SLIDES Oncofarmacologia - Terapia Alvo

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Alunas: Caroline guerrieri e mariana ferreira
tópicos em farmacoterapia
Profa. dra letícia B. A. rangel
Oncofarmacologia: avanços proporcionados pelo emprego de terapias alvo
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Introdução
Câncer → 2ª causa de óbito em nações desenvolvidas.
1 em cada 3 pessoas terá o diagnóstico de câncer durante a vida.
Expectativa de vida X incidência.
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Fonte: http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2015/02/04/why-are-cancer-rates-increasing/
O câncer é basicamente doença dos estágios posteriores da vida e, com os avanços na saúde pública e na ciência médica, maior número de pessoas vive hoje até idade mais avançada, na qual estão mais suscetíveis ao desenvolvimento dessa doença.
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INTRODUÇÃO
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*1/3 das mortes pelo câncer são devido: Alto índice de gordura corporal; Baixo consumo de frutas e vegetais; Consumo de tabaco/fumantes; Sedentarismo; Consumo de álcool.
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Introdução
Câncer → multiplicação e disseminação descontrolada de formas anômalas de células do próprio corpo, que podem sofrer metástase.
Tumores benignos vs malignos.
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Tanto tumores benignos quanto malignos manifestam proliferação descontrolada, mas os últimos distinguem-se pela sua capacidade de desdiferenciação, de invasividade e de metastatizar.
Benign tumors can sometimes be quite large, however. When removed, they usually don’t grow back, whereas malignant tumors sometimes do. Unlike most benign tumors elsewhere in the body, benign brain tumors can be life threatening.
In hyperplasia, there is an increase in the number of cells in an organ or tissue that appear normal under a microscope. In dysplasia, the cells look abnormal under a microscope but are not cancer. Hyperplasia and dysplasia may or may not become cancer.
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Via pI3K/akt/mTOR
Ativação desta via regula:
 - sobrevivência celular;
 - proliferação celular;
 - crescimento celular.
Exacerbação desta via > observada em inúmeros tumores.
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Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)
Mammalian target of rapamycin (mTOR) 
PTEN>catalisa a desfosforilação de PIP3
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Alvos de drogas
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[7]
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TERAPIA ALVO
Terapia alvo são drogas ou outras substâncias que bloqueiam o crescimento e propagação do câncer por interferirem com moléculas específicas ("alvos moleculares") que estão envolvidas no crescimento, progressão e propagação do câncer.
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TERAPIA ALVO
QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL
Ageemalvos moleculares específicosassociados ao câncer.
Age emtodas as célulasde divisão rápida, cancerosas ou não.
Citostático> impede a proliferação celular tumoral.
Citotóxico>morte celular.
CRITÉRIOS PARA TERAPIA ALVO
Alguns tipos de câncer → alvo apropriado para terapia ( ex: Leucemia Mieloide Crônica > gene de fusão BCR-ABL).
Outros tipos → tecido tumoral deve ser testado para presença de alvo apropriado.
Candidato a terapia → critérios específicos (câncer não responde a outras terapias, é inoperável ou sofreu metástase) → FDA. 
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BCR-ABL fusion gene > pieces of chromosomes 9 and 22 break off and trade places and is called the Philadelphia chromosome
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Limitações da terapia alvo
Resistência:
 - mutação;
 - desenvolvimento de um novo caminho de crescimento independente do alvo da terapia.
*Combinação de terapias (ex. : câncer de mama metastático > trastuzumab + docetaxel). [3]
 
Dificuldade de desenvolvimento de drogas:
 - estrutura do alvo (ex. Ras – ptn sinalizadora mutada presente em +- 25% dos cânceres).
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Docetaxel > quimioterápico convencional
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Mecanismos de resistência
A resistência pode ocorrer de duas formas:
O próprio alvo, através de mutação, muda de modo que a terapia alvo não interage bem com ele;
 E/ou o tumor encontra uma nova via para alcançar um crescimento de tumor que não depende do alvo.
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Células cancerosas resistentes aos medicamentos superam seus pares não-resistentes em um processo de evolução somática.
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Mecanismos de resistência a Tki egfr
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Mutação EGFRT790M →
 o resíduo volumoso de metionina na posição 790 impede estericamente a interação com o inibidor, impedindo a ligação ao domínio de cinase de EGFR.
MET is a membrane receptor that is essential for embryonic development and wound healing. Hepatocyte growth factor (HGF) is the only known ligand of the MET receptor. 
Abnormal MET activation in cancer correlates with poor prognosis, where aberrantly active MET triggers tumor growth, formation of new blood vessels (angiogenesis) that supply the tumor with nutrients, and cancer spread to other organs (metastasis).
