Anticorpo: Estrutura e Função

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Imunologia (Aula 8) – Transcrição
É uma continuação da aula da Vera, porque quem produz os anticorpos são as células B. O que que a gente vai ver hoje? A gente hoje não vai ver mais a produção de anticorpos, porque é a aula da Vera. Na aula de hoje o anticorpo já foi produzido, já foi liberado por um subtipo de célula B que passa a ser chamado de plasmócito. 
Quando a célula B se compromete a produzir a anticorpos ela é chamada de plasmócito. Hoje, então, eu vou falar qual é a função dos anticorpos. Ok, é nós proteger. Tá certo, mas a gente tá na Universidade Federal e a gente tem que primar por um estudo mais especializado. O que é nos proteger? Que mecanismos são executados pelos anticorpos pra nos proteger? Na verdade, toda vez que você age pra executar uma ação, a sua anatomia precisa ser adaptada. Vamos pensar assim, o ser humano que não tem braços não pode ser, a princípio, datilógrafo. Claro que ele pode se adaptar e usar os dedos dos pés para bater no computador. A gente sabe que existe, mas, a princípio a gente tem que ter uma anatomia adequada pra executar funções. Porque que a Cléo tá falando isso? Porque quando a gente vê que a célula B ao reconhecer os patógenos produz os anticorpos. Por que que os anticorpos têm essa estrutura? Por que eles são assim? Por que eles têm o formato de um Y? Porque é a melhor estrutura pra executar as funções que eu vou falar. Então, na aula de hoje, cujo título é “Anticorpo: estrutura e função”, porque a sua estrutura está adaptada pros seus mecanismos de proteção. 
Então, rapidamente, quem é que produz anticorpo: B ou T? B. A célula B tem exatamente na sua superfície anticorpos presos, agarrados, aderidos à superfície. Esses anticorpos presos, a Vera deve ter falado qual é o nome que ele recebe quando está preso na estrutura B e funciona pra reconhecer os patógenos. Esse anticorpo é chamado de BCR, que significa receptor da célula B, como a T tem TCR. Então, o BCR já é uma função dos anticorpos. O que é anticorpo? Anticorpo não é célula. Anticorpo é fração de uma célula chamada célula B. O anticorpo preso na superfície, ele já está nos fornecendo uma função de proteção que é reconhecer patógenos. E ao reconhecer patógenos, a cél B será ativada e irá fazer o que? Secretar esses BCR. Mas na sua forma presa ou na sua forma solúvel? Solúvel. E essa forma solúvel é o que a gente procura nos exames de sangue, quando alguém fala assim “você vai dosar anticorpo para... HIV, hepatite B...” quando você fala assim “eu quero saber se eu tô protegida contra a dengue”, você vai no laboratório, tira o sangue e dosa não os BCR, mas os anticorpos produzidos por B. Esses anticorpos produzidos são uma cópia idêntica do que estava preso na superfície. A diferença é que o BCR é o anticorpo preso na superfície da cél que reconhece parte dos patógenos que são antígenos. Quando a cél B é ativada, ela produz anticorpos. Existem diferentes tipos de cél B e algumas B só conseguem produzir anticorpos que, por sinal são os melhores anticorpos, se uma outra célula ajudar. Quem é que ajuda normalmente B a produzir os melhores anticorpos no corpos humano? T. Então, não são todas as Bs que precisam de T para conseguir anticorpos, mas toda B que consegue colaborar com T são as que produzem os melhores anticorpos. São anticorpos muito mais eficientes na secreção. Esses anticorpos secretados em forma de Y vão executar diferentes funções de proteção, dependendo de qual é a classe do anticorpo.
