ANTI ACIDOS E ANTI ULCEROSOS

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ANTIÁCIDOS E ANTIULCEROSOS
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ANTIÁCIDOS E ANTIULCEROSOS
Antiácidos e antiulcerosos é uma designação genérica de fármacos muito heterogéneos que partilham indicação ou utilização terapêutica comum (neutralização da acidez gastrica e/ou tratamento da ulcera péptica). 
Sublinha-se indicação ou utilização terapêutica, pois a eficácia de muitos deles é discutivel para médicos ou farmacologistas, que se ocupam do tema.
A heterogeneidade farmacológica é em parte explicada pela fisiopatologia da úlcera peptica, multifactorial e que é ainda insuficientemente conhecida. 
Algumas das interpretações provisórias têm determinado modas terapêuticas. O efeito placebo na melhoria sintomática também contribuiu para a multiplicação dos fármacos.
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
A ulcera péptica pode considerar-se a manifestação clínica comum de um grupo heterogéneo de doenças. 
Embora as causas divirjam (alguns doentes tem aumento da secreção cloridrico-peptica, outros alterações nas defesas da mucosa; por vezes identificam-se factores exógenos, dietéticos ou iatrogénicos, outras vezes existe predisposição genética), o tratamento é comum.
Se se impedir o contacto de acido e pepsina com as úlceras, estas cicatrizam. Isso pode conseguir-se: 
- por inibição da secreção acida (bloqueadores de receptores H2, pirenze­pina, omeprazol, prostaglandinas); 
- pela sua neutralização (antiácidos); 
- revestindo a cratera ulcerosa e prevenindo a sua agressão (sucralfato); 
- aumentando a defesa da mucosa (carbenoxolona, prostaglandinas).
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
Antiácidos
Os antiácidos são fármacos que neutralizam ou removem ácido do conteúdo gástrico. Sao prescritos frequentemente e usados em auto­medicação para múltiplos sintomas gastrintestinais.
A frequente prescrição medica baseou-se na clássica afirmação de Schwarz “no acid - no ulcer”.
Os antiácidos, neutralizando a acidez do conteúdo gástrico, aliviam a dor. Suprimem, indirectamente, a actividade peptica quando administrados em quantidade suficiente para elevar o pH acima de 5. Entre pH 7 e 8 a pepsina e inactivada irreversivelmente.
Em contrapartida, a presença de antiácido no estômago estimula a produçao de HCI e aumenta o volume de secreção gastrica, pois a elevação de pH induz libertação de gastrina do antro pilorico. 
Em doentes com ulcera duodenal este efeito é pronunciado, podendo determinar «ricochete» da acidez (aumento pronunciado da acidez após cessar o efeito do antiácido).
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
 A gastrina, libertada pela neutralização do conteúdo gástrico, determina, ainda, aumento da mobilidade e da pressao do esfíncter esofágico inferior.
O grau de absorção dos antiácidos determina a sua classificação em sistemicos e nao sistemicos. Os primeiros podem produzir alcalose metabólica por absorção de catiões. 
A parte catiónica dos antiácidos nao sistémicos forma, no intestino, compostos básicos insolúveis, não absorvíveis. Assim, não determinam alterações importantes do equilíbrio ácido-base.
O bicarbonato de sódio é exemplo de antiácido sistémico.
O bicarbonato de sódio exógeno neutraliza a acidez gástrica, poupando bicarbonato intestinal, que pode ser absorvido.
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
O rim, excretando o excesso de bicarbonato e catião, mantem o equilibrio acido-base, alcalinizando a urina.
O uso prolongado de antiácidos provoca efeitos indesejáveis. As alterações de trânsito intestinal são frequentes, não sendo rara a situação, de doentes que se auto medicam simultaneamente com antiácido e laxante!
O gel de hidróxido de alumínio determina obstipação, os sais de magnésio provocarn diarreia e o carbonato de cálcio pode causar uma ou outra. Ha risco de obstipação ou ate de oclusão a quando de hemorragias digestivas.
As alterações iónicas são menos frequentes mas têm maior importância clinica. A hipercalciemia, frequente com o carbonato de cálcio, surge habitualmente nor primeiros cinco dias de terapêutica. 
(A subida do cálcio plasmático esta associado a um aumento de gastrina e consequentemente de secreção acida.)
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
Todos os antiácidos sob a forma de gel contem quantidade apreciável de sódio, o qual é absorvivel. Esta absorção assume significado clínico em doentes edemaciados e principalmente com insuficiencia cardiaca congestiva ou insuficiência renal.
O risco de hipermagnesiemia só é significativo nos insuficientes renais, determinando hipotensão, náuseas e vómitos seguidos de diminuição dos reflexos osteotendinosos, depressão respiratória e coma.
O hidróxido de alumínio e de magnésio diminuem a absorção de fósforo. Os fosfatos de alumínio formados no intestino não são absorvidos por serem insolúveis. 
O síndrome de depleção de fósforo caracteriza-se por: hipofosfatemia, hipofosfaturia, aumento da absorção intestinal de cálcio, hipercalciémia, aumento da reabsorção de cálcio e fosforo esqueletico. Ocasionalmente, pode ocorrer osteomalacia.
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
Quando há ingestão de bicarbonato de sódio e quantidades apreciáveis de cálcio (leite ou antiácidos contendo cálcio) pode ocorrer o chamado sindrome lacteo-alcalino.
 Caracteriza-se por hipercalcémia sem hipercalciuria ou hipofosfatemia, fosfatase alcalina normal, alcalose, insuficiencia renal e melhoria após cessação de ingestão o de alcalinos absorvíveis e de leite. Os doentes apresentam cefaleias, anorexia, náuseas e vómitos, astenia, dores abdominais, obstipação, sede, poliúria.
A ingestão crónica de cálcio pode aumentar a incidência de cálculos renais. Estão descritos cálculos de silica em doentes medicados com silicato de magnésio. 
A litíase renal fosfática é favorecida pela alcalinização persistente da urina determinada por alguns dos antiácidos sistémicos.
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
Os antiácidos podem interferir com a acção de outros fármacos por vários mecanismos:
-Adsorção-O gel de hidróxido de alumínio e os antiácidos que contêm cálcio e magnésio podem adsorver fármacos como a tetraciclina, anticolinergicos ou clorpromazina, impedindo a sua absorção.
- Reacção com catiões – formação de quelatos-incompatibilidade com as tetraciclinas.
Alteração do pH do conteúdo gástrico - a solubilidade da tetraciclina a pH 1 a 3 é cem vezes maior do que a pH 5 a b.
A absorção de fármacos por difusão não iónica é afectada, pois esta é dependente do pH.
Os ácidos fracos, como os salicilatos e barbitúricos, são bem absorvidos no estômago, pois a pH acido estão predominantemente não ionizados. 
Se o conteúdo gástrico se torna alcalino ionizam-se e são menos absorvidos. Inversamente, os compostos básicos são mais facilmente absorvidos.
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
O pH do suco gástrico é importante para a acção da carbenoxolona sódica.
As alterações do pH gástrico, produzidas por antiácidos, podem determinar variações da concentração plasmática de outros fármacos, impedindo niveis terapeuticos eficazes ou mesmo determinando toxicidade.
Interferência com a excreção urinária - a excreção renal de muitos fármacos é influenciada pelo pH urinario, e este pode variar pela ingestão de antiácidos.
- Alterações do pH plasmático - a ligação as proteínas plasmáticas pode ser alterada se houver alcalose.
As interacções referidas podem assumir significado clínico:
1-quando os antiácidos são prescritos para prevenir efeitos dispépticos ou ulcerogénicos de antibióticos, corticosteróides, PAS, etc.;
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
2 - quando são prescritos simultaneamente com anticolinergicos, na terapêutica da ulcera peptica;
3 - ocasionalmente, em doentes sujeitos a politerapia por varias afecções.
E difícil a escolha entre tantos antiácidos. O antiácido ideal determinaria neutralização continua sem efeitos laterais, teria sabor agradável e seria barato: não existe!
Os de uso mais frequente são o hidróxido de alumínio, hidróxido, óxido e trissilicato de magnésio, e (em internamento) carbonato de cálcio.