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Mecanismos de resistência a inibidores de mTOR
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Feed-back negativo:
A inibição de mTORC1 leva a supra-regulação de receptores tirosino-quinase, resultando no aumento da fosforilação da Akt-dependente de PI3K.
A inibição mTORC1 leva a ativação de PI3K-Ras, o que leva a um aumento na sinalização MAPK.
Exemplos de receptores TK: receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRs) e substrato do receptor da insulina-1 (IRS-1), 
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INIBIDORES DE TIROSINO CINASE
Tyrosine kinases help to send growth signals in cells. So blocking them stops the cell growing and dividing. Cancer growth blockers can block one type of tyrosine kinase or more than one type.
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AFATINIB (Giotrif®)
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Bloqueia irreversivelmente a família ErbB: EGFR(epidermal growth factor receptor, ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 and ErbB4.
Blocks signalling from all homo- and heterodimers formed by the ErbB family members.
The gene symbol, ErbB, is derived from the name of a viral oncogene to which these receptors are homologous: erythroblastic leukemia viral oncogene. 
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AFATINIB (Giotrif®)
Uso: câncer de pulmão metastático – NSCLC-(10-15% EGFR +).
Aprovado em 2013 pelo FDA.
20, 30, 40 e 50mg comprimidos revestidos (*dose máxima de 50mg/dia).
Evitar consumo de alimentos 3h antes e 1h depois da administração da droga.
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Efeitos adversos: diarreia, erupção cutânea, acne, insuficiência hepática, ceratite.
*Preço: $6631.00 a caixa.
Non-small cell lung cancer (NSCLC).
Emerging evidence to support its use in other cancers such as breast cancer (additional activity against Her2)
(*dose recomendada de 40mg) 
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AFATINIB (Giotrif®)
Afatinib + Cetuximab >> nova possibilidade para tratamento de NSCLC avançado que apresentam EGFR mutado após uso de EGFR TKI de primeira-geração (erlotinib ou gefitinib).
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Cetuximab>monoclonal antibody that binds competitively with high affinity to EGFR.
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AXITINIB (Inlyta®)
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VEGFR >> angiogênese, crescimento tumoral, e progressão tumoral.
Multi TKI.
VEGFR (vascular endothelial growth factor receptors)
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AXITINIB (Inlyta®)
Uso: câncer renal avançado (triagens clínicas para sarcoma dos tecidos moles e câncer de tireóide).
 Dose recomendada: 5 mg/2x ao dia.
Efeitos adversos: diarreia, perda de apetite, hipertensão, sangramento, dor abdominal, fraqueza, cansaço, hipotireoidismo (~20%).
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Interações: 
 - inibidores de CYP3A4/5 > cetoconazol, toranja (“grapefruit”).
 - indutores de CYP3A4/5 > rifampicina, fenobarbital, carbamazepina.
*Preço: ~ $12,080
INLYTA is indicated after failure of one prior systemic therapy. 
Rifampin > trata tuberculose
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BOSUTINIB (Bosulif®)
Inibe cinase Bcr-Abl.
Bosutinib inibiu 16 de 18 formas imatinib-resistentes de Bcr-Abl expressas em linhas celulares mieloides murinas.
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BOSUTINIB (Bosulif®)
Uso: Leucemia Mieloide Crônica (LMC) positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+) com intolerância ou resistência a tratamento anterior.
Dose recomendada: 500mg/dia (junto com alimento). 
Efeitos adversos: diarreia, náusea, trombocitopenia, vômito, dor abdominal, anemia, erupções cutâneas.
Interações: 
 - indutores/inibidores de CYP3A4;
 - substratos de P-gp.
*Preço: $4,349
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 95 out of 100 people with CML (95%) have the Philadelphia chromosome.
BOSULIF has the potential to increase the plasma concentrations of drugs that are P-gp substrates.
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CRIZOTINIB (Xalkori®)
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Bloqueia ALK (anaplastic
lymphoma kinase).
~5% das pessoas com NSCLC(non small cell lung cancer) tem a enzima ALK superativada.
Só funciona em cânceres com ALK superativada.
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CRIZOTINIB (Xalkori®)
Uso: câncer de pulmão avançado-NSCLC.
Dose recomendada: 250mg/ 2x ao dia.
Efeitos adversos: mudanças na visão, diarreia, constipação, diminuição de glóbulos brancos, perda de apetite, anemia.
*Comprometimento hepático grave.
Interações: 
 - indutores/inibidores de CYP3A4;
 - drogas que ↑pH gástrico
*Preço: $13,089
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DASATINIB (Sprycel®)
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Multi TKI (BCR-ABL , cinases da familia SRC, c-KIT, cinases do recetor da efrina e recetor PDGFβ).
