração Carvedilol 0 moderada 30 Labetolol 0 baixa 33 3ª geração Celiprolol sim baixa 30-70 Betaxolol 0 moderada 80 TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO Fármaco Dosagem Diária(mg) Freqüência diária Meia vida (horas) Caridiossel. Efeito Vasodilatador Atenolol 50-100 2x 6-9 Sim Não Bisoprolol 5-20 1x 9-12 Sim Não Carvedilol 12,5-50 2x 7-10 Não Sim* Labetolol 200-1200 2x 3-6 Não Sim* Metoprolol 50-400 1-2x 3-7 Sim Não Nadolol 20-240 1x 10-20 Não Não Nebivolol 2,5-10 1x 10 Sim Sim** Pindolol 10-60 2x 3-4 Não Não Propranolol 40-240 2x 3-4 Não Não * = antagonista receptor alfa; ** = liberação de óxido nítrico. 11/11/2013 11 Antagonistas dos receptores β de terceira geração Produção Oxidonitrico Agonismo2 Antagonismoα1 Bloqueio Ca2+ Celiprolol Celiprolol Carvedilol Carvedilol Carteolol Carteolol Labetolol Betaxolol Nebivolol 11/11/2013 12 Redução da freqüência cardíaca e do débito cardíaco Inibição da liberação de renina pelas célulasjustaglomerulares Inibição da atividade do sistema nervoso simpático Redução do retorno venoso e do volume plasmático Geração de óxido nítrico (nebivolol) Redução do tônus vasomotor Redução do tônus vascular Readaptação dos barorreceptores Melhora da complacência vascular Atenuação da resposta pressóricaàs catecolaminas com exercício e estresse Possíveis mecanismos anti-hipertensivos dos Betabloqueadores adrenérgicos 11/11/2013 13 11/11/2013 14 Metanálise publicada em 1998, abrangendo 10 ensaios clínicos com cerca de 16 mil pacientes, mostrou que a pressão arterial foi controlada em dois terços dos indivíduos que usaram diurético como monoterapia, enquanto apenas um terço dos usuários de betabloqueador (atenolol) controlou a pressão arterial 11/11/2013 15 Mais recentemente, o estudo LIFE demonstrou que o uso de losartana propiciou uma diferença significativa de 1 mmHg na redução da pressão arterial em relação ao atenolol em quase 10 mil participantes, diferença esta responsável pela reduçãode 25% no número de acidentes vasculares cerebrais (AVC) no grupo losartana comparado ao atenolol; Nos demais eventos cardiovasculares, incluindo morte e infarto do miocárdio, não houve diferença entre as duas classes terapêuticas. 11/11/2013 16 USO COMO ANTI-HIPERTENSIVOS -Os betabloqueadores adrenérgicos foram inicialmente usado para tratar arritmias e angina, -nos anos 1980 e 1990 - uma das principais medicações para o tratamento da hipertensão arterial Nos últimos 40 anos, os betabloqueadores adrenérgicos têm sido usados no tratamento da hipertensão arterial, demonstrando eficácia na redução da pressão, e hoje constituem a primeira opção terapêutica na hipertensão arterial associada à doença coronária, às arritmias cardíacas, à enxaqueca Indicações compulsórias dos betabloqueadores como terapia anti-hipertensiva inicia -Angina estável -Infarto do miocárdio prévio -Insuficiência cardíaca diastólica e sistólica -Enxaqueca -Estado hiperadrenérgico (atividade simpática aumentada) -Arritmias supraventriculares 11/11/2013 17 PROPRANOLOL NÃO SELETIVOS 11/11/2013 18 -o protótipo dos betabloqueadores inespecíficos- diminui a pressão arterial por diminuir o débito cardíaco. -a longo prazo, o débito cardíaco retorna ao normal e a resistência periférica total diminui, -A menor resistência periférica é atribuída ao bloqueio dos receptores beta no sistema nervoso central e à menor secreção de renina pelos rins, 11/11/2013 19 Betabloqueadores cardiosseletivos -são praticamente equivalentes ao propranolol em relação ao bloqueio dos receptores beta1 -são 50 a 100 vezes menos potentes do que o propranolol quando bloqueiam os receptores