Os
mais eficazes (bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, óxido e hidróxido de magnésio) têm limitações. 
O primeiro é insatisfatório pelo efeito temporário e risco de alcalose; 
o carbonato de cálcio, menos solúvel, é dos mais eficazes, mas o risco de hipercalcemia limita o seu emprego (esta reservado para 
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
regime de internamento hospitalar no controlo da dor intratável com antiácidos não absorviveis); 
o óxido e o hidróxido de magnésio actuam rapidamente, mas determinam diarreia (são uteis como laxantes). 
Outros (trissilicato de magnésio, carbonato de magnésio, gel de hidróxido de alumínio, sais de bismuto, etc..) são menos eficazes, mas determinam menos efeitos laterais.
As preparações liquidas ou em pó são mais eficazes que os comprimidos, provavelmente por dispersão mais rápida.
Se o objectivo terapêutico é a neutralização continua da acidez gastrica, o principal factor limitante é o esvaziamento gástrico, o qual predomina largamente sobre os outros (pro­dução de acido ou a dose do antiácido). 
Sabe-se que 4 gramas de carbonato de cálcio são suficientes, in vitro, para neutralizar o acido clorídrico produzido nas 24 horas. 
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ANTIACIDOS E ANTIULCEROSOS
In vivo esta dose apenas mantém efeito neutralizante durante 30 a 40 minutos; a diferença deve-se ao esvaziamento gástrico.
A frequência de administração é assim um aspecto importante da terapêutica racional, recomendando-se no tratamento sintomático (controlo da dor) a sua prescrição 1 e 3 horas após as refeições e ao deitar.
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MODIFICADORES DA SECREÇÃO GÁSTRICA ANTICOLINÉRGICOS
A secreção gástrica é modulada por inervação colinérgica dependente do parassimpático. O uso de anticolinérgicos, teoricamente fundamentado neste conhecimento, não permitiu a obtenção de resultados satisfatórios.
Para serem eficazes têm de ser ministrados em doses que determinam efeitos atropínicos e a individualização da dose eficaz é feita em função dos efeitos laterais. 
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MODIFICADORES DA SECREÇÃO GÁSTRICA ANTICOLINÉRGICOS
As doses máximas toleráveis são frequentemente insuficientes para modularem a secreção ou mobilidade digestiva. Reduzem, fundamentalmente, o volume de secreção gástrica e pouco a concentração. 
No estômago vazio, sem alimentos que diluam o acido, o pH quase não é afectado. O seu efeito é menor na secreção gástrica induzida pela alimentação do que na secreção acida basal.
Atrasam o esvaziamento gástrico, podendo ser utilizados para manter os antiácidos durante mais tempo no estômago. Mas a estase gástrica é também um factor estimulante de hipersecreção.
A necessidade de individualização da dose contra-indica o emprego em associações de dose fixa com tranquilizantes e sedativos.
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MODIFICADORES DA SECREÇÃO GÁSTRICA ANTICOLINÉRGICOS
 Não há razões especiais para escolher um de entre a longa série de anticolinérgicos, sendo actualmente os mais utilizados a oxifenciclimina e a propantelina.
A sua utilização terapêutica permanece controversa, sendo sobretudo usados com o fim de diminuírem a secreção nocturna, justificando-se então a escolha de anticolinérgico de acção prolongada.
Os anticolinérgicos estão contra-indicados: na esofagite de refluxo, porque diminuem o tono do esfíncter esofágico inferior; na estenose pilórica, por dificultarem o esvaziamento gástrico; 
após hemorragia gastrintestinal, porque dificultam a valorização clínica da taquicardia; no glaucoma e na hipertrofia prostática.
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MODIFICADORES DA SECREÇÃO GÁSTRICA ANTICOLINÉRGICOS
Não devem ser prescritos simultaneamente com carbenoxolona sódica, pois esta é mal absorvida a pH superior a 2.
Após verificação de que a propantelina em doses baixas, inferiores as máximas toleráveis, suprime a secreção acida estimulada por alimentos, desenhou-se um movimento de reabilitação deste grupo. 
A identificação de subtipos de receptores muscarínicos no tubo digestivo, nomeadamente os receptores M1 responsáveis pelos efeitos sobre a secreção acida, permite antever a possibilidade de dissociar os efeitos terapêuticos dos efeitos anti­colinérgicos indesejáveis, explorando a selectividade de acção de novos fármacos sobre esta subpopulação de receptores.
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MODIFICADORES DA SECREÇÃO GÁSTRICA ANTICOLINÉRGICOS
A pirenzepina parece bloquear preferencialmente estes receptores, o que explica a relativa especificidade de acção sobre a secreção sem o mesmo grau de efeitos anticolinérgicos sobre a salivação, mobilidade esofágica, esvaziamento gástrico e visão. 
Os ensaios clínicos demonstraram na posologia de 50 mg 2xs/dia, eficácia semelhante a dos anti-hista­mínicos H2, embora tom major incidência de efeitos laterais.
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Pirenzepina
A pirenzepina, estruturalmente semelhante a imipramina, e desprovida de efeitos centrais por passar mal a barreira hemoencefálica. 
Ao contrário dos anticolinérgicos clássicos parece ser mais selectiva para os receptores muscarínicos que controlam a secreção gástrica, inibindo a secreção acida basal é estimulada com doses menores do que as que são necessárias para determinar efeitos anticolinérgicos sistémicos (SNC, salivares, cardiovasculares, oculares, urinárias, etc..).
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Pirenzepina
No tratamento da ulcera duodenal 70 a 90% dos doentes a tomarem pirenzepina, em posologias de 100 a 150 mg/dia curam em quatro semanas, embora a atenuação dos sintomas seja mais rápida com a cimetidina.
Na ulcera gástrica descreveram-se resultados semelhantes, embora apoiados em estudos menos amplos.
A absorção oral da pirenzepina é de cerca de 30 % e pode ser diminuída de 10 a 20 pela ingestão simultânea de refeições.
 É muito pouco metabolizada, sendo excretada por via renal (cerca de 50%) e a restante com as fezes. 
A pirenzepina é usualmente bem tolerada e os efeitos laterais mais frequentes raramente impõem interrupção do tratamento (secura de boca, visão enevoada, obstipação, diarreia, cefaleia, confusão mental). 
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Pirenzepina
Ao contrário dos anticolinérgicos clássicos não está contra-indicada nos doentes com glaucoma ou hipertrofia prostática.
A posologia usualmente recomendada e a de 50 mg 2xs/dia, antes das refeições, por um período de 4 a 8 semanas.
Nesta posologia duplicam os níveis basais de gastrina, ao contrário do que se verifica com a cimetidina ou ranitidina, que não influenciam significativamente os seus níveis.
 Desconhece-se ainda a explicação para esta diferença na resposta da gastrina a inibição prolongada da secreção acida.
A pirenzepina associada à cimetidina ou à ranitidina, determina redução muito mais marcada da secreção ácida do que a que é obtida com qualquer dos fármacos isoladamente. 
Esta potenciação de efeitos anti-secretores, que se acredita seja devida ao bloqueio simultâneo dos receptores H2 da célula parietal e dos receptores colinérgicos, pode ser importante nos casos de Zollinger-Ellison difíceis de con­trolar.
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BLOQUEADORES DOS RECEPTORES H, DA HISTAMINA
Com a síntese da burimamida e após laboriosa manipulação molecular orientada racionalmente, surgiu um novo grupo de fármacos, o dos bloqueadores dos receptores H2 da histamina. 
Tornou-se então possível antagonizar a acção da histamina na célula parietal do estômago, inibindo a secreção hidrogeniónica.
Julgou-se que o anel imidazolico, também presente na histamina, fosse necessário para que os fármacos bloqueassem os receptores H2, dado que a metiamida e a cimetidina tambem partilhavam essa característica.
A metiamida absorvível por via oral, é por isso preferida à burimamida, deixou de ser utilizada, por produzir agranulocitose em 2% dos doentes.	
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BLOQUEADORES DOS RECEPTORES H, DA HISTAMINA
Este efeito foi atribuído ao grupo tioureico. A cimetidina é desprovida deste grupo e não há prova de associação de agranulocitose com o seu emprego.