Quantas classes ou tipos de anticorpos os seres humanos podem produzir? 5 classes. IgM, IgG, IgE, IgA e IgD. Todas as 5 têm esse formato de Y, mas existem alterações na estrutura de uma IgA que tornam ela melhor para proteger patógenos X que uma IgE, porque são pequenas alterações na estrutura do Y. Um exemplo: a neutralização de microrganismos e suas toxinas... IgM é péssima, IgG é ótima. Então, na verdade, dependendo de qual função biológica, a gente diz que uma das 5 classes é a melhor.
Anti = contra, corpos = estranhos. Anticorpos significam moléculas que identificam corpos estranhos no organismo. Infelizmente, algumas pessoas com desregulação imunológica, têm doenças autoimunes. Tem gente que por erros, produzem auto anticorpos. Esses, erroneamente reconhecem estruturas do próprio indivíduo como estranhas. Esse é um erro, porque o normal é que a cél B só produza anticorpos quando reconhecem patógenos. De uma forma geral, por definição, são moléculas proteicas, feitas de aminoácidos. Então, a dieta rica em proteína é importante, mas que tenham algumas partes que tenham açúcar, então são chamadas glicoproteínas que quando expressas na superfície do linfócito B são chamadas de BCR. O nome da célula B que não expressa BCR, mas secreta anticorpo solúvel é plasmócito. 
A função é reconhecer partes dos antígenos que são chamados de epítopos e direcioná-los para degradação, morte, aniquilação, destituição. Então, o anticorpo vai reconhecer o agente invasor, se ligar a ele e direcioná-lo à morte. A estrutura geral é o Y, formado por uma cadeia pesada em duplicata, então são duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves. Todo anticorpo é formado de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. Quantas cadeias no total têm o anticorpo? 4. Quantas diferentes? 2.
Todas as 5 classes são formadas por Y, duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas e cada cadeia é formada por domínio. O domínio começa aonde se inicia a primeira volta (looping) e terminam aonde eles terminam. A cadeia pesada do slide tem 4 domínios, porque tem 4 loopings, 4 voltas. A região que a Cléo pulou, a região do pescoço é chamada de região de dobradiça. Ela pode ser curta ou longa, dependendo da classe de anticorpo. Se a região de dobradiça for curta, os braços só abrem até 30 graus, se for longa, os braços podem abrir até 180 graus. A vantagem de ter a região de dobradiça longa é a localização do antígeno, porque assim, se eu sou específica pra esses dois celulares, aparentemente, eles são idênticos, se eu sou um anticorpo específico pra esse celulares e eles estão afastados, eu posso não conseguir enxergar nenhum dos dois. A vantagem então é que os braços onde existem as regiões que reconhecem antígeno podem ter mobilidade mais ampla permitindo abertura até 180 graus. Então, a região de dobradiça é uma área da estrutura do anticorpo que ou diminui ou aumenta a eficiência do reconhecimento de antígeno. O outro nome pra anticorpo é Imunoglobulina. 
O domínio que reconhece o antígeno é o primeiro. Ele é chamado de variável, porque dependendo de qual for o antígeno que ele vai reconhecer, a região tem que ser variável. O resto não precisa então recebe a letra C de constante como nome. Não importa quantos domínios tem a cadeia pesada, o primeiro é sempre variável e o resto, constante. // Todas as cadeias leves tem sempre o primeiro domínio variável e o resto constante. A região que reconhece o antígeno é formada pelo domínio variável da cadeia pesada juntamente com o antígeno variável da cadeia leve. Ela está em duplicata. Ou seja, o reconhecimento dos dois bracinhos do Y é idêntica. Os bracinhos são chamados de FAB e as perninhas são a porção Fc. Os FABs são ligados à porção Fc pela região de dobradiça. A porção Fc é a área do anticorpo que vai eliminar o patógeno, levá-lo pra morte. Cabe a porção FAB reconhecer o antígeno e à porção Fc encaminhá-lo pra degradação.