Liga-se tanto à conformação inativa como ativa da enzima BCR-ABL.
DASATINIB (Sprycel®)
Uso: Leucemia Mieloide Crônica (LMC), Leucemia Mieloide Aguda (LMA) ou Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), positivos para cromossomo Filadélfia(Ph+).
Dose recomendada: 100mg/dia (fase crônica) e 140mg/dia (fase aguda).
Efeitos adversos: febre, diarreia, dor de cabeça, fatiga, anorexia.
 Interações: 
 - indutores/inibidores de CYP3A4.
*Preço: $10,573.
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DASATINIB (Sprycel®)
Dasatinib > mostrou ser 300x mais forte que imatinib.
Segurança entre as duas drogas é semelhante, porém dasatinib apresenta efeitos adversos mais suaves.
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[12]
ERLOTINIB (Tarceva®)
Inibe fortemente a fosforilação intracelular do EGFR (HER1).
 Potente eficácia >> forte ligação do erlotinib ao local de ligação do ATP no domínio quinase mutado do EGFR.
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ERLOTINIB (Tarceva®)
Uso: câncer de pulmão metastático e câncer pancreático metastático (associado a gemcitabine).
Dose recomendada: 150mg/dia (1h antes ou 2h depois refeição).
*Fumar diminui a concentração de erlotinib.
Efeitos adversos: erupção cutânea, diarreia, astenia, tosse, dispneia e diminuição do apetite.
Interações: 
 - indutores/inibidores de CYP3A4.
 - indutores/inibidores de CYP1A2.
*Preço: $6,852
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ERLOTINIB (Tarceva®)
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Associação entre grau de erupção cutânea e resposta ao tratamento?
Variabilidade farmacocinética e/ou heterogeneidade farmacogenômica?
Mais estudos são necessários.
[16]
The epidermal growth factor receptor (EGFR) is expressed in the skin, in the epidermis, in the sebaceous glands, and also in the epithelium of the hair follicle. 
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GEFITINIB (Iressa®)
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GEFITINIB (Iressa®)
Uso: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático.
Dose recomendada: 250mg/dia
Efeitos adversos: diarreia e reações cutâneas (erupção cutânea, acne, xerose cutânea e prurido).
Interações: 
 - indutores/inibidores de CYP3A4.
 - indutores/inibidores de CYP2D6.
* Preço: R$ 8.000,00.
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Gefitinib was the first epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) to become available for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC).
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IMATINIB (Glivec®) 
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Droga de primeira-geração.
IMATINIB (Glivec®) 
Uso: Leucemia Mieloide Crônica(Ph+), Leucemia Linfoblástica Aguda (Ph+ ) e tumores estromais gastrintestinais (GIST) não-ressecáveis e/ou metastáticos. 
Dose recomendada: 
 - 400 mg/dia >> LMC e GIST; 
 - 600mg/dia >> LLA.
Efeitos adversos: rápido ↑ peso, inchaço das extremidades,ƒ fraqueza, sangramento ou contusão espontâneos, infecções freqüentes.
*Preço: $7,830 / 90 cp de 100mg
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LAPATINIB (Tyverb®) 
Inibe ErbB1 e ErbB2 (HER2).
Aprovado em 2007 pelo FDA.
Utilizado em associação a capecitabina ou a terapia hormonal (trastuzumab) ou a inibidor da aromatase.
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LAPATINIB (Tyverb®) 
Uso: câncer de mama avançado/metastático (HER2 +).
Dose recomendada: 
 -1250mg/dia (associado a capecitabina) ou,
 -1000 mg/dia (associado a trastuzumab) ou,
 -1500mg/dia (associado a inibidor de aromatase).
Efeitos adversos: diarreia, náuseas, vômitos e erupção cutânea.
Interações: 
 - indutores/inibidores de CYP3A4.
*Preço: $1,128 / 30 cp de 250mg
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NILOTINIB (Tasigna®)
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NILOTINIB (Tasigna®)
Uso: : Leucemia Mieloide Crônica (LMC) Ph+.
Dose recomendada: 300mg/2x dia.
Efeitos adversos: erupção cutânea, prurido,
cefaleias, náuseas, fadiga, alopécia, mialgia, dor abdominal superior, trombocitopenia(18%), neutropenia (15%) e anemia (8%).
Interações: 
 - indutores/inibidores de CYP3A4.
*Preço: $9,891
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PAZOPANIB (Votrient®)
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Multi-TKI dos recetores de:
 - fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)-1, -2 e -3;
 - fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR)-α e –β;
 - fator das células estaminais (c-KIT).
PAZOPANIB (Votrient®)
Uso: Carcinoma de Células Renais (CCR) avançado.
