Anatomia Morfologica - Morfofisiologia

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HISTOFISIOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 
Ovários
Córtex ovariano: onde estão os folículos, em seus vários estágios de maturação.
O epitélio ovariano é chamado de germinativo, mas ele não tem relação com os ovócitos, ele é só de revestimento. A maior parte dos tumores ovarianos ocorre nessa camada. 
O mesoderma dá origem às gônadas, que podem se tornar testículos ou ovários (ou seja, inicialmente as gônadas são bipotenciais) o que determina se a gônada se tornará testículo ou ovário é o gene SRY.
Célula de Leydig produz testosterona, e é mesenquimal (seriam as células da teca na mulher)
Célula de sertoli é epitelial e produz hormônio anti mulleriano (seria a célula da granulosa na mulher)
Células germinativas: geram espermatogônias nos homens, e ovogônias nas mulheres
As ovogônias sofrem mitose e meiose, se tornando ovócitos; mas vários são destruídos antes do nascimento (Atresia folicular) da mulher; esse processo de Atresia continua ao longo da vida. 10 a 15 folículos por mês entram em processo de maturação, mas só um é liberado, sendo os outros degenerados
Corpo lúteo: produz progesterona (que estimula a proliferação do endométrio); quando não há implantação do embrião, ele se degenera, virando o corpo albicans; o corpo lúteo é formado por células granulosas e células da teça
Folículos: ovócitos + céls. da teca + céls. da granulosa 
Formação folicular
No período embrionário, as ovogônias se associam a células foliculares pavimentosas (granulosas), formando folículos primordiais
Depois, as células foliculares pavimentosas se tornam cúbicas, enquanto os ovócitos aumentam de tamanho, se tornando folículos primários unilaminares (só há uma camada de células foliculares)
Depois, a camada de células foliculares começa a proliferar, deixando de ser uma camada única, sendo chamado de folículo primário multilaminar ou pré antral.
As células granulosas começam a recrutar células do tec. conjuntivo para se diferenciar em células da teca em volta do folículo
O ovócito e as células granulosas secretam glicoproteínas entre o ovócito e as células granulosas, formando a zona pelúcida; há aumento do número de céls. Granulosas, com formação de cavidades de líquido, chamadas de antros; quando se vê as cavidades de antro, podemos chamar a célula de folículo secundário.
As células granulares continuam se proliferando, aumentando o tamanho do folículo; todos os antros se juntam, formando uma única cavidade antral; as células da teca passam a ter duas camadas, teca interna e teca externa; podemos chamar o folículo de folículo maduro ou folículo terciário, ou folículo de Graaf, ou folículo antral; as células da granulosa que permanecem em volta do ovócito são chamadas de coroa radiata (que ajuda na captação do ovócito pelas fímbrias da tuba).
Esteroidogênese: As células da teca produzem andrógenos (androstenediona) por estímulo do LH. Os andrógenos são captados pelas células granulosas. O FSH estimula as células da granulosa a produzir a aromatase que converte o andrógeno em estrógeno. A teca externa se diferencia em tecido muscular liso; a teca interna tem gotículas de lipídeos no seu citoplasma (típico de células produtoras de esteroides).
CICLO MENSTRUAL
Dia 0: primeiro dia da menstruação (primeiros cinco dias: fase menstrual, em que há descamação do endométrio). 
Fase folicular ou proliferativa: amadurecimento de 10 a 15 folículos, havendo proliferação de células foliculares, que produzem estrógeno; por isso há aumento de estrógeno na primeira parte do ciclo menstrual. O aumento de estrógeno coincide com o pico de LH, que provoca a ovulação
O LH transforma as células granulosas em granulosas luteínicas e da teca em teca luteínica (luteinização), formando o corpo lúteo; o corpo lúteo passa a produzir progesterona (a partir do 14º dia, da ovulação)
O corpo lúteo é provisório, e produz progesterona por uns 12 dias (até o 26º dia do ciclo); se não houver ovulação, a queda de progesterona causa a descamação do endométrio
As células da coroa radiata também secretam progesterona, para atrair espermatozoides (que têm receptores de progesterona)
Se houver implantação do embrião, há formação de sincício trofoblasto (que liga o embrião ao endométrio), que produz gonadotrofina coriônica (muito parecida com LH), que estimula o corpo lúteo a continuar produzindo progesterona, para que não haja a descamação menstrual
O teste para saber se a mulher está ovulando é baseado no pico de LH
A queda de estrógeno e progesterona após a degeneração do corpo lúteo estimula a hipófise a liberar FSH, iniciando novamente o ciclo menstrual. 