A descoberta dos bloqueadores dos receptores H2 da histamina foi um dos progressos mais promissores no controlo farmacológico da secreção acida.
No Homem os três secretagogos endogenos,
histamina, gastrina e acetilcolina, são antagonizados pela cimetidina e análogos. 
A hipótese é a de que a célula parietal possui receptores específicos para cada secretagogo, mas a interacção da histamina com o receptor H2 é fundamental para que os receptores da acetilcolina e da gastrina sejam « sensíveis» a estimulação pelos respectivos agonistas.
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Cimetidina
A cimetidina é um inibidor	potente	da secreção acida basal e nocturna, diminuindo a concentração hidrogeniónica e o volume de suco gástrico.
Inibe a secreção estimulada pela histamina, betanecol, insulina, cafeína e pentagastrina. A secrecão acida produzida por refeição proteica é inibida em cerca de 70% durante tres horas por uma dose de 300 mg (a dose máxima tolerável de anticolinergico reduz apenas 25 a 30%).
Os níveis séricos de gastrina são normais, elevado-se após as refeições. Esta alteração, provavelmente, é secundária à falta de feed-back inibitório, por diminuição da secreção ácida.
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Cimetidina
A cimetidina nao parece afectar a mobilidade gastrica nem a produção de bile ou a secreção pancreática. É bem absorvida por via oral, atingindo-se picos plasmáticos mais elevados quando ministrada antes das refeições (pico máximo em 60 a 90 minutos).
Contudo, quando administrada com as refeições, a absorção é retardada e o efeito inibitório prolongado, sendo racional esta modalidade posologica:
Após administração parenterica os picos plasmáticos são mais elevados, mas os níveis terapeuticos eficazes tem duração idêntica.
A Cimetidina é excretada por via renal, cerca de 50 a 70%, não metabolizada, em 24 horas.
Em insuficientes renais a semivida é prolongada, sendo necessária a redução posologica. A cimetidina é dialisável.
Cefaleias, fadiga, erupção cutânea, diarreia, obstipação e mialgias são efeitos laterais pouco frequentes que não impõem suspensão da terapêutica e cuja incidência é identica em doentes tratados com placebos.
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Cimetidina
A cimetidina não parece afectar a mobilidade gastrica nem a produção de bile ou a secreção pancreatica. È bem absorvida por via oral, atingindo-se picos plasmáticos mais elevados quando administrada antes das refeições (pico máximo em 60 a 90 minutos).
Contudo, quando administrada com as refeições, a absorção é retardada e o efeito inibitório prolongado, sendo racional esta modalidade posologica:
Após administração parenterica os picos plasmáticos são mais elevados, mas os níveis terapeuticos eficazes tem duração identica.
A Cimetidina é excretada por via renal, cerca de 50 a 70%, não metabolizada, em 24 horas.
Em insuficientes renais a semivida é prolongada, sendo necessária a redução posologica. A cimetidina é dialisável.
Cefaleias, fadiga, erupção cutanea, diarreia, obstipação e mialgias são efeitos laterais pouco frequentes que nao impõem suspensão da terapêutica e cuja incidencia é identica em doentes tratados com placebos.
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Cimetidina
Após administração endovenosa pode ocorrer hiperprolactinemia. Estão descritos alguns casos de ginecomastia, quase todos em doentes com sindrome de Zollinger-Ellison, apos terapeutica prolongada com doses elevadas. A ginecomastia parece reversivel, atenuando-se ocasionalmente durante a terapêutica.
É frequente a elevação da concentração de creatinina no soro, quase sempre transitória ou reversível com a suspensão da terapêutica.
Em doentes idosos, com insuficiencia renal e para doses elevadas, há risco de agitação, confusão mental e coma. Há casos idênticos após administração parenteral repetida.
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Cimetidina
Não há evidencia de que a Cimetidina cause agranulocitose.
Verificou-se aumento da resposta nas provas cutâneas de sensibilidade retardada (os linfocitos T possuem receptores H2).
A medida que se identificam receptores H2 noutras estruturas (miocárdio, vasos, linfocitos T, SNC.,...) indiciam-se alguns dos efeitos laterais como dependentes do bloqueio destes receptores. 
Muitos destes efeitos poderiam assumir significado clínico nas terapeuticas de manutenção (ha casos de interpretação discutivel, de bradicardia e bloqueio auriculo­ventricular).
Os efeitos anti-androgenicos verificados em animais requerem estudo cuidadoso nos doentes submetidos a terapêutica de manutenção por períodos prolongados. 
Avaliação idêntica requer a inibição da absorção intestinal de vitamina B12, a eventual toxicidade hepática, as interacções com anticoagulantes e diazepam, o risco de carcinogenicidade, etc..
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Cimetidina
Poder-se-ia resumir, dizendo que a cimetidina tem toxicidade baixa, quer usada no tratamento da ulcera péptica para periodos de tratamento de 8 semanas, quer na prevençãode recidivas por periodos de 2 a 3 anos.
Embora não se tenham verificado reacções graves em terapêutica prolongada, é necessária maior experiência.
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Ranitidina
E um bloqueador de receptores H2 que não contem o nucleo imidazolico da histamina. Este nucleo, comum a burimamida, metiamida e cimetidina, julgava-se ser essencial para o bloqueio de receptores H2.
A ranitidina é bem absorvida por via oral; tem maior actividade, peso por peso, do que a cimetidina (4 a 6 vezes), determinando inibição mais prolongada da secreção acida. 
Os ensaios clínicos tem demonstrado que estas diferenças podem ser significativas do ponto de vista terapêutico.
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Ranitidina
Com a ranitidina não se tem observado estados de confusão, agitação e delírio descritos para a cimetidina em insuficientes renais e em doentes idosos. 
A estrutura química diferente (anel furanico em vez de imidazolico), a baixa passagem para o liquor cefalorraquidiano e ele­vada potencia, que possibilita idêntica inibição da secreção acida com doses inferiores, permitem compreender a ausência de efeitos cen­trais. 
Como era previsível, nao partilha dos efeitos laterais da cimetidina correlacionados corn a estrutura quimica e nao dependentes do bloqueio de receptores H2.	
Assim, não se tem verificado efeitos antiandrogenicos nem antidopaminergicos, nao determinando ginecomastia, disfunção sexual, confusão mental nem aumento da prolactina plasmática.
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A cimetidina interage com: anticoagulantes orais, com o diazepam, a teofilina e o propranolol por inibição de enzimas oxidativas dos microssomas hepáticos, ligando-se ao citocromo P450. 
Este efeito é consequência da sua estrutura, não estando dependente do bloqueio de receptores H2. A ranitidina não determina porém inibição microssomica hepatica.
A ranitidina, na dosagem de 150 mg, duas vezes por dia, determina percentagens de cura de úlcera péptica identicas as da cimetidina, referindo alguns autores um efeito mais rápido sobre a sintomatologia dolorosa. 
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FIM
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Ranitidina
A actividade anti-secretora mais prolongada parecia vantagem apreciável, dada a maior comodidade posologica (2 tomas em vez de 4 a 5 usuais para a cimetidina). 
No entanto, o ensaio de cimetidina na posologia de 400 mg duas vezes por dia tem demonstrado igual eficácia.
Os resultados obtidos com uma toma única nocturna de ranitidina (300 mg) ou de cimetidina (800 mg) são igualmente satisfatorios.
Outra vantagem inicialmente invocada em relação a cimetidina seria a do menor risco de carcinogenicidade, hipoteticamente admissível com aquele firmaco.
A cimetidina pode ser nitrosada no estomago, dando origem a nitrosaminas, o que tern motivado especulação sobre o risco de carcinogenicidade.
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Ranitidina
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Ranitidina
Apesar de toda a atenção prestada a este problema, não ha qualquer demonstragao de acrescimo de cancro gástrico em doentes tratados com qualquer destes fármacos
Há necessidade de diagnostico prévio ao emprego prolongado destes fármacos para nao tratar como ulcera uma neoplastia.