Subclasses de imunoglobulina:
IgG -> IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
IgA -> IgA1, IgA2
A primeira grande função do anticorpo é funcionar como BCR. Todo BCR sempre será um monômero. Então, todo anticorpo que é expresso na superfície da B, não importa a classe, é monômero. Agora, quando o anticorpo é secretado (não são todos) - tem uma classe que nunca vai ser achada circulando, porque não é secretada: IgD. Ele só existe na forma de BCR -. Na hora que as outras quatro classes são secretadas, uma delas obrigatoriamente é secretada no formato de pentamérico, a IgM. Então, quando a IgM funciona como BCR é monômero, mas quando é secretada,é pentâmero, podendo ser hexâmero. A cadeia J é pra unir os 5 anticorpos. O anticorpo é um monômero bivalente (tem dois sítios de reconhecimento de antígenos idênticos) que pode ser secretado na forma de pentâmero, como no caso da IgM. A IgM nunca é secretada como monômero. A classe IgA pode ser secretada como monômero ou dímero, na mucosa. Então, a saliva é riquíssima em IgA dimérica produzida dentro do corpo e levada pra mucosa. A IgA que corre no sangue é monomérica.
A IgM tá confinada dentro dos nossos vasos sanguíneos na forma pentamérica. A IgA está contida nas nossas mucosas na forma dimérica. 
Uma pessoa que nasce com problema na região variável, é uma criança que não chega aos dois anos de idade, a não ser que faça um transplante. 
Dosagem sérica = dosagem do soro = dosagem do sangue.
Quando o ser humano começa a resposta imune, a primeira classe de anticorpo que B sempre vai produzir é IgM. Se em um teste sorológico, você encontrar IgM alta para alguma doença, você está com a doença nesse momento, a infecção é atual, fase aguda. Se o que tiver alto for IgG ou você já teve, ou você está com a doença, na fase crônica da infecção. 
IgM é secretada na forma pentamérica ou até hexamérica. A maioria é penta. É o primeiro anticorpo a ser produzido, ele identifica a resposta aguda. É um anticorpo confinado aos vasos sanguíneos. Ele só consegue chegar aos tecidos por causa da permeabilidade dos vasos quando há inflamação, devido ao seu grande tamanho. Ou seja, só sai dos vasos em local de inflamação. Só tem uma função: ativar a via clássica do sistema complemento. 
Quando a gente tem infecções por algumas bactérias ricas em polissacarídeos, existe uma proteína dessa família complemento chamada C3 que se liga, sofre uma auto hidrólise, depois tem o fator B, aí o fator B cliva, aí depois vem C5, C6, C7, C8, C9, C9, C9, C9... formando o poro do complexo de ataque à membrana. 
Via clássica: algumas proteínas do complemento reconhecem a porção Fc dos anticorpos, aí se dá o início da cascata. Quando o anticorpo está ligado a bactéria, ela está opsonizada. Cascata: começa com C1 se ligando à porção Fc da IgM e ficando ativado (C1q ativa C1r, C1r ativa C1s). Depois vem C4, que sofre clivagem por proteases. C1s cliva Ca4 em dois fragmentos: C4a e C4b. C4b fica ligado sobre a bactéria. O próximo é o C2. Também é clivado pela enzima do complexo C1. C2b fica sobre o microrganismo. O próximo é C3, que também é clivado em C3a e C3b pela C2b. Depois vem C5 que é clivado por C2 também, em C5a e C5b. Acaba a clivagem, aí vem C6, C7, C8, C9, C9, C9, C9 (aproximadamente 80 C9s) criando o túnel do complexo de ataque à membrana. A função biológica da cascata é nos proteger. Os mecanismos de proteção são: opsonização (formar C3b na superfície do microrganismo aumentando a sua própria fagocitose), anafilotoxinas 
A cascata é ativada por quando ela cliva as proteínas, gera fragmentos a e b que vão ter funções biológicas, dependo das células que têm receptores para esse fragmento. 
