Aula 16 - ANTI-HIPERLIPÊMICOS

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ANTI-HIPERLIPÊMICOS
Profa.Fátima Tereza Alves Beira
Instituto de Biologia
Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de Farmacologia II
24/06/2013
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www.agracadaquimica.com.br/.../ms2&i=21&id=566
HDL-c:
Efeitos antiaterogênicos;
Participam das vias de remoção do colesterol da parede arterial 
Inibem a oxidação de lipoproteínas aterogênicas;
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Doenças altamente prevalentes em todo mundo como IAM, AVE, angina de peito, morte súbita e IC , são determinadas pela aterosclerose;
A aterosclerose é fortemente determinada pela presença aumenta de LDL (componente principal é o colesterol)-maior valor de LDL –maior risco de aterosclerose, inverso com HDL;
Uso terapêuticos de fármacos que normalizam o perfil lipidico:
ondafisio.blogspot.com/2010_11_01_archive.html 
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Lipoproteína de muito baixa densidade LDL
AS LDL tornam-se aterogênicas quando são modificadas por oxidação (Steiberg, 1997), 
www.rbci.org.br/detalhe_artigo.asp?id=97 
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LIPOPROTEÍNAS
bioquimica.faculdade.zip.net/ 
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sindromemetabol09.blogspot.com/2009/11/o-meta 
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HDL
O precursor da maior parte HDL plasmática é o uma partícula discoide contendo ApoA-1 e fosfolipídeos denominadas HDL-préß1;
HDL-préß1 pode adquirir colesterol livre (não esterificado) das membranas celulares nos tecidos mediante a interação com receptor SR-B1;
SR-B1 facilita o movimento excesso de colesterol livre das células (com excesso de colesterol)
Após ser adquirido pela HDL-préß1 colesterol é esterificado pela lecitina colesterol transferase movendo o colesterol recém esterificado para o centro da HDL-discoide;
A medida que o conteúdo de ester de colesteril aumenta a partícula de HDL torna-se esférica;
Essas partículas de HDL esféricas recém formadas (HDL3) aumentam ainda mais em aceitar mais colesterol que é esterificado formando HDL2
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ESTATINAS
As estatinas são o principal recurso disponível para redução do LDL-colesterol. 
-Seu uso contínuo reduz a morbidade e a mortalidade cardiovascular decorrente da doença aterosclerótica 
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ESTATINAS
Em 1994, o Scadinavian Simvastatin Survival Study, um experimento de prevenção secundaria provou pela primeira vez a redução do colesterol com sinvastatina reduziu a mortalidade total entre os pacientes com DC com níveis normais de HDL e níveis LDL colesterol 188mg/dl
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ESTATINAS
Administração das estatinas demonstrou ser efetiva em estudos clínicos de prevenção primária e secundária em pacientes de baixo e alto risco
 O mecanismo presumido de benefício da terapia hipolipemiante na prevenção das complicações da doença aterosclerótica age na redução da deposição de lipoproteínas aterogênicas em áreas vulneráveis da vasculatura. 
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ESTATINAS
Terapia com estatinas altera beneficamente componentes importantes do processo aterotrombótico: 
inflamação, oxidação, coagulação, parâmetros fibrinolíticos, função endotelial, vasorreatividade e função plaquetária. 
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INIBIDORES da HMG-CoA Redutase 
Estatinas- São análogos estruturais HMG-CoA
Lovastatina, Sinvastatina e Pravastatina (derivadas de fungos);
Cerivastatinas, Atorvastatina, Fluvastatina e Rosuvastatina (sintéticas)
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ESTATINAS
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
-A ação da inibição da enzima se deve uma estrutura similar com o substrato da HMG-CoA ;
-As estatinas se ligam de maneira reversível, potente e competitiva;
-
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São análogos do hidroxi-3-metliglutarato ,logo inibem por apresentação de falso substrato a enzima do
primeiro passo da síntese do colesterol.
Possuem grande afinidade por essa enzima,o que leva á diminuição da reserva interna de colesterol celular.