Dose recomendada: 800mg/dia
Efeitos adversos: diarreia, alteração da cor do cabelo, hipopigmentação da pele, erupção cutânea esfoliativa, hipertensão, náuseas, cefaleias, fadiga, anorexia, vómitos, estomatite, diminuição de peso, dor, aumento da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase.
Interações: 
 - indutores/inibidores de CYP3A4.
*Preço: $8,508 
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SORAFENIB (Nexavar®)
Bloqueiam sinais de proliferação celular.
Impede células cancerosas de formarem vasos sanguíneos.
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SORAFENIB (Nexavar®)
Uso: carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, carcinoma diferenciado da tiroide(papilar/folicular/células de Hürthle).
Dose recomendada: 400mg/2x dia
Efeitos adversos: diarreia, fadiga, alopecia, infeção, reação cutânea mão-pé e erupção cutânea. 
Interações: 
 - indutores/inibidores de CYP3A4.
*Preço: $12,587
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SUNITINIB (Sutent®)
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O sunitinib inibe múltiplos receptores da tirosina-cinase que estão implicados no crescimento tumoral, na neoangiogênese e na progressão metastática do cancro.
SUNITINIB (Sutent®)
Uso: 
Tumor maligno do estroma gastrointestinal (GIST); Carcinoma de células renais metastático (MRCC); Tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNET).
Dose recomendada:
 - GIST e MRCC → 50mg/dia (4 semanas consecutivas + repouso de 2 semanas).
 - pNET → 37,5mg/dia.
Efeitos adversos: diminuição do apetite, alterações do paladar, hipertensão, fadiga, perturbações gastrointestinais, alteração da coloração cutânea e síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.
*Preço: $13,087
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SUNITINIB (Sutent®)
45
O tratamento precoce com sunitinib impediu o crescimento do tumor, enquanto que a administração retardada induziu a regressão do tumor.
[11]
45
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ANTICORPOS MONOCLONAIS
Antibodies circulate in the body until they find and attach to the antigen. Once attached, they can recruit other parts of the immune system to destroy the cells containing the antigen.
Naked mAbs are antibodies that work by themselves. There is no drug or radioactive material attached to them. These are the most common type of mAbs used to treat cancer.
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ANTICORPOS MONOCLONAIS
Reconhecem e atacam proteínas específicas produzidas por células.
 Cada anticorpo monoclonal reconhece uma proteína particular.
 Trabalham de formas diferentes dependendo da proteína alvo.
 Diferentes tipos de MABs devem ser feitos para atingir diferentes tipos de câncer.
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[8]
These antibodies can attack the cancer cells in different ways. They can activate the immune functions and facilitate the destruction of malignant cells by complement-dependent cytotoxicity and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. Antibodies can also be attached to cytotoxic molecule, which kills the cancer cells. Another way is to tag the bispecific antibody with a killer T cell. Antibodies can also inhibit the action of certain growth factors, such as vascular endothelial growth factor (VEGF). Lastly, antibodies can be conjugated with radioactive substance to facilitate its targeted delivery to the cancer cells. 
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[8]
RITUXIMAB (Mabthera®)
Leucemia linfocítica crônica e alguns tipos de linfoma não-Hodgkin. 
Também é usado para algumas doenças não relacionadas ao câncer.
Alvo: proteína CD20 .
Fornecido pelo SUS.
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Rituximab
tem como alvo uma proteína chamada CD20 na superfície das células de leucemia e linfoma. 
Anticorpo se liga as proteínas CD20 que encontra. Em seguida, as células do sistema imunológico reconhece as células marcadas e mata
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RITUXIMAB (Mabthera®)
Administrado por infusão.
Primeiro tratamento: no hospital ao longo de algumas horas.
Paciente pode ficar internado a noite devido a reações.
Se não houver problemas pode receber próximos tratamentos de forma ambulatorial.
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
Aumento do risco de contrair infecção; 
Cansaço e falta de ar; 
Hematomas; 
Reação durante a infusão, causando sintomas gripais como febre, calafrios e tremores dor de cabeça e sensação de mal estar;
 Erupções cutâneas;
Dor de estômago.
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Um aumento do risco de contrair uma infecção devido a queda dos glóbulos brancos;
Cansaço e falta de ar devido a uma queda nos glóbulos vermelhos (anemia) - pode precisar de uma transfusão de sangue
Hematomas facilmente devido a uma queda nas plaquetas
52
RITUXIMAB (Mabthera®)
Resistência: não é provavelmente mediada apenas por alterações específicas do tumor.
Tipos:
Resistência a citotoxicidade dependente do complemento;
 - as células tumorais são capazes de bloquear a ativação do complemento por meio da ação de proteínas reguladoras, tais como CD46, CD55, e CD59. 