beta2. Essa relativa cardiosseletividade pode ser vantajosa quando se tratar de pacientes com asma, diabetes, ou insuficiência vascular periférica. -a cardiosseletividade não é completa para nenhum dos betabloqueadores 11/11/2013 20 clinicosnaweb.com.br Meta-análise publicada em 2002, atualizada em 2011 pelo grupo Cochrane, mostrou que, apesar de haver uma redução média de 7,46% no VEF1 após a primeira dose de um beta-bloqueador cardioseletivo, a manutenção do tratamento não foi associada com piora da função pulmonar, piora dos sintomas ou diminuição da resposta aos broncodilatadores. A grande limitação dos estudos incluídos foi o tempo de seguimento curto (no máximo 28 dias Os beta-bloqueadores pioram a função pulmonar e induzem broncoespasmo nos pacientes portadores de asma e DPOC? PINDOLOL E ACEBUTOLOL- tem ASI BLOQUEADORES COM ASI 11/11/2013 21 Esses betabloqueadores possuem atividade agonista parcial; -diminuem a pressão arterial por reduzir a resistência vascular periférica; -deprimem menos o débito e a freqüência cardíaca do que os outros betabloqueadores, por estimular mais do que bloquear, os receptores beta2; -pode ser vantajosa para pacientes com insuficiência cardíaca, bradiarritmias, ou insuficiência vascular periférica BLOQUEADORES α e ß 11/11/2013 22 CARVEDILOL betabloqueador de terceira geração -não seletivo, -sem atividade simpatomimética intrínseca, -com efeitos vasodilatadores devido à capacidade de bloquear os receptores periféricos alfa-1 adrenérgicos Estudos experimentais demonstraram que o carvedilol bloqueia os receptores α1-, β1-, e β2; 11/11/2013 23 LABETALOL ( uma mistura de quatro isômeros) -Dois deles (SS e RS) são inativos, o terceiro (SR) é um potente alfabloqueador e o último (RR) é um potente betabloqueador. o isômero beta é um antagonista não-seletivo com atividade agonista aos receptores beta-2 -o isômero SR bloqueia os receptores alfa1, o labetalol bloqueia predominantemente os receptores beta, na razão de 3:1 em relação aos receptores alfa1. A dosagem diária do labetalol varia entre 200 mg e 2.400mg ao dia e é injetado, em bolo (20 mg a 80 mg), para o tratamento das emergências hipertensivas Efeitos Adversos As reações adversas dos betabloqueadores dependem da especificidade pelo subtipo de receptor, de sua distribuição nos receptores β adrenérgicos e de seu grau de solubilidade; fadiga, depressão, capacidade de exercício diminuída, disfunção sexual e crises de asma 11/11/2013 24 Efeitos Adversos Betabloqueadores mais antigos que não apresentam ação vasodilatadora periférica apresentam efeitos metabólicos Provocam aumento da resistência vascular diminui a disponibilidade de glicose e reduz seu uso pelo músculo esquelético, o que gera resistência a insulina(atenolol) 11/11/2013 25 Efeitos Adversos O estudo britânico UKPDS já mencionado mostrou que o bom controle da pressão arterial com tratamento baseado em atenolol trouxe os mesmos benefícios sobre eventos cardiovasculares do que o controle obtido com o tratamento baseado em inibidores da enzima conversora da angiotensina Pacientes diabéticos podem usar os betabloqueadores como anti-hipertensivos, se apresentarem indicação compulsória associada e mesmo como uma segunda ou terceira opção terapêutica ao lado dos inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II. 11/11/2013 26 CONTRA-INDICAÇÕES Doença pulmunar obstrutiva crónica (DPOC) Asma brônquica Bradicardia sinusal Doença do nó sinusal 11/11/2013 27 Alguns cuidados adicionais !!! INTERRUPÇÃO ABRUPTA DO TRATAMENTO? (up-regulation) 11/11/2013 28
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