A utilidade terapêutica dos bloqueadores dos receptores H2 na ulcera gástrica e duodenal e no sindrome de Zollinger-Ellison é irrefu­tivel. 
Os estudos controlados não demonstraram que sejam superiores ao placebo no tratamento de hemorragias gastroduodenais. Ja na prevenção de novas
hemorragias, podem ser uteis associados a antiácidos.
O seu emprego na profilaxia da hemorragia gastrintestinal aguda em doentes de alto risco (insuficientes pulmonares ou hepaticos, doentes com queimaduras extensas, politraumatizados) tem permitido reduzir marcadamente a inci­dencia de complicações. A sua utilização na esofagite de refluxo, na insuficiencia pancreatica (em associação com enzimas) e na profilaxia do pneumonite de aspiração após anestesia é racional.
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Famotidina
A famotidina é um bloqueador dos receptores H2, mais potente que a cimetidina (40 a 60 vezes) e do que a ranitidina (12 a 15 vezes), e com longa duração de acção. 
Na posologia de 40 mg à noite a sua eficácia é semelhante à da cimetidina e ranitidina. Embora a experiência seja limitada, o seu perfil de efeitos torna-a semelhante aos bloqueadores H2 mais bem estudados. 
Aparentemente não interage com fármacos metabolizados por enzimas oxidativas microssomaticas e é bem tolerada quer no tratamento agudo quer por períodos de 6 meses. 
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DERIVADOS BENZIMIDAZOLICOS
Os derivados benzimidazolicos, timoprazol, picoprazol e omeprazol inibem a secreção ácida por mecanismo diverso dos já descritos. Determinam inibição reversível, não competitiva, da ATPase de H+ e K+ das celulas parietais do estômago.
O omeprazol, o mais potente dos três, o bem absorvido por via oral, atingindo o pico plasmático em cerca de trinta minutos. É excretado após metabolização quase total, tendo uma semivida plasmática de cerca de uma hora.
 A inibição da secreção acida basal e da estimulada persiste 24 horas após uma dose unica de 20 a 40 mg, apesar de a semivida plasmática ser curta. 
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DERIVADOS BENZIMIDAZOLICOS
Este efeito é atribuído a sua acumulação preferencial nas células parietais do estômago. 
Os ensaios clínicos preliminares demonstraram a sua eficácia na ulcera duodenal (90% de cicatrização na posologia de 20 a 40 mg/dia, numa toma única diária).
Num pequeno grupo de doentes com síndrome de Zollinger-Ellison, em tratamento contínuo, foi possível o controlo de sintomas e da secreção ácida na dose diária de 30 a 90 mg.
No tratamento da ulcera duodenal verifica-se uma cicatrização mais rápida com o omeprazol do que com a cimetidina. 
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PROSTAGLANDINAS
As prostaglandinas E, e E, (PGE1, e PGE2,) inibem a secreção ácida basal, bem como a estimulada pela histamina, pentagastrina ou refeições.
No Homem a prostaglandina E2, usada em doses inferiores as necessárias para inibir a secreção acida, tem efeito preventivo das lesões erosivas da aspirina e indometacina e impede a exfoliação da mucosa determinada pelo etanol a 40%. 
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PROSTAGLANDINAS
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PROSTAGLANDINAS
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Carbenoxolona sódica
A carbenoxolona resulta da hidrolise do acido glicirrizico ou glicirrizina, glicosfdeo extraido da raiz do alcaçuz (Glycirriza glabra).
A carbenoxolona acelera a cicatrização da ulcera gástrica, provaveimente por favorecer a produção e a viscosidade do muco. 
Inibe a actividade peptica em cerca de 50%.
A carbenoxolona é bem absorvida, liga-se intensamente as proteínas plasmaticas e, apos excreção biliar, pode sofrer recirculação entero hepatica.
Descreveu-se uma redução da produção
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Carbenoxolona sodica
Os principais efeitos laterais são, provocados pela potenciação da aldosterona (compete com a aldosterona para a ligação as proteínas plasmaticas). 
Pode determinar retenção de sódio, edema, hipertensao, insuficiencia cardiaca con­gestiva (5 a 20% dos doentes). Há risco de hipocaliemia, que nao pode ser antagonizada pela espironolactona sem perda de efeito antiulceroso (5 a 20% dos doentes). Esta alteração ionica pode acompanhar-se de astenia e miopatia hipocaliemica.	Estao descritos casos raros, mas graves, de mioglobinuria e nefro­patia hipocaliemica. 
A carbenoxolona sodica pode ser útil em doentes com u1cera gástrica. E recomendável a observação endoscópica, para diagnostico e controlo de cicatrização após a terapêutica.
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Carbenoxolona sódica
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Sucralfato
O Sucralfato, sal de octassulfato de sacarose e alumínio, dissocia-se em meio acido (pH 3 ou 4). 
As moléculas de octassulfato de sacarose polimerizam-se, formando uma «pasta» viscosa que é a forma activa do Sucralfato. 
Embora pareça necessário pH acido para se constituir a forma activa, esta mantêm a eficacia, mesmo em meio alcalino, como é habitualmente o do duodeno.
O Sucralfato não inibe a secreção de ácido clorídrico nem tem afeito neutralizador do acido segregado.
As moléculas de sucralfato carregadas negativamente ligam-se às proteínas da úlcera. Esta adesao ao tecido necrotico das ulceras foi bem demonstrada em doentes gastrectomizados, nos quais se verificou haver 6 a 7 vezes mais sucralfato na ulcera que na mucosa normal. 
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Critérios de escolha dos anti ulcerosos
Os principais objectivos da terapêutica da ulcera peptica, são o alívio sintomático, a cicatrização e a prevenção de recidivas. O alívio sintomático, objectivo mais evidente para o doente, não se correlaciona inteiramente com a 
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cicatrização. A probabilidade de prever a cicatrização em função dos sintomas é, na ulcera duodenal, apenas de 70%. Há doentes assintomáticos com úlcera e outros sintomáticos após cicatrização.
São ainda insuficientes os conhecimentos sobre a história natural da doença ulcerosa. 
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A taxa de recidivas parece ser a mesma após tratamento com qualquer dos fármacos descritos. No tratamento da fase aguda da úlcera gástrica quase todos os fármacos disponíveis são eficazes (cimetidina, ranitidina, famotidina, pirenzepina, omeprazol, sucralfato, prostaglandinas), residindo nos efeitos indesejáveis e no preço as principais diferenças.
Quanto a prevenção da recidiva da ulcera gastrica os estudos disponiveis, pouco extensos, não permitem escolher o mais adequado entre os bloqueadores dos receptores H2 (cimetidina e ranitidina) que são até este momento os mais bem estudados.
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Na cicatrização da úlcera duodenal, comparando dados publicados, as diferenças entre cimetidina, ranitidina, omeprazol, carbenoxolona ou antiácidos em posologia elevada não são significativas! (Obtem-se 70 a 80% de curas, 
*
No tratamento da ulcera duodenal uma toma única ao deitar de ranitidina 300 mg/dia ou cimetidina 800 mg/dia é equivalente aos esquemas posologicos classicos. Tal como a úlcera gástrica, não ha diferenças de eficicia entre os fármacos disponíveis, com a possível excepção do omeprazol e das prostaglandinas. O omeprazol é superior aos bloqueadores dos receptores H2 e as prostaglandinas são inferiores. 
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MODIFICADORES DA MOTILIDADE GASTRICA
Metoclopramida
É análoga da procainamida, mas não possui efeitos anestésico local nem antiarrítmico.
Aumenta o tono de repouso do esfíncter esofágico inferior e a mobilidade do tracto gastrintestinal, acelerando o esvaziamento gastrico e o transito duodenal e jejunal. 
Estes efeitos são bloqueáveis pela atropina e mantêm-se após vagotomia. 
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MODIFICADORES DA MOTILIDADE GASTRICA
O aumento da motilidade parece dever-se a bloqueio de receptores da dopamina de neurónios inibidores localizados nos plexos murais. A metoclopramida não afecta a secreção gástrica.
Exerce efeito antiemético central por acção em neurónios dopaminérgicos do centro desencadeador do vómito. O esvaziamento gástrico também contribui para o efeito antiemético.