Fase lútea: após a ovulação. É nas tubas é que ocorre a fertilização; elas secretam substâncias que nutrem o embrião antes da implantação.
Tuba uterina
Regiões da tuba: Infundíbulo (é a parte que contem as fimbrias que captam o óvulo e que se abre na cavidade peritoneal), ampola (porção secretora da tuba; é nessa porção que costuma ocorrer a fertilização do óvulo), istmo (porção muscular), e junção útero-tuba (extremidade intramural, se abre na cavidade uterina)
Camadas da tuba: 
Mucosa (com dobras longitudinais que diminuem em direção ao útero, feita de epitélio colunar simples, contém células secretoras e ciliares, e seu tecido conjuntivo é chamado de lâmina própria), 
Camada muscular (formada pela camada circular interna e pela camada longitudinal externa)
Serosa (formada pela lâmina visceral do peritônio)
Ação da progesterona e do estrogênio sobre a secreção tubária: O estrogênio estimula a síntese e o estoque de mucinas, enquanto a progesterona estimula a descarga da secreção; por isso na fase lútea (ou secretora) a secreção tubária é mais fluida, e na fase proliferativa é mais viscosa
Reserva de espermatozoides: a tuba forma um reservatório de espermatozoides onde eles “grudam”, evitando que mais de um espermatozoide chegue ao embrião. A capacitação do espermatozoide só ocorre no corpo feminino (com o influxo de cálcio que hiperestimula o espermatozoide, aumentando o seu movimento flagelar), permitindo que ele fertilize o óvulo.
HISTOLOGIA UTERINA
O endométrio é formado de epitélio colunar simples repleto de invaginações, formado por células ciliares e secretoras (glândulas)
Formado por duas camadas: 
Camada basal (profunda, adjacente ao miométrio, contém artérias retas) 
Camada funcional (é a parte que prolifera e descama a cada ciclo; contém as artérias espiraladas). Tanto as artérias retas quanto as espiraladas são ramos das artérias arqueadas.
Endométrio durante o ciclo menstrual
Na fase menstrual há queda da progesterona e do estrogênio, causando contração das artérias espiraladas; há isquemia e necrose da camada funcional do endométrio e das artérias; o endométrio basal permanece.
Na fase proliferativa o estrógeno induz a proliferação do endométrio; podemos ver glândulas em formato de tubos retilíneos na histologia durante esse período
Na fase secretora do ciclo (c), as glândulas do endométrio ficam muito mais tortuosas, e a progesterona influencia na camada funcional do endométrio; além disso, há infiltração de células NK no estroma nessa fase (elas secretam citocinas para que o embrião não seja reconhecido como um corpo estranho) e a progesterona inibe a contração das artérias espiraladas e do músculo liso do miométrio.
Decidualização: modificações da parede uterina para acomodar o embrião
 A decídua ocorrem após a fecundação do óvulo; 
 Ocorre influxo de células NK
 Nesse período, os fibroblastos se diferenciam em células deciduais, que secretam citocinas para evitar que o corpo rejeite o embrião
- A decidualização é estimulada pela progesterona
- Nos humanos, a decidualização é espontânea; nos animais que não menstruam, só ocorre se houver fertilização. Por isso humanos menstruam mensalmente. 