Resistência a citotoxicidade celular dependente de anticorpos;
 - reconhecimento de anticorpo ligado por células efetoras (células NK, macrófagos, etc.) podem depender de mudanças conformacionais no complexo CD20/Rituximab que ocorrem na membrana da célula.
Resistência à apoptose:
 - NFkB é hiperativada, levando a sobre expressão das proteínas anti-apoptóticas.
Downregulation, modulação, mutação ou perda de CD20.
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 MUC4 mostrou ligar-se e impedir estericamente HER2 de se ligar ao trastuzumab [26,27]. MUC4 tem sido sugerido para contribuir para o câncer devido à sua capacidade para inibir o reconhecimento imunitário das células cancerosas, promover a progressão tumoral e metástases, suprimir a apoptose, e ativar HER2.
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ALEMTUZUMAB (Mabcampath®)
Leucemia Linfocítica Crônica.
Alvo: proteína CD52.
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Alvo: ptn CD52 da superfície dos linfócitos B.
Alemtuzumab se liga a todas as proteínas de CD52 que se encontra nas células B leucêmicas. Em seguida, o sistema imunológico reconhece as células marcadas e mata.
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ALEMTUZUMAB (Mabcampath®)
Escalonamento de dose: tratamento diário até atingir a dose adequada para o paciente – Duração: 3 dias a 1 semana.
Tratamento: 3 vezes/semana durante 4 a 12 semanas.
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
Aumento do risco de contrair infecção; 
Cansaço e falta de ar; 
Hematomas; 
80%: sintomas gripais como febre, calafrios e tremores, dor de cabeça, sensação de enjoo e prurido (geralmente na 1ª semana de tratamento);
20%: diarreia;
Úlceras na boca;
Alterações na pressão arterial;
Fadiga (durante e após o tratamento);
20%: reações na pele.
55
Escalonamento: devido a possibilidade de reações adversas
55
IPILIMUMAB (Yervoy®)
Melanoma avançado.
Câncer de próstata (triagem clínica).
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Melanoma avançado significa que o melanoma se espalhou profundamente na pele e não podem ser removidos ou que se espalhou para outra parte do corpo.
Ipilimumab estimula células T, que ajudam a combater o câncer. CTLA-4 é uma molécula encontrada na superfície das células T que a inibe. Ipilimumab bloqueia CTLA-4 de modo que as células T permaneçam ativas e possam atacar as células cancerígenas.
56
IPILIMUMAB (Yervoy®)
IV: cânula ou cateter central.
Tratamento: a cada 3 semanas. Geralmente 4 vezes.
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
40%: reação na pele;
Fraqueza;
30%: diarreia;
50%: Fadiga (durante e após o tratamento);
Perda de apetite.
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TRASTUZUMAB (Herceptina®)
Câncer de mama HER2 positivos;
Adenocarcinoma do estômago (HER2 positivo).
58
Cânceres HER2 positivos: hiperexpressão de HER2 (Receptor de fator de crescimento epitelial). 
HER2 faz as células cancerígenas crescerem e se dividirem.
Trastuzumab se liga a HER2 e impede crescimento e divisão celular.
58
TRASTUZUMAB (Herceptina®)
59
TRASTUZUMAB (Herceptina®)
IV: cânula ou cateter central.
Injeção subcutânea: câncer de mama.
Câncer de mama: 3 vezes por semana durante um ano ou até controlar o câncer.
Câncer de estômago: 1 vez a cada 3 semanas.
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
Reação quando o medicamento é administrado: calafrios, febre, inchaço da face e lábios, erupção cutânea, sensação de enjoo, falta de ar, chiado no peito, dor de cabeça, rubor, tonturas e desmaios;
Dor no local de injeção (Subcutâneo);
Fadiga durante e após o tratamento;
Erupções cutâneas;
Diarreia;
Hematomas;
Problemas de coração.
60
Problemas de coração: alterações de batimento, palpitações.
60
trastuzumab
61
[10]
Adição de trastuzumab à quimioterapia citotóxica melhorou tanto a taxa de resposta tumoral objetiva quanto a sobrevida dos pacientes. 
TRASTUZUMAB (Herceptina®)
Mecanismos de resistência:
O impedimento estérico da interação anticorpo-receptor: a supra-expressão de MUC4 (glicoproteína associada a membrana).
liga-se e impede estericamente HER2 de se ligar ao trastuzumab.
contribuir para o câncer devido à sua capacidade para inibir o reconhecimento imunitário das células cancerosas, promover a progressão tumoral e metástases, suprimir a apoptose, e ativar HER2.
Receptor de sinalização para fator de crescimento 1 semelhante a insulina:
Aumento de IGF-IR diminui a parada do crescimento mediada por Trastuzumab.