Estimula a libertação de prolactina, podendo ocorrer galactorreia em doentes submetidos a terapêutica prolongada.
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MODIFICADORES DA MOTILIDADE GASTRICA
A metoclopramida é bem absorvida por via oral, parcialmente metabolizada e rapidamente excretada. O início de acção é rápido: três a cinco minutos, IV.
Por via oral, dez a quinze minutos. 
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Efeitos colaterais
Normalmente são transitórios e reversíveis com a suspensão da terapêutica, são mais frequentes e intensos em crianças.	
Em cerca de 10% dos doentes,
sonolência, tonturas, astenia, secura de boca, alterações de trânsito. Pode ocorrer galactorreia.
Síndromes extra-piramidais, menos frequentes, mas mais aparatosas: agitação psico­motora e discinesias (espasmos faciais, trismo, torcicolo, crises oculogiras) desaparecem habitualmente 24 horas após suspensão da medicação. 
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Efeitos colaterais
Quando mais intensos, justificam o emprego de diazepam ou anticolinérgicos.
Em pediatria a dosagem é de (0,5 mg/kg, dose máxima diaria, de preferencia fraccionada e evitando a via parenterica).
A hipertonia muscular pode determinar erros de diagnóstico (tétano, meningite, encefalite).
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Indicações: - 
Como antiemético a metoclopramida é eficaz na emese pos-operatória, após radiações, ou uso da apomorfina ou petidina, mas pouco útil nos vómitos determinados por terapêutica citostática fortemente emetizante.
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Indicações: -
Pode ser eficaz na terapêutica do refluxo gastro-esofágico, bem como em alterações funcionais do esvaziamento gástrico caracterizadas por contracções rápidas e irregulares do antro, com emese.
É ainda útil na gastroparesia diabética. O encurtamente do tempo de esvaziamento gástrico pode ser útil na realização de exames radiologicos digestivos, bem como na entubação duodenal e jejunal ou passagem de capsulas de biopsia e ainda na preparação para endoscopia de emergência.
A metoclopramida deve ser administrada antes das refeições ou 15 a 20 minutos antes do início dos sintomas
Para fins diagnósticos 20 mg por via oral, 20 minutos antes do exame ou 10 a 20 mg por via parentérica até 5 minutos antes.
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Indicações: -
A metoclopramida não deve ser prescrita em associação com inibidores da monoaminoxidase, antidepressores tricíclicos, fenotiazinas, butirofenonas e aminas simpaticomiméticas. 
Deve evitar-se o seu emprego em epilépticos e grávidas no primeiro trimestre de gestação.
Os seus efeitos gastrintestinais podem ser potenciados por colinérgicos e antagonizadas por anticolinérgicos.
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Domperidona
Análogo farmacológico da metoclopramida, exerce efeito semelhante na mobilidade gastroduodenal.
O mecanismo de acção é idêntico (bloqueio de receptores de dopamina de neurónios inibitorios intramurais do estômago e duodeno).
Farmacocinética
A domperidona não passa a barreira hemato-encefálica, sendo desprovida de acções centrais de tipo extrapiramidal atribuíveis ao bloqueio de receptores dopaminérgicos.
O seu efeito antiemético parece dever-se exclusivamente à modificação da motilidade digestiva, embora antagonize a emese determinada pela apomorfina. 
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Domperidona
Os locais e mecanismos de acção destes fármacos tem sido objecto de disputa. 
Para alguns autores as acções periféricas por bloqueio de receptores dopaminergicos do tubo digestivo ou ao bloqueio dos receptores alfa1, ou ainda a libertação ou potenciação de acção da acetilcolina, são as mais importantes.
Outros privilegiam as acções centrais sobre receptores D2 da dopamina presentes no pavimento do quarto ventriculo e no sistema tubero-infundibular, «exteriores» a barreira hemoencefalica e acessíveis a fármacos que a nao atravessam.
Ambos os fármacos aumentam a libertação de prolactina por bloqueio de receptores D2 tendo sido utilizados para promover a lactação no pós-parto.
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Domperidona
Sendo desprovida de efeitos centrais, será preferível em medicação pediátrica, gerontológica, em associação com neurolépticos, etc.. 
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Indicações
Parece ser eficaz no controlo de náuseas determinadas pela L-dopa em doentes parkinsónicos, sem risco de agravamento da sintomatologia extrapiramidal.
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MODIFICADORES DO TRANSITO INTESTINAL: LAXANTES
As alterações do transito intestinal (obstipação ou diarreia) constituem, pela sua frequência, pelo investimento emotional que as tradições culturais Ihes imprimem, pelo eventual compromisso organico subjacente, motivação frequente para procurar o médico e mais ainda para recorrer a auto-medicação.
Os fármacos utilizados para acelerar ou retardar o transito intestinal constituem um grupo heterogéneo de largo uso empírico. 
Ao contrário do que se julgou durante muito tempo, afectam primariamente a secreção ou absorção de sais e água e secundariamente a motilidade intestinal.
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Laxantes e catárticos
Os laxantes e catárticos são medicamentos que promovem defecação. 
Os laxantes determinariam dejecções de fezes moles mas moldadas e os catárticos evacuações mais fluidas. Contudo, a intensidade de acção depende, fundamentalmente, da posologia.
	Os laxantes têm uma aplicação racional restrita. Mas, o seu consumo excede largamente o admissível, quase sempre por auto-medicação ou por prescrição incorrecta.Embora não sejam usuais menos de duas dejecções por semana nem mais de três por dia, há, entre estes limites, grandes variações individuais, sem significado patológico.
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Laxantes e catárticos
Antes de prescrever um laxante é necessário confirmar que há obstipação real e que não há doença orgânica subjacente.
Deve excluir-se a existência de causa iatrogenica e suspender-se, sempre que possível, o fármaco implicado.
Os opiáceos (analgésicos narcóticos, anti­tússicos), os antidepressores triciclicos, neurolepticos e anti parkinsónicos com efeitos anti­colinergicos, os antiácidos (hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio), o sultato ferroso, as resinas permutadoras de ioes, o sulfato de bário são exemplos de causa iatrogénica de obstipação.
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Laxantes e catárticos
A maioria dos doentes obstipados não têm doença orgânica grave, podendo melhorar com correção dietetica, alimentação regular e com conteúdo fibroso, ingestão adequada de fluidos, exercício e aquisição de hábitos de evacuação, não necessitando de laxantes.
Os laxantes aumentam a excreção fecal de água e electrólitos. A maior parte altera o transporte de electrólitos, diminuindo a absorção ou estimulando a secreção; alguns alteram a permeabilidade da mucosa, determinando ocasionalmente lesões; outros não são absorvidos e exercem efeito osmótico, retendo líquido. É possível que haja efeitos indirectos mediados por hormonas digestivas. A acumulação de agua e electrólitos no lúmen intestinal é o efeito primário, tendo a modificação da motilidade
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Laxantes e catárticos
 menor relevo do que se julgava.
Desconhecendo-se muitos dos mecanismos e locais de acção, não é possível uma classificação racional. 
1 -Laxantes de contacto ou estimulantes: óleo de rícino, derivados do difenilmetano (fenolftaleína, bisacodil) e antraquinonas (sene e cascara-sagrada). 
Presumia-se que actuavam por irritação da mucosa e estimulação do peristaltismo.
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Laxantes e catárticos
O acido ricinoleico, metabolito activo do óleo de rícino, tem efeitos similares aos dos ácidos biliares. Diminui a absorção de sódio e água, inibe a absorção de sódio associada com a absorção de glicose e aminoacidos, estimula a adenilciclase e inibe a ATPase de Na+-K+, aumenta a permeabilidade as macromoleculas e produz alterações morfológicas da mucosa. Todos estes efeitos parecem resultar de acção inespecifica («efeito detergente») sobre as membranas celulares. A acção sobre a motilidade pode contribuir para o efeito laxante ou ser apenas secundária.
Os outros fármacos do grupo parecem partilhar dos mesmos mecanismos de acção. As antraquinonas, em uso prolongado, podem causar pigmentação do cólon. 