Cérvix:
- A mucosa cervical interna (endocérvice) é formada por epitélio colunar simples secretor de muco; a porção externa do cervix (exocérvice) é formada por epitélio pavimentoso estratificado; o local onde essesdois tecidos se encontram é chamado de junção escamocolunar
Junção escamocolunar:
 - Glândulas endocervicais + epitélio secretor 
- Glândulas cervicais secretam muco que cobre o orifício externo e bloqueia entrada de espermatozoides, exceto no meio do ciclo; no período fértil esse muco se torna mais fluido; no período lúteo ou na gravidez, a progesterona torna esse muco viscoso, previnindo a entrada de espermetazoides e microorganismos.
Vagina:
- É formada por epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado
- O estrogênio estimula o epitélio vaginal a sintetizar e acumular glicogênio; as bactérias da região produzem ácido lático a partir do glicogênio, tornando o pH vaginal ácido (o que é o ideal, pois protege a área contra microorganismos patogênicos).
- A ocitocina produzida na neuroipófise estimula a ejeção do leite; a prolactina produzida na adenoipófise estimula a síntese do leite; a ocitocina age sobre as células mioepiteliais, e a prolactina age sobre o epitélio dos alvéolos mamários.
Histologia das tubas uterinas (ovidutos):
Folículo primário unilaminar
Qual o epitélio que reveste o ovário?
- Epitélio cúbico simples
Qual o epitélio da endocérvice e da exocérvice, respectivamente?
- epitélio colunar/prismático simples e epitélio escamoso estratificado
Se houver retirada dos ovários, quais hormônios não serão mais produzidos?
- Progesterona e Estrogênio
Quais hormônios tireoideanos afetam o ciclo menstrual?
- Hormônio folículo estimulante (FSH) e Hormônio luteinizante (LH)
Qual situação hormonal desencadeia a ovulação?
- Aumento súbito (pico) de LH
Endométrio em fase lútea/secretora:
- A histologia mostra um endométrio com artérias espiraladas tortuosas, indicando que o endométrio está na fase secretora, após a ovulação, formação de corpo lúteo, e em alta de progesterona.
Embriologia do aparelho reprodutor feminino
Desenvolvimento das gônadas: as gônadas são derivadas de 3 fontes:
- Mesotélio (ou endotélio celômico, de origem mesodérmica): dará origem aos cordões sexuais primitivos, e no futuro, células de Sertolli (masculino) e células granulosas (feminino)
- Mesênquima (tecido conjuntivo de origem mesodérmica): dará origem ao estroma gonadal, e no futuro, células de Leydig (masculino) e células da Teca (feminino)
- Células germinativas primordiais: darão origem às ovogônias nas mulheres e espermatogônias nos homens.
3ª semana:
- Na 3ª semana surgem as células germinativas primordiais no saco vitelino, próximo ao alantóide (que se tornará o cordão umbilical).
4ª semana: 
- Ocorre o dobramento do embrião; isso define as posições finais de algumas estruturas, como o coração e o cordão umbilical; O dobramento também define o local onde se formará a gônada primitiva (ou crista genital)
- A gônada primitiva é formada pelo mesotélio e pelo mesênquima (ou mesoderma intermediário); durante o dobramento, tanto o mesotélio quanto o mesênquima se proliferam, se tornando mais espessos
- O mesoderma embrionário pode ser dividido em 3 partes: somitos (mesoderma axial), mesoderma intermediário (é o que nos interessa, tem relação com a formação gonadal) e mesoderma lateral (se divide em mesoderma somático e mesoderma esplâncnico, sendo que este último dá origem ao coração)
- Ainda na 4ª semana, as células germinativas migram para a crista genital através do mesoderma que dará origem ao intestino; se não houver essa migração, as gônadas não se formam.
5ª semana:
- As células germinativas invadem a crista genital; o que desencadeará as próximas mudanças depende de fatores moleculares
- Os pontos pretos na imagem acima são as células germinativas já na crista genital.