Sinalização PTEN e PI3K:
Demonstrou-se que a diminuição dos níveis de fosfatase PTEN resultou no aumento da fosforilação PI3K / Akt e sinalização e bloqueou a parada de crescimento mediada por Trastuzumab.
62
MUC4 mostrou ligar-se e impedir estericamente HER2 de se ligar ao trastuzumab [26,27]. MUC4 tem sido sugerido para contribuir para o câncer devido à sua capacidade para inibir o reconhecimento imunitário das células cancerosas, promover a progressão tumoral e metástases, suprimir a apoptose, e ativar HER2.
62
PERTUZUMAB (Perjeta®)
Em combinação com Trastuzumab e Docetaxel para o câncer de mama metastático HER2-positivo.
Em combinação com Trastuzumab e Docetaxel para o tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo, localmente avançado, inflamatório, ou estágio inicial de câncer de mama.
Câncer de ovário e de próstata (triagens clínicas).
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só funciona para cânceres que têm proteína HER2 superexpressa.
Bloqueia a dimerização de HER2 com outros receptores HER
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PERTUZUMAB (Perjeta®)
Administrado por infusão.
Tratamento: 1 vez a cada 3 semanas.
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
Aumento do risco de contrair infecção; 
Cansaço e falta de ar; 
Hematomas; 
60%: diarreia;
30%: fadiga durante e após o tratamento;
Dor abdominal, nos ossos e nos músculos;
20%: reações na pele;
Dor de cabeça;
Perda de apetite;
20%: constipação;
Dificuldades em dormir;
Indigestão;
Perda de fertilidade.
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BEVACIZUMAB (Avastin®)
Câncer de intestino avançado (+ quimioterapia);
Câncer de pulmão avançado (+ quimioterapia);
Câncer de ovário avançado (+ quimioterapia); 
Câncer de trompas de Falópio (+ quimioterapia);
Câncer peritoneal (+ quimioterapia);
Câncer de mama metastático (+ quimioterapia);
Câncer do colo do útero metastático (+quimioterapia);
Câncer renal avançado (+ interferon).
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BEVACIZUMAB (Avastin®)
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BEVACIZUMAB (Avastin®)
IV: Cânula ou cateter central.
Câncer de intestino avançado ou câncer de mama: a cada 2 ou 3 semanas.
Câncer de pulmão ou câncer de ovário: a cada 3 semanas. 
Câncer renal: a cada 2 semanas.
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
25%: Aumento da pressão arterial;
32%: Diarreia e dor abdominal severas;
Fadiga durante e após o tratamento;
Dor e fraqueza que afeta as articulações, músculos, tórax e abdômen;
Queda na contagem de glóbulos brancos causando um aumento do risco de infecção bacteriana;
Retardo na cicatrização de feridas;
Falta de apetite;
Dificuldade em falar;
Sangramentos nasais;
Perda de fertilidade.
Raro: Síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior: Dores de cabeça, convulsões, confusão, alterações de visão, sonolência excessiva, alterações no comportamento, possivelmente pressão arterial elevada.
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CETUXIMAB (Erbitux®)
Câncer de intestino avançado e câncer de cabeça e pescoço.
Não funciona em pessoas cujas células cancerosas intestinais têm uma alteração genética chamada mutação K-ras.
40% das pessoas com câncer de intestino têm uma mutação K-ras. 
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Algumas células cancerosas têm receptores chamados receptores do factor de crescimento epidérmico (EGFR), sobre a sua superfície. Uma proteína produzida naturalmente no corpo fator de crescimento epidérmico chamado (EGF), liga-se aos receptores. Isto desencadeia a célula crescer e dividir-se em várias células. Cetuximab funciona ligando-se aos receptores de EGF. Isto bloqueia a proteína EGF de atingir as células cancerosas e pára-los de crescer.
(Deve-se fazer um teste para verificar se existe essa mutação antes de iniciar o tratamento).
68
CETUXIMAB (Erbitux®)
IV: cânula ou cateter central.
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
Fadiga durante e após o tratamento;
80%: reação na pele (rash);
15%: sintomas de gripe;
Aumenta o crescimento de cabelo;
Infecção na pele;
Perda de fertilidade;
Reação durante a infusão.
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PANITUMUMAB (Vectibix®)
Câncer de intestino avançado (metastático).
Triagem clínica para outros tipos de câncer.
Muitas vezes combinado com outros tratamentos, como a quimioterapia.
Só funciona em cânceres que têm gene Kras normal.