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Laxantes e catárticos
2 - Laxantes	amolecedores	ou	emolientes: 
dioctilsulfossuccinatos de cálcio e sódio, parafina liquida.
A designação deste grupo é um eufemismo em rigor aplicável a todos os laxantes. O dioctilsulfossuccinato experimentalmente tem efeitos sobreponiveis aos dos estimulantes; efeito detergente. Acreditava-se que os laxantes emolientes facilitavam a permeação hídrica da massa fecal, mas é mais provável que actuem sobre a mucosa. 
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Laxantes e catárticos
A sua acção não é comparável
a dos descritos no primeiro grupo, provavelmente por insuficiência posológica.
Favorecem a absorção digestiva e/ou captação hepatica de outros fármacos.
A parafina líquida pode interferir com a absorção de vitaminas lipossoluveis e não deve ser prescrita a doentes com alterações do esvaziamento esofágico ou gástrico, para evitar o risco de pneumonite de aspiração. 
Pode ainda dar origem a formação de granulomas. Tem-se-Ihe apontado um possível efeito carcinogenico. Em face destas restrições, desaconselha-se o seu emprego.
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Laxantes e catárticos
3-Laxantes salinos ou/e osmóticos. Sais de magnésio e outros sulfatos e fosfatos, manitol, sorbitol, lactulose.
Os sais de magnésio não são apreciavelmente absorvidos, e atribuia-se o seu efeito a retenção de agua no lúmen intestinal. 
Alguns autores afirmam que o efeito laxante é indirecto e mediado pela colecistocinina libertada a partir da mucosa duodenal.
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Laxantes e catárticos
O manitol e sorbitol não são metabolizados e exercem efeito osmótico, retendo agua e sais no lúmen intestinal.
A lactulose é um dissacarideo semi-sintético (galactose e frutose) que nao é hidrolisado pelas enzimas intestinais mas é metabolizado em acido lactico, acetico e outros ácidos organicos pelas bacterias do tubo digestivo. 
O efeito osmótico do dissacarideo e seus metabólitos contribui para reter agua. Não está esclarecido se a baixa de pH afecta adicionalmente a motilidade : o transporte electrolítico.
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Laxantes e catárticos
A lactulose é útil na profilaxia e terapêutica da encefalopatia hepática é mais eficaz do que o sorbitol em doses laxantes. Diminui a produção de amónia pelas bacterias do tubo e, baixando o pH fecal, diminui a sua absorção. O efeito laxante tambem pode contribuir para a diminuição dos níveis circulantes de amónia.
4- Laxantes expansores do volume fecal: ­metilcelulose, carboximetilcelulose, psyllium (plantago), gomas, farelo.
Este grupo inclui substancias naturais e obtidas por semi-sintese, polissacarideos e derivados celulósicos parcialmente digeríveis. A porção não digerida é hidrofilica, aumenta de volume, forma solução viscosa ou gel, estimulando reflexamente o peristaltismo.
Outros mecanismos podem contribuir para o efeito laxante (metabolismo por bactérias intestinais com produção de metabolitos osmoticamente activos ou capazes de modificar o transporte electrolitico; alterações da flora intestinal; aumento dos ácidos biliares fecais, etc..).
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Laxantes e catárticos
Há risco de oclusão intestinal em doentes com doença inflamatória ou neoplasica digestiva.
Os expansores de volume fecal têm sido utilizados em doentes com diverticulose do colon. O aumento de volume e correspondente dilatação diminuiria a pressão exercida sobre a parede.
O uso dos laxantes, com as restrições ja indicadas, pode justificar-se na preparação para exames endoscópicos ou radiológicos, para evitar o esforço de defecação em doentes cardíacos, na diverticulose do cólon, em doentes com perturbações dolorosas ano-rectais, etc..
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Laxantes e catárticos
Em geral não é necessária terapêutica de manutenção. Como a resposta clínica difere muito de doente para doente, é útil o acerto posológico.
Ocasionalmente a obstipação pode ser iatrogenica, e o doente beneficiar com a suspensão do fármaco implicado.
Após uma dejecção determinada por laxante potente, podem decorrer vários dias sem nova dejeção, o que é compreensível, após esvaziamento maciço do cólon. O doente deve ser alertado para este facto para não incorrer na «escalada posológica» própria do ciclo vicioso.
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Laxantes e catárticos
Antidiarreicos
A terapêutica obstipante sofre das limitamos inerentes a todas as medicacoes sintomaticas. So deve ser instituida após diagnóstico etiológico e se a dieta e medidas de suporte, hidratação e correcção electroliticas forem insuficientes.
A duraçao das diarreias infecciosas pode ser prolongada e a incidência de complicaçoes aumentada pelo uso de antidiarreicos. Nao ha evidencia de que o decrescimo de motilidade reduza a perda de liquido e electrolitos para o intestino inflamado. Na shigelose o use de antidiarreicos prolonga o periodo febril e atrasa a desaparição dos microrganismos das fezes.
Utilizados na colite ulcerosa ou amebiana, podem precipitar um quadro de megacólon tóxico que se acompanha de letalidade elevada. Nos doentes com insuficiencia hepatica grave podem desencadear encefalopatia. Por outro lado, muitas diarreias são autolimitadas podendo induzir erros de apreciação de eficacia terapêutica e nem sequer necessitando de quimioterapia especifica.
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Para muitos dos fármacos classificados como antidiarreicos não ha ensaio clínico comprovativo de eficacia. Usualmente classificam-se em:
1 - Absorventes	hidrofilicos - Adsorvendo agua podem modificar a consistência e numero de dejecções de doentes com diarreia e alterar a consistencia das fezes de doentes colostomizados ou ileostomizados. Há no entanto um aumento de excreçao de agua e electrólitos
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Laxantes e catárticos
(pode atingir 40%. Os mesmos fármacos podem ser úteis como laxantes formadores de volume.
2 - Absorventes de factores etiológicos (caulino, pectina, carvão activado, hidróxido de alumínio, sais de bismuto, etc..). Adsorveriam bacterias, virus, enterotoxinas, etc.. Alguns são hidrofilicos ou adsorvem sais biliares. Nao ha ensaio clínico demonstrativo de eficacia, embora representem uma abordagem racional para o tratamento e particularmente a profilaxia, merecendo maior investigaram.
3 - Resinas de troca anionica - as resinas de troca aniónica sequestram ácidos biliares no lumen intestinal. A colestiramina é eficaz na terapêutica da diarreia determinada por ácidos biliares (doença ou resseção cirurgica do ileo) e na diarreia após vagotomia. Em dosagem excessiva pode causar ou agravar uma esteatorreia. O use prolongado pode determinar deficiencia em acido fólico, decrescimo da actividade de protrombina, acidose, osteomalacia. E potencialmente litogénica, por alterar a composição da bile.
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Laxantes e catárticos
A colestiramina pode diminuir a absorção intestinal de fármacos administrados simultaneamente (digitalicos, vitamina K, varfarina).
4 - Modificadores	da	motilidade:	ópio	e derivados, codeina, difenoxilato, difenoxina, loperamida, fluperamida.
O uso de ópio e derivados no controlo sintomático de sindromes diarreicas precedeu a sua utilizaçao como analgesico. A codeina e a tintura de ópio (laudano de Sydenham, 0,5 a 1,5 ml, 3 a 4 vezes ao dia) ainda são prescritos como antidiarreicos.
Os opiáceos determinam decréscimo da mobilidade gastrica, aumento do tono do antro e duodeno, podendo retardar a progressão do conteúdo até 12 horas.
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Laxantes e catárticos
	No intestino delgado aumentam as contracções ritmicas não propulsoras, mas as propulsoras são intensamente diminuídas.
O peristaltismo ppropulsor do cólon é abolido e o tono do esfincter anal aumentado. A lentidao do percurso favorece a absorçao de agua e electrólitos e a diminuiçao do volume de fezes.
A investigaçao farmacológica orientada para a obtençao de fármacos dotados de selectividade de acçao, procurando separar efeitos intestinais dos centrais, determinou a sintese do difenoxilato, difenoxina, loperamida e fluperamida.