Como é chamado qualquer fragmento que aumenta a fagocitose? Opsonina. Então, significa que fagócitos tem receptores para a devida opsonina. A maior opsonina do sistema complemento formada pela cascata é a C3b. Os fagócitos como neutrófilos tem receptor para o fragmento C3b e não em si para a proteína C3, tá aí a importância da cascata. 
Choque anafilático é um ataque dos vasos sanguíneos grave que envolve basicamente a liberação da histamina. Toda a substância no corpo que induz a liberação de histamina recebe o nome de anafilotoxinas. As céls do corpo humano que estoca histamina são os mastócitos. O mastócito tem receptores para C5a e C3a. Ao induzir a liberação da histamina, esses pequenos fragmentos que não ficam presos ao patógeno ajudam na proteção contra os invasores, porque faz vasodilatação, aumento da permeabilidade, permite a passagem de edema que carrega anticorpos.
Complexo de ataque à membranas é a homopolimerização de C9 que forma o túnel da morte. 
C5a também é um quimioatraente para neutrófilos, aumentando a entrada de neutrófilos para o sítio inflamatório. 
As proteínas do sistema complemento são produzidas no fígado. Quem tem cirrose hepática tem baixos níveis de complemento, eles são imunodeprimidos, porque contra alguns patógenos o sistema complemento é fundamental. As pessoas que tem hepatomegalias produzem IgM que não vai conseguir fazer nada, por causa da deficiência do sistema complemento. A IgM se liga, mas não consegue chegar até o fim da cascata. 
IgG: Tanto quanto BCR como quando secretada, é monômero. É a principal Ig sérica, ou seja, a que a gente mais produz das Igs secretadas. Por ser pequena, sai com mais facilidade dos tecidos pros vasos. Funções: ativação das proteínas do sistema complemento, opsonização direta, ADCC e transferência placentária. É a única classe de anticorpo que a mãe passa para o filho durante a gravidez. Existem 4 subtipos de IgG. A 3 é a categoria mais eficiente. 
É o melhor anticorpo para neutralizar os agente infecciosos. Maturação de afinidade: cél B passa a produzir anticorpos mais afins. São os mais capazes de neutralizar toxinas como as do tétano, difteria, botulismo, cólera, gangrena gasosa... Ou seja, infecção por bactérias que secretam toxina, a melhor classe de anticorpo pra neutralizá-la é a IgG. A toxina se liga ao receptor da célula alvo, se o IgG se liga à toxina, ele está evitando que a toxina se ligue ao receptor da célula alvo, então eu estou neutralizando as toxinas. Ou seja, eu removo elas do contato com a célula alvo. 
Ativam o sistema complemento, com menor eficiência que a IgM. Via clássica. Geram C3b (opsonina), aumentando a fagocitose. A IgG não precisa obrigatoriamente ativar complemento pra opsonizar a bactéria. Os fagócitos possuem receptor para a porção Fc da IgG (FcgamaR). A IgG é mais eficiente que a IgM, porque não precisa ativar o complemento pra liberar opsonina e induzir o aumento da fagocitose, ela pode fazer isso e faz, mas por si só, ela é uma opsonina direta, porque os fagócitos que comem bactéria tem na superfície o receptor pra recepcionar IgG, portanto, a IgG pode aumentar a fagocitose por duas vias: por ela mesma ou porque ativa complemento. Enquanto a IgM não é opsonina direta, ela precisa ativar o complemento. Tanto que problemas hepáticos afetam a função da IgM, mas não afetam a função da IgG. (slide 35)