Fatores moleculares
- Se o indivíduo tem SRY (que é um fator de transcrição), ele se torna ativo nesse momento (entre a 5ª e a 6ª semana), e se liga na região regulatória do gene SOX9, induzindo sua expressão; O SOX9 é auto regulador, se ligando à sua própria região regulatória, e produzindo mais proteínas SOX9 
- A SOX9 estimula a diferenciação das células epiteliais em células de sertolli. As células de sertolli além de produzirem hormônio antimülleriano, estimulam a diferenciação das células mesenquimais em células de Leydig, e as células germinativas viram espermatogônias
- Se não houver SOX9, as gônadas expressam o gene WNT4; ele estimula a diferenciação do epitélio em células granulosas, das células mesenquimais em células da teca, e das células germinativas em ovogônias 
- O WNT4 é expresso se não houver SOX9; se houver SOX9, o WNT4 até chega a ser produzido, mas é bloqueado pela SOX9; se não houver SOX9, a ação do WNT4 predomina
- Se houver gene SRY mas não houver proteína SRY, não se formam estruturas masculinas
- SF1: é um gene estimulado pela SOX9; induz a produção de enzimas que produzem androgênios (testosterona), que estimulam a formação de genitália externa masculina.
6ª semana
- O epitélio se prolifera, formando os cordões sexuais primitivos; as células germinativas se associam aos cordões sexuais primitivos
- Nas mulheres, os cordoes sexuais primitivos se degeneram (na 7ª semana); as células do cordão que se associaram às células germinativas formam os folículos primordiais (essa associação se completa na 16ª semana)
- Na gônada masculina, os cordões se proliferam e tomam toda a regiao testicular, formando os túbulos seminíferos. 
Dados complementares importantes:
- Período embrionário: início da 3ª semana ao término da 8ª (a partir da fertilização)
- Até a 7ª semana, as gônadas são indiferenciadas (ou seja, o desenvolvimento até a 7ª semana é o mesmo para testículos ou ovários).
Embriologia do sistema reprodutor feminino parte 2
Esteroidogênese e Ovogênese
- As células da teca têm característica fibroide, enquanto as células foliculares têm característica epitelial
- As células da teca têm origem mesenquimal, as células foliculares têm origem nos cordões sexuais (formados pelo epitélio celômico), e os ovócitos surgem das células germinativas
- O óvulo, quando liberado pelo folículo, é formado por ovócito, zona pelúcida e corona radiata
- Cúmulo Ooforus: parte da corona radiata que se liga as células foliculares antes de o óvulo ser liberado
- Até o nascimento os folículos são primordiais; após o nascimento passam a ser folículos primários unilaminares
Desenvolvimento do ducto paramesonefrico
- Quando a gônada ainda é indiferenciada, dela saem “brotos”, que formam os ductos mesonéfricos (de Wolff, que dão origem a estruturas masculinas) e paramesonéfricos (de Müller, que dão origem a estruturas femininas)
- Os ductos de Müller correm longitudinalmente à formação da gônada, paralelos aos ductos mesonefricos
- A porção inicial do ducto paramesonéfrico se abre na região pélvica para formar as fímbrias, e a porção terminal se abre para formar o seio urogenital
- Na mulher, os ductos mesonéfricos regridem pela falta de testosterona, e os paramesonéfricos se desenvolvem pela ausência de AMH (hormônio anti mulleriano)
- O estrogênio estimula o desenvolvimento dos ductos paramesonéfricos (formando as tubas, o útero, e a porção superior da vagina) e da genitália externa (formando os grandes e pequenos lábios, o clitóris, e a porção inferior da vagina)
 - O contato entre os dois ductos paramesonéfricos na sua região mais caudal estimula a fusão dos dois ductos, por meio de reabsorção celular das células que estão em contato
 - Essa reabsorção forma a canalização do útero e da vagina (isso só ocorre na 20ª semana de vida fetal, quando a reabsorção se completa)
 - A fusão dos ductos forma a cavidade uterina (bem como as tubas e a parte superior da vagina), enquanto o mesoderma esplâncnico dá origem ao endométrio e ao miométrio
 - O local de fusão dos ductos de Müller faz uma pressão sobre o seio urogenital (a região onde o ducto pressiona o seio urogenital se chama bulbo sinovaginal); essa pressão marca o local onde se formará a vulva; essa pressão induz a proliferação do seio urogenital, afastando o colo uterinoda superfície externa; isso causa o alongamento da região da vagina
 - Os bulbos sinovaginais se fusionam, formando a placa vaginal, que dará origem aos 2/3 finais da vagina (pois o terço superior é formado pela fusão dos ductos de Müller)
 - No início, não há canal vaginal, as células do mesênquima se proliferam ocupando todo o canal. Na 20ª semana é que começa a haver canalização da vagina
 - O hímen é uma região que não sofre recanalização (uma fina membrana de células se mantém nessa região), e no momento do parto ela se rompe (formando a perfuração do hímen, por onde sai à menstruação).