O difenoxilato, análogo da meperidina, desprovido de acção analgésica, nao produz, em doses terapeuticas, efeitos subjectivos identicos aos da morfina (são necessarios 40 a 60 mg). A difenoxina, seu principal metabolito, é 5 vezes mais potente. O difenoxilato e prescrito na posologia de 2,5 a 5 mg de 6 em 6 horas.
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Laxantes e catárticos
Os seus sais são praticamente insolúveis em agua, nao podendo ser usados por toxicomanos para ministraçao parenterica. Esta comercializado em associaçao em dose fixa com sulfato de atropina, limitando assim a dose maxima toleravel e o risco de habituaçao. Ha quem conteste esta formulaçao porque a eficacia antidiarreica nao é aumentada, atribuindo-se a atropina boa parte
da toxicidade em crianças.
A loperamida, mais potente, com maior duração de acçao e praticamente sem efeitos centrais, parece preferível em terapeutica de manutençao nas diarreias crónicas, por ser de ministraçao mais cómoda e haver menor risco de 
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Laxantes e catárticos
dependência. Tem-se revelado util nos doentes com debito excessivo por ileostomia. A posologia habitual e 4 mg inicialmente, seguida de 2 mg após cada dejecçao nao moldada, ate 16 mg/dia. A dose de manutençao usual varia entre 4 a 8 mg/dia.
Quer o difenoxilato quer a loperamida podem causar colicas abdominais. A fluperamida parece ser equipotente a loperamida.
5 - Fármacos	que	modulam	o	transporte electrolitico:- Nao ha antidiarreico clinicamente útil que interfira com o transporte electrolitico. E contudo uma via racional que tem justificado o ensaio dos inibidores da sintese de prostaglandinas, de inibidores de adenilciclase, de diureticos (acido etacrinico, acetazolamida). Nao é provavel que estes fármacos (acido acetilossalicilico, propranolol, diureticos) tenham aplicaçao terapêutica como antidiarreicos, mas podem contribuir para o conhecimento dos mecanismos de transporte electro­
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Laxantes e catárticos
litico implicados na diarreia e favorecer indirectamente a busca de novos fármacos. É interessante referir a utilidade do acido acetilsalicilico no tratamento de diarreias graves após radioterapia abdominal. As alterações de transito resultariam de resposta inflamatoria a agressao ionizante e a inibição de sintese de prostaglandinas contribuiria, nesta circunstancia particular, para a eficacia do farmaco. Este é um exemplo particularmente feliz de emprego terapêutico racional, fundamentado no conhecimento da fisiopatologia desta alteração, embora nao seja previsível a sua extensão a diarreias de etiopatogenia diversa.
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CAPITULO 45
ANTf)NIO ALBINO TEIXEIRA
MODIFICADORES DA CONSTITUI(;AO DA BILE E DA MOTILIDADE VESICULAR
Bile, sais biliares e ácidos biliares
A bile, produzida no fígado (250 a 1000 ml/dia), e concentrada na vesícula biliar que absorve sais e agua e segrega mucopolissa­carideos.	Os pr incipais I;pideos biliares, coles­terol, ácidos gordos e lecitina são mantidos em solu§ao pelos sais biliares.
O conteúdo da bile em sais biliares depende das varia§oes de colesterol na dista. Os ácidos biliares primarios, c6lico e quenodesoxicolico são sintetizados no figado, por oxidar§ao do colesterol.
*
Os sais biliares sac, em grande parte reabsor­vidos na pogao distal do intestino delgado. Nao havendo perturba§ao da recircula§ao enterepratica da bile, a sintese de novo de sais biliares nao excede 800 mg por dia. O pool de sais biliares varia entre 2 a 5 g. Os sais biliares são anfifilicos e constituern corn os
fosfolipideos biliares (predominantemente a lecitina) micelas que emulsionam lipideos. Sao importantes para manterem em solu§ao o colesterol e outros lipideos biliares, bem como 
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para emulsionarem os lipideos dieteticos, facilitando a sua digestao e absor~ao.
Embora a bile seja necessaria para a diges­tao e absor§ao de gorduras e absorcao de vitaminas lipossoliuveis (A, D, E, K), nao e indispensável, desde que se proceda a terapêutica suplementar parenterica.
Outras funções ftsiol6gicas da bile e seus componentes são menos tiaras; entre estas inclui-se o aumento da mobilidade gastrin­testinal determinado pelos sais biliares. Os ácidos quenodesoxicolico e desoxic6lico deter­minam excre§ao de s6dio, potassio e agua pelo cólon.
Colereticos e colagogos
*
Os fármacos capazes de aumentar o debito biliar designam-se como colereticos e, se a bile for menos concentrada, como hidroco­lereticos. O acido deidroc6lico, semi-sinte­tico, e o hidrocoleretico mais potente, deter­minando aumento do fluxo arterial hepatico.
Os ácidos biliares conjugados aumentam o volume biliar, mas a concentração e identica, e nao são verdadeiros colepoieticos pois aumentam a excre§ao na medida em que são absorvidos e excretados novamente. O au­mento do fluxo biliar e o necessario para a excreção do acido administrado!
Os sais e ácidos biliares nao aumentam a excre§ao de bilirrubina preformada. Even­tuais aumentos de excre4;ao de biiirrubina
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EIRA
:e a São '0 0 :omo ::icos,
iges­o de do e terá
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Os eter­agua
ar o cos e, Jroco­-si nte­'d ete r­'atico. `-ntam Utica,
pois _-e Sao au - nara a
devem-se ao efeito de earrastamento ou lavagem» dos espagos mortos ou i agio hemo­litica dos pr6prios fármacos. Alguns diminuem mesmo a excre~ao de bilirrubina. Sao por isso ineficazes e contra-indicados no trata­mento da ictericia.
Os ácidos biliares ministrados com inten~ao coleretica podem causar c6lica biliar, se deter­minarem mobilizar§ao de calculos.
*
Ap6s injecr§io intravenosa podem deter­minar hipotensao, bradicardia, hiperactividade muscular esqueletica (espasmos musculares).
O seu emprego em terapêutica de substi­tuiriao nao parece justificado por n5o estar provada a sua eficácia. A administrar§ao endo­venosa ap6s cirurgia vesicular para aumentar a drenagem pelos tubos em T e em estudos radiogrificos da vesicula e vias biliares e defendida por algumas escolas. O acido deidroc6lico por via oral ou o seu sal s6dico por via endovenosa são os mais frequente­mente usados.
*
A florantirona e o tocanfil são substâncias sintéticas com acr§oes similares as do acido deidroc6lico.
Os fármacos prescritos como regulariza­dores do esvaziamento vesicular em situagoes diagnosticadas como de discinesia vesicular, embora de use frequente, parece poderem designar-se como placebos, nao estando demonstrada a sua eficacia.
bcido quenico
O colesterol e praticamente insolúvel em agua. Na bile e mantido em solugao pelos ácidos biliares e pela lecitina.
A bile de doentes com cálculos de coles­terol e super saturada. Esta supersatura~ao em colesterol 
*
predisp6e para a formgao de cristais e subsequentemente calculos. Pode haver supersatura~ao de colesterol por au­mento da sua excregio biliar ou por diminuição
dos ácidos biliares e da lecitina. (Alguns doentes com litiase vesicular por colesterol tem redugao do pool de ácidos biliares. Incluem-se neste grupo os portadores de doen~a do ileo distal ou submetidos a sua ressegao cirurgica. Nestas duas ultirnas situa­goes ha interrupgao da recircula~ao entere­pitica da bile.)
A diminuição do pool de ácidos biliares na bile de alguns doentes com calculos de coles­terol motivou o ensaio de terapêuticas de substituirgao. Verificou-se que nem todos os ácidos biliares modificam a saturargao do colesterol.
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O acido colico aumenta o pool de ácidos biliares, mas nao diminui a litogenicidade da bile nem dissolve calculos ja formados.
O acido biliar primirio quenodesoxic6lico (acido quenico) nao so aumenta a solubilidade do colesterol como, usado prolongadamente, permite dissolver cálculos ji formados. Sabe-se que o acido quenico inibe a red6ctase da 3-hidr6xi-3-metil-glutaril-coenzima A, dimi­nuindo a sintese do colesterol. O acido colico nao exerce este efeito inibidor.