Solubilização de imunocomplexos (Ag-Ac) circulantes: Função da hemácia: transporte de gases (O2 e CO2). A hemácia não é célula porque não tem núcleo. // Você tem ligação do anticorpo ao antígeno, ativa complemento via clássica. C1 ativa C4 que ativa C2, C3 clivado em 2 fragmentos. C3b ligado ao antígeno. // Hemácia não é fagócito, mas tem receptor pra opsonina. Existe um fenômeno chamado solubilização de imunocomplexos circulantes. Quando você tem muito antígeno com muito anticorpo no sangue, isso tem que ser removido o mais rápido possível dos vasos sanguíneos, porque o excesso de imunocomplexos quando presente nos vasos sanguíneos pode causar dano renal e levar à uma glomerulonefrite dolorosa que requer tratamento. Pra evitar esse excesso, as hemácias reconhecem a porção C3b da cascata de complemento ativada pelo imunocomplexo, pegam esse complexo inteiro, levam para o fígado, o baço, entregam aos macrófagos do fígado chamadas células de kupffer e aos macrófagos do baço, a hemácia não é fagocitada, não é destruída, ela simplesmente remove os imunocomplexos. Esse macrófagos vão fagocitar e destruir esse imunocomplexo. Então, a hemácia é como se fosse um transportador. Um dos grandes problemas de quem tem disfunção/cirrose hepática é ter a longo prazo, doença renal, porque não tendo a ativação do complemento, a hemácia tá la circulante, mas não consegue remover os imunocomplexos, porque não vai ter C3b pra ela reconhecer e leva-los aos macrófagos para serem destruídos. Tem crianças que nascem com deficiência do complemento, aí é primária, ela simplesmente não consegue produzir complemento. 
Citotoxicidade celular mediadapor anticorpo (ADCC): Céls NK são da imunidade inata. São degranuladoras, têm perforinas e granzimas estocadas dentro dos grânulos. A NK mata uma célula nossa infectada pelo patógeno. A célula foi infectada por um vírus (mais comum), aí ela denuncia que tá infectada porque expressa na superfície antígenos do vírus que ela tá hospedando. Então, se vc produz anticorpos contra antígenos virais, eles vão reconhecer antígenos virais que tão sendo expressos na membrana da célula que tá infectada pelo vírus. Essa célula vai ser reconhecida por IgG. A NK tem FCgamaR. Por ser degranuladora, vai degranular perforina e granzima, matando a célula infectada. Toda vez que a NK age mata uma célula própria, mas que tá infectada por patógeno. 
IgA: No sangue, é monomérica. Nas mucosas, é dimérica ou trimérica. Tá presente nas secreções das mucosas. No sangue, a única função que a IgA pode executar é ser uma opsonina, porque os fagócitos têm receptores pra porção Fc de IgA. As pessoas que têm infecções de mucosa direto não têm problema na produção de IgA, o problema tá na dificuldade de transportar a IgA que tá na submucosa pra mucosa. A poli Ig na submucosa tem função de reconhecer a IgA e transportá-la para a luz da mucosa. Muita gente tem célula B, produz IgA, mas não tem esse receptor poli Ig ou começa a perde-lo com o tempo. Uma parte do receptor da poli Ig vai ficar acoplado à IgA para que esta consiga manter-se viável, manter a instabilidade da molécula em um ambiente inóspito devido à ação de enzimas. Esse pedaço que fica acoplado chama-se parte secretora. // A função efetora da IgA é ligar-se aos patógenos e impedir que eles entrem no corpo, ou seja, ela faz neutralização. A saliva é cheia de IgA. Em casos de estresse emocional, casos de depressão, etc, a expressão desse receptor é mais baixa, devido a defeitos na barreira epitelial. 
IgE: monômero. É a classe menos abundante no sangue. Alérgicos têm mais. O anticorpo protetor contra o verme é o da classe IgE. Alérgicos são mais resistentes aos vermes intestinais. Se você tem fenótipo de célula T que ajuda B a produzir IgE, é o fenótipo Th2, você não tem muito bom o principal que é o Th1. Quem tem excesso de Th2 tá protegido contra verme, mas tem menos Th1 que é contra vírus, bactéria, fungos, protozoários... 
Céls da imunidade inata que tem FcepsilonR: mastócito, basófilo e eosinófilo.