Malformações Müllerianas:
- Útero didelfo e bicorno ocorrem pelo mesmo tipo de falha (não há reabsorção do septo mülleriano)
- Se não houver fusão dos ductos paramesonéfricos, há formação de dois colos
- Se não houver recanalização somente na parte inicial dos ductos, pode se formar útero arqueado
- B, C, D e F: ocorrem por falha de fusão do septo; essa falha pode ser total ou parcial
- E e G: um dos dutos de Müller não se desenvolve corretamente
- A fusão dos ductos se inicia na 12ª semana e se completa na 20ª semana.
Microscopia eletrônica:
- Espessamento do epitélio para formação de gônadas 
Desenvolvimento da genitália externa
- A genitália externa se diferencia na 12ª semana; antes disso, ela é indiferenciada
- O tubérculo genital dará origem ao clitóris, as pregas genitais dão origem aos pequenos lábios (que só ficam fundidos na região anterior ao ânus), e as protuberâncias genitais (ou labiossacrais) dão origem aos grandes lábios.
Embriologia cardíaca
Introdução
- O coração é o primeiro órgão que se torna funcional no embrião. 
- O coração surge do mesoderma esplâncnico, principalmente de sua parte anterior (região cranial do embrião), pois sua parte posterior (região caudal) dará origem a vasos sanguíneos
- O átrio costuma se formar atrás do coração; depois do dobramento, ele assume a posição normal no adulto; no início os átrios estão embaixo dos ventrículos, depois eles sobem progressivamente.
2ª Semana
- Na segunda semana ainda não ocorreu a gastrulação, e o embrião é formado por epiblasto e hipoblasto. O epiblasto é que dará origem ao ectoderma, ao mesoderma e ao endoderma
- As primeiras células do epiblasto que migram para formar o mesoderma que dão origem ao coração.
Determinação da região cardiogênica:
- O coração se forma na região em que se soma o BMP e o inibidor de WNT
- Nessa região (anterior) se expressa o gene NKX2.5, que se torna fator de transcrição para genes que formarão a miosina cardíaca, os canais de cálcio, etc., sendo o principal gene relacionado a formação cardíaca
- O gene NKX2.5 também é relacionado a mutações que causam malformações cardíacas.
Dobramento dorsoventral
- Quando ocorre o dobramento dorsoventral, o crescente cardíaco vai para a linha média do embrião, e fica à frente do endoderma que dá origem ao tubo digestório (antes do dobramento, o mesoderma fica posterior ao endoderma), dando origem ao tubo cardíaco (que basicamente é o campo cardíaco primário, que em sua maior parte dá origem ao ventrículo esquerdo)
- O tubo cardíaco contém a camada externa, que é miocárdica, e a camada interna, que é endocárdica; entre elas, se forma a chamada geléia cardíaca, que dará origem às válvulas cardíacas e aos septos
- O crescente cardíaco é formado pelo campo cardíaco primário (que forma o ventrículo esquerdo e parte dos átrios) e pelo campo cardíaco secundário (que forma o ventrículo direito, parte dos átrios, e o conotronco, onde se formarão a aorta e a artéria pulmonar); ambos são mesodérmicos
- O campo cardíaco secundário forma os átrios posteriormente ao ventrículo esquerdo, e o ventrículo direito e o conotronco anteriormente
- O campo cardíaco secundário é derivado do mesoderma da faringe
- Se não houver o dobramento ou se ele for incompleto, ocorre a cardia bifida (formam-se 2 corações); o gene FoxP4 está relacionado ao dobramento do embrião na linha média.