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Funciona ligando-se a proteínas específicas chamados receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR), sobre a superfície de células cancerosas. Isto bloqueia a ligação uma proteína chamada fator de crescimento epidérmico (EGF) a célula cancerosa, bloqueando a divisão e crescimento. Panitumumab funciona melhor se as células cancerosas têm uma grande quantidade de receptores do fator de crescimento epidérmico. 
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PANITUMUMAB (Vectibix®)
IV: cânula ou cateter central.
Tratamento: a cada 2 semanas. 
Duração: alguns meses, ou até que o câncer esteja controlado.
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
90%: reação na pele (rash);
Sensibilidade aos raios solares (pode piorar as reações de pele);
Cansaço e falta de ar (anemia);
Infecção nas unhas;
30%: diarreia;
50%: grave cansaço e fraqueza ;
Perda de apetite e perda de peso;
Baixos níveis de magnésio, potássio e cálcio no sangue;
Queda de cabelo temporária;
Visão turva;
Constipação;
Problemas do sono;
Tosse e falta de ar.
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IBRITUMOMAB (Zevalin®)
Alguns tipos de linfoma não Hodgkins.
Normalmente é associado ao Rituximab.
Ligado á uma substância radioativa (Ítrio).
Alvo: proteína CD20.
Menos efeitos colaterais que a radioterapia padrão.
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As células de linfoma têm esta proteína CD20 na sua superfície. Ibritumomab se liga a toda a proteína CD20 que encontra e libera a radiação para estas células, que depois morrem. 
Porque o tratamento tem como alvo as células de linfoma, você só precisa ter uma pequena quantidade de substância radioativa com cada tratamento. Então você pode ter menos efeitos colaterais do que com a radioterapia padrão.
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IBRITUMOMAB (Zevalin®)
IV: Cânula ou cateter central.
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
Aumento do risco de contrair infecção; 
Cansaço e falta de ar; 
Hematomas; 
Fadiga depois do tratamento;
Dor abdominal;
Inflamação da mucosa do nariz e da parte superior da garganta, provocando nariz entupido e, por vezes, hemorragias nasais;
Sintomas de gripe;
Diarreia;
Perda de fertilidade.
Após o tratamento, a pessoa elimina uma pequena quantidade de substância radioativa em seus fluidos corporais, incluindo a sua urina, fezes, saliva, esperma e fluidos vaginais.
5%: síndromes mielodisplásicas (alguns anos após o tratamento).
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TOSITUMOMAB (Bexxar®)
Anticorpo monoclonal marcado radioativamente (Iodo 131).
Linfoma não Hodgkin (Triagem clínica).
Linfomas de células B.
Quando utilizar?
Quando Rituximab não está funcionando;
Se NHL voltou após tratamento;
Como primeiro tratamento de NHL.
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As células B normais e as células de linfoma têm uma proteína chamada CD20 na sua superfície. Bexxar adere à proteína CD20 sobre as células e mata as células com radiação. Algumas células B normais podem afetados, mas o corpo pode substituí-los.
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TOSITUMOMAB (Bexxar®)
Administrado por perfusão intravenosa.
Tratamento em duas partes:
Na primeira consulta é administrado uma pequena dose e é feita uma varredura. O Paciente volta para mais duas varreduras com dois dias de intervalo.
Segunda dose é dada entre 7 e 14 dias após a primeira dose – Dose terapêutica.
Esteroides e anti-histamínicos são administrados antes do tratamento para evitar reações.
Paciente deve tomar um medicamento para evitar hipotireoidismo, pois o Iodo altera o funcionamento da glândula. Deve iniciar um dia antes do tratamento e continuar por 14 dias após.
Paciente fica internado em quarto individual por alguns dias.
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As células B normais e as células de linfoma têm uma proteína chamada CD20 na sua superfície. Bexxar adere à proteína CD20 sobre as células e mata as células com radiação. Algumas células B normais podem afetados, mas o corpo pode substituí-los.
Os exames são para o médico verificar se a dose está correta e se o tratamento se distribuiu por todo o corpo corretamente.
Visitantes só podem visitar uma ou duas horas por dia. Os níveis de radiação caem dentro de alguns dias e então pode ir para casa. O risco para outras pessoas é pequeno, mas as crianças e as mulheres grávidas não devem visitá-lo por duas semanas após o tratamento.
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TOSITUMOMAB (Bexxar®)
As pessoas que tomaram tositumomab nos ensaios tiveram os seguintes efeitos secundários:
25%: Infecções (neutropenia).
20%: Hematomas;
43%: Fadiga (anemia);
10%: Perda de apetite;
13%: Prurido;
10%: Queda na pressão arterial;
8%: Síndrome mielodisplásica ou leucemia aguda.