Estabilizam placas 
Melhora a função endotelial coronariana 
Inibe a formação de trombos e a atividade inflamatória
Benefícios terapêuticos diversos 
Reduzem níveis de colesterol(LDL)
Reduzem morte por DCC 
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ESTATINAS
ESTATINASMECANISMO DE AÇÃO
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Como adaptaçao para auamentar a quantidade de colesterol intracelular aumentam os receptores de LDL o que promove diminuiçao do colesterol plasmatico ,tanto pela diminuiçao da sua sintese como pelo aumento do catabolismo do LDL.
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ESTATINASMECANISMO DE AÇÃO
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Como adaptaçao para auamentar a quantidade de colesterol intracelular aumentam os receptores de LDL o que promove diminuiçao do colesterol plasmatico ,tanto pela diminuiçao da sua sintese como pelo aumento do catabolismo do LDL.
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BENEFÍCIOS
Aumentam a síntese de NO celular endotelial;
Estabilidades da placas- inibem a filtração de monócitos a parede arterial (Bustos,et al 1998) e inibem a secreção de macrófagos das metaloproteinases (Bellosta et al, 1998);
Inibem a proliferação celular de celular do músculo liso e induzem a morte células apoptoticas (Corsini et al, 1998);
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São análogos do hidroxi-3-metliglutarato ,logo inibem por apresentação de falso substrato a enzima do
primeiro passo da síntese do colesterol.
Possuem grande afinidade por essa enzima,o que leva á diminuição da reserva interna de colesterol celular.
Estabilizam placas 
Melhora a função endotelial coronariana 
Inibe a formação de trombos e a atividade inflamatória
Benefícios terapêuticos diversos 
Reduzem níveis de colesterol(LDL)
Reduzem morte por DCC 
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BENEFÍCIOS
Apresentam papel antiinflamatório (Rossem, 1997) inibem a proteína C- reativa e o risco DC;
Reduzem a susceptibilidade as lipoproteínas à oxidação e atorvastatina aumentou os níveis plasmáticos de paroxonase (enzima antioxidantes associada ao HDL plasmático);
Reduzem a agregação plaquetária
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São análogos do hidroxi-3-metliglutarato ,logo inibem por apresentação de falso substrato a enzima do
primeiro passo da síntese do colesterol.
Possuem grande afinidade por essa enzima,o que leva á diminuição da reserva interna de colesterol celular.
Estabilizam placas 
Melhora a função endotelial coronariana 
Inibe a formação de trombos e a atividade inflamatória
Benefícios terapêuticos diversos 
Reduzem níveis de colesterol(LDL)
Reduzem morte por DCC 
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ESTATINAS
Reduzem os níveis de LDL-C 18-55% (depende da dose e estatina empregada)- efeito predominante
Redução do TG: 7-30%
Aumento do HDL-C:5-15% 
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São análogos do hidroxi-3-metliglutarato ,logo inibem por apresentação de falso substrato a enzima do
primeiro passo da síntese do colesterol.
Possuem grande afinidade por essa enzima,o que leva á diminuição da reserva interna de colesterol celular.
Estabilizam placas 
Melhora a função endotelial coronariana 
Inibe a formação de trombos e a atividade inflamatória
Benefícios terapêuticos diversos 
Reduzem níveis de colesterol(LDL)
Reduzem morte por DCC 
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FARMACOCINÉTICA
Bem absorvidas oralmente em geral 
Lovastatina e Sinvastatina são pró-farmacos necessitam ser hidrolizadas no TGI;
Elevada extração pela Primeira passagem hepática;
Excreção:bile e fezes , urina (5 a 20%);
Meia-vida: 1-3 horas em média
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Fármaco
Apresentações
mg
Dose
Habitualmg
Dose máxima
mg
Horário preferencial deadminist.