Curvatura do coração
- A medida que o tubo cardíaco vai crescendo, ele se dobra para a direita
- Quando ocorre a dobra para a direita, os átrios (que ainda não são divididos) sobem, e “abraçam” o conotronco por trás.
Outras contribuições:
- Além dos campos cardíacos primários e secundários, o coração também é formado pelo órgão pró epicárdico, e por células da crista neural
- Células da crista neural (ectoderma): migram para o coração e formam o septo aórtico pulmonar (que separa a aorta da artéria pulmonar) e o nó sinoatrial
- Órgão pró epicárdico (mesoderma): forma a circulação coronariana
- Síndrome de Giorgio: Como a crista neural dá origem a células que formam o coração, o esqueleto axial e os ossos da face, quando há um defeito em sua formação, podem ocorrer à síndrome de Giorgio, que associa defeitos cefálicos e cardíacos.
Órgão pró epicárdico:
- O órgão pró epicárdico se encontra na base do tubo cardíaco
 No quadrado, o orgão pró epicárdico
- As células do órgão pró epicárdico proliferam e avançam por cima do coração, e cobrem todo o coração, formando o epicárdio (que é um tipo de tecido epitelial)
- Entre o epicárdio e o miocárdio, está o espaço subepicárdico (que contém matriz extracelular); 
- O epicárdio sofre transformação epitélio mesenquimal (epitélio vira mesênquima), e migra para invadir a parede do miocárdio, se diferenciando nos componentes coronários (formam as 3 túnicas das artérias coronárias).
Formação dos septos cardíacos:
- Na região entre o átrio e o ventrículo, o miocárdio secreta matriz extracelular (proliferando a geléia cardíaca), formando os coxins endocárdicos 
- Quando os coxins se encontram, dividem o canal atrioventricular em canal AV direito e esquerdo; 
- depois o miocárdio estimula a transformação epitélio mesenquimal do endocárdio, que sofre remodelamento para formar as válvulas AV (que vão formar a tricúspide e a bicúspide) 
- Também se formam coxins na região do conotronco.
- Quando a parede do átrio cresce em direção ao coxim, ela separa o AD e o AE
- Quando a parede do ventrículo cresce em direção ao coxim, ela separa VD e VE
- Se houver defeito na formação do coxim AV, pode haver defeito nas válvulas AV, no septo interventricular ou nos septos interatriais
Septação atrial:
- As células da parede do átrio (miocárdio principalmente) proliferam, e formam um septo (septo primum) em direção ao coxim (septo AV)
- no septo forma-se o foramem primum, que desaparece quando o septo primum se funde com o septo AV; depois se forma-se no septo primum o foramem secundum
- Depois a parede do átrio forma o septo secundário (também formado pela proliferação da parede atrial); ele não se funde completamente, formando o forâmen oval 
Forame oval 
- Entre o forame oval e o forame secundum, há passagem de sangue de AD para AE (para que oxigênio vá para a circulação pulmonar). 
Septação ventricular
- A parede dos ventrículos se prolifera e cresce em direção ao coxim AV, formando o septo interventricular, que divide VD e VE
Septação aórtico pulmonar:
- Quando as células da crista neural migram para o conotronco, elas formam o septo aórtico pulmonar, dividindo aorta e artéria pulmonar 
- Se não houver essa migração, forma-se um tronco arterioso comum.
Papel do ácido retinóico na formação do coração:
- O ácido retinóico (ou vitamina A) é essencial na formação dos átrios
- O ácido retinóico em excesso é teratogênico, mas se não houver ácido retinóico suficiente, ocorrem malformações cardíacas
- Se um embrião receber muito ácido retinóico, forma-se apenas um átrio gigante (além de o resto do embrião ser deformado; ao contrário, se ele receber um inibidor de ácido retinóico, o átrio não se forma
- O Roacutan contém ácido retinoico, não podendo ser utilizado antes ou durante a gravidez.