O acido quenico e bem absorvido por via oral e excretado após conjuga§ao hepato­citiria com taurina e glicina. Os conjugados sofrem a recirculargao enterepatica comum a dos ácidos biliares end6genos. O pool de ácidos biliares e assim enriquecido em acido quenico, proporcionalmente a dose prescrita.
Nao ha correla5ao da actividade terapêutica com os niveis sanguineos.
Uma pequena percentagem de acido que­nico e convertido no epimero 7-p-(acido ursodesoxic6lico).	O acido quenico nao absor­vido e hidroxilado na posigao 7-a por bacterias intestinais, formadoo-se acido litoc6lico. Cerca dz: 
*
Para doses mais baixas o efeito e menos fre­quente. O acido quenico estimula a adenil­ciclase da parede intestinal, determinando aumento de secre~ao de sais e agua.
A diarreia desaparece espontaneamente ou ap6s redugao temporaria da dose. A obstru~ao dos canals biliares por calculos de dimensees reduzidas e efeito lateral teoricamente
pro­vavel mas que nao tern sido descrito nos numerosos ensaios clinicos ja conhecidos.
O acido quenico e convertido por enzimas bacterianas do tubo digestivo em acido lito­c6lico, potente hepatot6xico em animais de experiência, incluindo o macaco Rhesus. No homem, 10 a 20% dos submetidos a terapêutica apresentam aumento dos niveis sericos de fosfatase alcalina e transaminases. As outras provas funcionais são normais e as biopsias hepaticas (microscopia 6ptica e ultra-estru­tural) nao demonstram aiteratees.
A relativa ausência de toxicidade no Homem deve-se provavelmente a sua grande capacidade de sulfoconjugagao do acido lito­c6l i co.
*
O hornem, ao contrario dos outros pri­matas, disp6e assim de uma via metab6lica de inactiva~ao de um t6xico potencial.
Terapêutica da litiase biliar
Os resultados publicados apontam para uma eficácia de 50 a 80% na dissolucfao de calculos de colesterol radiotransparentes, de diametro inferior a 20 mm e em vesiculas funcionantes (contraste vesicular em colecis­tografia).
A eficácia e maior em doentes nio obesos e quando os calculos são multiplos e de pe­quenas dimensees. A terapêutica deve ser prolongada (um a dois anos); dado o risco de reconstituição dos calculos, e aconselhada terapêutica de manutencao para evitar reci­divas.
*
A falência terapêutica explica-se, por vezes, se se tiver em conta que 15 a 20% dos cálculos radiotranspare ntes nao são de colesterol. Por vezes os calculos de colesterol estao ja em fase initial de calcificagao e nao são opacos as radia~6es.
Nos doentes obesos, a dose de 15 mg/kg/dia e normalmente insuficiente, aconselhando-se 20 mg/kg/dia.
A dieta deve ser pobre em calorias e rica em resíduos celulosicos, os quais fixam o acido desoxic6lico, impedindo a sua reabsor;5­A absor~ao intestinal e a sintese hepatica do acido quenico, normalmente frenadas pelo acido desoxic6lico, aumentariam nestas cir­cunstancias.
Alguns autores sugerem ministra~ao ao deitar, porquanto a sua manutenção em circu­la~ao enterepatica durante a noite 
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permi­tiria reduzir os índices de saturaCao do coles­terol. Durante o jejum a bile e osequestradau na vesicula e a secregao de ácidos biliares baixa, sendo maior a satura~ao em colesterol da bile entretanto segregada. A ministra~ao nocturna do farmaco permitiria obviar a este efeito. A incidencia de efeitos laterais tambem parece ser mais baixa corn a ministra~ao nocturna. O acido quenico exerce efeito hipotrigliceridemizante (ver cap. 40).
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Ap6s a realizagao de um estudo tom oculta~ao dupla durante 2 anos err 916 doentes, e possivel obter um balan~o provis6rio das expectativas quanto a terapêutica medica­mentosa da calculose vesicular. Nestes doentes, na posologia de 750 mg/dia, a dissolu~ao completa (avaliada por colecistografia oral), ocorreu em 14% dos doentes, verificando-se dissolu§ao partial num grupo adicional de cerca de 30%. A incidencia de colecistite aguda, bem como as indica~6es para colecis­tectomia de urgencia foram identicas as do grupo nao tratado.
Verificaram-se altera~6es de função hepatica clinicamente significativas em 3% dos doentes.
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e rica acido sorgao. ica do pelo
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O risco de altergoes hepaticas cresce quando o nivel das transaminases sericas e superior a 3 vezes o valor normal, tendendo a recorrer e persistir neste subgrupo, e são 
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reversíveis e transitórias quando nao atingem valores tao elevados.
O colesterol serico elevou-se 10% em media e verificaram-se aumentos de LDL (low density lipoproteins), ignorando-se as impli­ca~oes destes factos nos doentes propensos a doen§a coronaria.
A historia natural da calculose por coles­terol e relativamente benigna. E pequena a percentagem de doentes com calculos «silen­ciosos», que se torna sintomatica (cerca de 13%). A dissoluCao completa e mais provavel em doentes magros, com calculos radiotrans­parentes, de pequenas dimensoes, flutuantes e com niveis de colesterol serico no limite superior do normal.
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Todos estes factos, associados a necessidade de tratamento prolongado para evitar recidivas, justificam que alguns autores restrinjam o seu emprego a situa§oes bem padronizadas, limi­tando-o os «mais extremistas» aos doentes em que a cirurgia seria necessaria mas nao e possivel, pelo risco cirurgico ou pela recusa do paciente.
Acido ursodesoxicolico (UDCA)
O acido ursodesoxicolico (epimero 7 beta­-hidroxdo do acido quenodesoxicolico), mais recente, parece partilhar da eficacia do acido quenico na dissolgao de calculos de coles­terol.
Ao contrario do acido quenico, nao exerce efeito hipotrigliceridemizante. A principal diferen~a do acido ursico em rela~ao ao quenico e a sua menor «afinidade de 
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membrana»: não determina aumento de transaminases, nao induz secreSao fluida pelo intestino e nao causa diarreia.
E curiosa a diferen5a de ac~oes entre dois fármacos que apenas diferem na posição do hidroxilo do carbono 7.
O acido ursico tem-se revelado eficaz na terapêutica da dispepsia biliar e dos sintomas associados (náuseas e flatulencias), nao depen­dendo estes efeitos da dissolução dos cálculos.
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Apesar da extensa informação farmacologica sobre estes dois fármacos, e muito controverso o seu verdadeiro interesse em terapêutica, quando avaliada a pequena popula~ao sus­ceptivel de beneficiar, a qual necessitara de terapêutica prolongada, sendo elevada a inci­dencia de recidivas 5 anos apos a sua suspensao (50 a 60%). E provavel que a continua~ao dos estudos bem como o emprego de fármacos com ~„enos efeitos laterals, como o acido ursico, possam modificar um pouco este panorama restritivo.
Ate lá a necessária prudência deve temperar os ((furores terapêuticos», e, se e duvidosa a necessidade de medicamentar todos os doentes corn calculose radiotransparente, constitui me­dida racional a identifica~ao e limita~ao de emprego de fármacos que aumentam a con­ 
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centra~ao de colesterol biliar e a prevalência de calculose. Entre estes incluem-se os estro­geneos, nomeadamente quando utilizados com objectivos contracepcionais. O clofibrato, que diminui a concentra~ao serica do colesterol, aumentando a sua excre~ao biliar, determina incidência de calculose 2 vezes superior a das populações testemunhas.
A possibilidade de dissoluoo de calculos «encravados» na via biliar comum e aliciante, conhecida a incidência apreciavel (10 a 15%) de retengao apos colecistectomia. A, perfusao da via biliar pelo tuba em T corn sais biliares (colato de sodio) ou com um lipideo (I-gli­ceril monoctanoato) tem-se revelado, em maos experientes, capaz de eliminar em 2 semanas e em cerca de 213 dos casos os ca!cu­los retidos. A diarreia, possivel com os sais biliares, nao e habitual com o monoctanoato.