Lovastatina
Comp.20
20-40
80
Ao deitar
Sinvastatina
Comp.5,10 e 20
10
40
Ao deitar
Pravastatina
Comp.10mg
20
40
Ao deitar
Fluvastatina
Cápsulas 20 e40
20
80
Ao deitar
Atorvastatina
Comp. 10,20 e 40
10
80
Não há
POSOLOGIA
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EFEITOS ADVERSOS	
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EFEITOS ADVERSOS	
HEPATOXICIDADE:Relacionado a dose
-Elevações das aminotransferases (0,5 a 2,5% dos casos e eleva 3x o normal);
-Hepatopatias graves são raras;
-Deve-se medir as transaminases (3 a 6 meses após o inicio da terapia ou aumento de dose);
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Aumenta as transaminases ,com insuffiecnia hepatica pode haver acumulo do farmaco.Raramente
geram destruiçao ou dissoluçao do musculo(rabdomiolise),ou geram miopatias.
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MIOPATIAS:Todas as estatinas foram associadas a miopatias e rabdomiólise;
Incidência é baixa:< 0,1%;
Aumentos creatinoquinase sérica (CK) 10x 
EFEITOS ADVERSOS	
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Aumenta as transaminases ,com insuffiecnia hepatica pode haver acumulo do farmaco.Raramente geram destruiçao ou dissoluçao do musculo(rabdomiolise),ou geram miopatias.
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CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade ;
Doença hepática ativa ou elevações persistentes das transaminases séricas. 
Durante a gravidez e amamentação.
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FIBRATOS
Em 1967, o Clofibrato foi aprovado no EUA e tornou-se o fármaco hipolipidêmico mais amplamente prescrito;
Primeiro fibrato usado clinicamente;
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Os FIBRATOS ou derivados do ácido fíbrico 
-são o medicamentos de escolha no tratamento da hipertrigliceridemia 
papel importante no controle das dislipidemias mistas.
GENFIBROZILA
FENOFIBRATO
CIPROFIBRATO
ETOFIBRATO
Estudos sugeriram que muitos dos efeitos desses compostos sobre lipídios do sangue são mediados pela sua interação com os receptores ativados pela PPAR α (kertens et al, 2000)
FIBRATOS-MECANISMO DE AÇÃO
Receptores PPAR α são expressos no fígado e no tecido adiposo, rim, coração e músculo esquelético
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FIBRATOS
www.territorioscuola.com/wikipedia/es.wikiped...
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LIPÓLISE
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- Aumenta os níveis da HDL-C – estimulação da expressão apoA-I e apoA-II pela expressão PPARα;
- O fenofibrato é mais efetivo que a genfibrozila no aumento dos níveis de HDL-C (Rader,2003)
FIBRATOS
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-Estimulam a lipases lipoproteicas--aumentam a hidrólise dos TGs nos quilomicrons e nas VLDL;
-Reduzem a produção hepática de VLDL e aumentam a sua captação;
 
FIBRATOS
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-
FIBRATOS
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-ações antioxidantes, diminuindo a oxidação das LDL, 
-ação antitrombóticas 
-ação antiinflamatórias-decorrentes também da ativação dos PPAR-a, que inibe a expressão das interleucinas (IL-1 e IL-6), da cicloxigenase-2 (COX-2), da proteína-Creativa (PCR), das moléculas de adesão, do fator tecidual,
do fibrinogênio
-Efeitos antitrombóticos- inibição da coagulação e aumento da fibrinólise;
Esses efeitos podem alterar os desfechos cardiovasculares por mecanismos sem relação com qualquer atividade hipolipidêmica (Watts e Dimmit, 1999)
DERIVADOS DO ÁCIDO FIBRICO 
FIBRATOS
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FARMACOCINÉTICA
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Absorção rápida e eficiente tomados junto com refeição;
Ligação a proteínas 99%- albumina;
Ocorre distribuição por todo organismo;
Excreção renal e fezes (contra indicados em pacientes com IR)
FARMACOCINÉTICA
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Habitualmente bem tolerados (Miller e Spence, 1998)- 5 a 10% dos pacientes efeitos colaterais:
- 5% efeitos gastrintestinais;
 Miosites;
 Litíase (Associado a formação de cálculos biliares)
EFEITOS ADVERSOS
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CONTRA-INDICAÇÕES
Não deve ser utilizado em disfunção renal ou hepática gestantes ou crianças.