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TOSITUMOMAB (Bexxar®)
Triagens clínicas:
 20% não mostraram sinais de linfoma (resposta completa) após o tratamento, sendo que apenas 3% tiveram uma resposta completa à quimioterapia;
Em pacientes cujo linfoma voltou após Rituximab: linfoma diminuiu em 70% e acabou em 32%;
Como primeiro tratamento em linfoma de células B: linfoma diminuiu em quase todas as pessoas e acabou em 63% após o tratamento;
Mais informações são necessárias para:
Confirmar que o medicamento funciona para o linfoma;
Observar quanto tempo demora para acabar com o linfoma;
Quando é melhor receber esse tratamento;
Saber mais sobre efeitos colaterais.
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INIBIDORES DE mTOR
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Inibidores de mTOR 
mTOR: proteína quinase.
Leva a produção de substâncias que desencadeiam o crescimento celular e angiogênese.
Está mais ativo em alguns tipos de câncer
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Temsirolimus (torisel®)
Câncer renal avançado.
Inibe o crescimento e divisão;
Inibe angiogênese.
Administrado IV.
Para câncer renal avançado: tratamento 1 vez/semana.
Normalmente esse tratamento dura o tempo que ele funciona, a menos que apresente efeitos secundários grave.
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Temsirolimus (torisel®)
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
Aumento do risco de contrair infecção; 
Cansaço e falta de ar; 
Hematomas; 
40%: alterações na pele;
30%: Perda de apetite;
30%: úlceras na boca;
25%: diarreia;
25%: aumento da glicemia;
20%: dor abdominal;
Hipocalemia;
20%: dores nas articulações, músculos e nas costas;
10%: dificuldades em dormir;
Alterações renais;
Aumento do colesterol;
Perda de fertilidade.
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Everolimus (afinitor®)
Câncer renal avançado que voltou durante ou após o tratamento.
Câncer de mama avançado (durante
a menopausa) + hormônioterapia.
Tumores neuroendócrinos do pâncreas que não podem ser removidos cirurgicamente ou metastáticos.
Triagem clínica: câncer de cabeça e pescoço e câncer de esôfago.
Fornecido pelo SUS.
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1 comprimido 1 vez ao dia
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Everolimus (afinitor®)
Efeitos adversos comuns (10 em cada 100 pessoas):
Aumento do risco de contrair infecção; 
Cansaço e falta de ar; 
Hematomas; 
25%: tosse e falta de ar;
30%: reação na pele;
25%: perda de apetite;
Dor de cabeça;
Inflamação no pulmão;
Retenção de líquido;
Perda de fertilidade.
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INIBIDORES DE PI3K
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INIBIDORES DE PI3K
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IDELALISIB
Aprovado pelo FDA em julho de 2014 para Leucemia Linfocítica Crônica e para dois tipo de linfomas Não-Hodgkins.
PI3Kδ é homogeneamente expresso em células com LLC e também presente em células B normais, porém mostra a atividade intrínseca mais elevada em células leucêmicas.
Efeitos colaterais comuns incluem diarréia, febre, fadiga, náuseas, tosse, pneumonia, dor abdominal, calafrios e erupções cutâneas. 
Anormalidades laboratoriais comuns incluem neutropenia, hipertrigliceridemia, hiperglicemia.
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IDELALISIB
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[15]
conclusão
 A escolha do tratamento irá depender do medicamento, do subtipo do câncer a ser tratado e do quadro clínico do paciente.
Controle do crescimento tumoral > aumento do tempo médio de vida em tumores avançados/metastáticos.
Uso associado > evitar resistência, melhorar resposta ao tratamento.
Pesquisas > busca de novos alvos celulares.
Alto custo da terapia alvo.
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Referências bibliográficas
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[2]. RANG, HP. Farmacologia. Rio de Janeiro: Elsevier, 2003., 2003. ISBN: 8535213686.
[3]. http://www.cancer.gov
[4]. http://www.cancer.org/
[5]. http://www.cancerresearchuk.org/
[6]. http://www.biooncology.com/
[7]. http://www.targetedonc.com/
[8]. http://www.indianjcancer.com/
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Referências bibliográficas
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[10].http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/contents/v73/full/73050751.html
[11].http://mct.aacrjournals.org/content/9/6/1525/F2.expansion.html
[12].http://www2.mdanderson.org/depts/oncolog/assets/images/10-08-2.jpg
[13].http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm406387.htm
[14]. Maffei, R., et al. Targeting neoplastic B cells and harnessing microenvironment: the “double face” of ibrutinib and idelalisib. Journal of Hematology & Oncology. (2015) 8:60 
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Referências bibliográficas
[15].http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2014.00064/full
[16].http://www.mesothel.com/asbestoscancer/related-disease/non-small-cell-lung%20cancer/nsclc_HER1_EGFR_rash.htm
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