GRANDES RESINAS POLIMÉRICAS
RESINAS NÃO SÃO ABSORVIDAS PELO INTESTINO (SEGURAS);
RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES
Colestiramina,
Colestipol,
Colesevelam
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Embora os dados que estão surgindo documentem segurança no uso de estatina.
RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES
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-Aumento da produção dos receptores de LDL;
-Aumento da captação de LDL e IDL do plasma.
-Efeito compensado pela síntese aumentada de colesterol-Aumento da atividade da HMG-CoA redutase
RESINAS
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Colestiramina -Doses de 8 a 24 g, 2 a 3x/dia
Colestipol –doses 10 a 15g, dose máxima 30g
Coleselevam 3 a 3,75 g
Redução do LDL-C depende da dose
LDL-C: Redução de 12 a 18%;
HDL-C: aumentam 4 a 5 %
Estatinas associação com Niacina e Resinas- redução 40 a 60% de LDL-C
RESINAS
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Mais comuns: constipação e distensão abdominal (melhora com ingesta de fibras);
Esteatorréia leve;
Altas doses: má absorção de vitaminas lipossolúveis (vitamina K);
EFEITOS ADVERSOS
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Constipação pode ser reduzida com adequada ingestão de água
Flatulência pode ser reduzida se o fármaco for suspenso em líquido várias horas antes da administração
Para evitar que se altere a absorção de outras drogas recomenda-se tomar as outras drogas 1h antes ou de 4 a 6h depois do uso de colestiramina
Colesevelam parece não causar os efeitos colaterais em pacientes que os tiveram com uso de colestiramina e colestipol
EZETIMIBA
Primeiro composto aprovado para reduzir os níveis de colesterol total e LDL-C, que inibe a absorção do colesterol pelos enterócitos no intestino delgado (van HeeK et al, 2000);
Utilizado primariamente como terapia adjuvante com estatinas
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Inibe seletivo da absorção intestinal de colesterol 
EZETIMIBA
www.revespcardiol.org/es/revistas/revista-esp 
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EZETIMIBA
Rapidamente absorvida no intestino;
Sofre circulação entero-hepática;
Meia-vida de 22 h;
70% excretados nas fezes e 10% na urina
Os seqüestradores de ácidos biliares inibem a absorção da ezetimiba.
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EZETIMIBA
Reduzi a absorção de 54% de colesterol;
Redução da incorporação do colesterol nos quilomicrons;
O uso isolado provoca diminuição nos níveis de LDL-C em torno de 15–20%, 
Quando associado as estatinas, reduz em média os níveis de LDL-C em 18%, além da queda observada com a estatina.
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EZETIMIBA
Posologia : 5 a 20mg/dia 
Dose única -10mg/dia
EFEITOS ADVERSOS
Baixa incidência de comprometimento da função hepática;
Miosite (rara).
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NIACINA
Niacina (vitamina B3)-convertida no organismo em amida- Mais antigo fármaco usados para tratar dislipidemias;
Atinge de modo favorável todos os parâmetros lipídicos (Altschul et al , 1955,Knopp,1998); 
Exigem dose mais altas.
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FARMACOCINÉTICA
Administrada por via oral;
Doses maiores que 1g/dia;
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LDL-C : redução em 5–25%, ( 20 a 30%)
TG –redução em 20–50%, (35 a45%)
 HDL-C aumento 15–35%. (30 a 40%)
MECANISMO DE AÇÃO:
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EFEITOS ADVERSOS:
 -Intenso rubor cutâneo e sensação de calor e
 Prutido
-Cefaléia, efeitos gastrointestinais (principalmente na formula de liberação lenta) 
- Ativação de úlcera péptica, 
Hiperglicemia e redução da sensibilidade à insulina e aumento de ácido úrico.;
Hepatotoxicidade;
Não deve ser utilizada em gestantes
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EFEITOS ADVERSOS:
O problema mais freqüente e limitador do uso da niacina é o flushing (enrubescimento) cutâneo-reduzido com adm de AAS
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