Cardiopatias congênitas:
- A maior parte das cardiopatias congênitas tem relação com mutações do gene NKX2.5 (também chamado de Tinman)
- Síndrome de Holt Oram: Defeito de septo atrial + malformação de membros
MorfofisiológiaP2
Histofisiologia do sistema respiratório
Funções do sistema respiratório: 
- Condução do ar; troca de gases; olfato e fonação.
Ao longo do trajeto para o tecido pulmonar, o ar deve ser condicionado, para que não lese o tecido pulmonar.
Epitélio do sistema respiratório
- O sist. respiratório é formado pelo epitélio respiratório (epitélio de revestimento colunar pseudoestratificado ciliado) e pelo epitélio simples pavimentoso (na região que faz trocas gasosas)
- O epitélio é simples em todo o trajeto porque o atrito nessa região é muito baixo, exceto na laringe, nasofaringe e cordas vocais, onde há atrito maior (epitélio estratificado pavimentoso)
- Se houver excesso de lesão, pode se tornar epitélio estratificado pavimentoso (comum em fumantes e portadores de DPOC)
- O epitélio respiratório ocupa a porção condutora, que é específica para fazer o condicionamento do ar (umidifica o ar, aquece e filtra); isso começa nas fossas nasais, e continua ao longo do trajeto.
- O sist. respiratório tem a porção condutora (fossas nasais, nasofaringe, laringe, traquéia, brônquios e bronquíolos terminais) até chegar à região que faz a troca gasosa.
Porções das fossas nasais:
- Vestíbulo: Essa área tem bastante atrito, então seu epitélio ainda é estratificado pavimentoso, mas nessa região começa o condicionamento, pela presença de pelos/vibrissas, que fazem uma filtragem grosseira do ar, tirando estruturas maiores; 
- Região respiratória: é mais extensa, já tem epitélio respiratório, e faz condicionamento do ar; seu conjuntivo é bastante vascularizado, com vasos semelhantes a serpentinas, para aquecer o ar inalado, possui muitos linfócitos e outras células de defesa/tecido linfoide, glândulas submucosas (produzem secreções mucosas e serosas), e células caliciformes; 
- Porção olfatória: Apresenta epitélio respiratório, neuroepitélio (com neurônios bipolares), células de sustentação dos neurônios, e glândulas de Bowman; O neuroepitélio capta estímulos odoríferos, com seus neurônios bipolares que contêm cílios olfatórios onde estão as proteínas receptoras, responsáveis pela percepção de odor; os cílios precisam das Células de sustentação, que produzem proteínas OBPs (proteínas ligantes a odorífero) e oferecem sustentação mecânica; Já as glândulas de bowman (que são submucosas) produzem secreção que gruda as substâncias odoríferas aos receptores de superfície dos neurônios e aos OBPs, além de limpar a superfície – tirando os odoríferos antigos; Os OBPs já ligados aos odoríferos se ligam aos receptores de membrana dos cílios, com auxílio da secreção das glândulas submucosas, despolarizando os neurônios bipolares.
Esquema da porção olfatória.
- Além da divisão anterior, as fossas nasais podem ser divididas em 3 cornetos, que auxiliam no turbilhonamento do ar inalado, fazendo com que o ar entre mais em contato com as paredes por força centrípeta, ficando mais aquecido e umidificado. 
Tipos de células do epitélio respiratório:
- Células ciliadas: As células colunares pseudoestratificadas são ciliadas, e são entremeadas pelas células caliciformes (que ficam mais claras no H/E), que não são ciliadas (onde há abertura das células ciliadas, há liberação de muco)
- Células caliciformes: O núcleo da célula caliciforme fica achatado na regiao basal por causa da alta atividade secretora
Células ciliadas + Células caliciformes + Células basais.
- Células em escova (tem microvilos que parecem participar da adaptação na porção condutora, facilitando/dificultando a passagem de ar e a vascularização; tem ligação epitélioneural)
- Células granulares pequenas (células enteroendócrinas, produzem hormônios variáveis)
- Células basais (células-tronco, na imagem acima, são as “stem cells”). 
Secreções do epitélio respiratório
- Secreção mucosa (mucinas): é realizada pelas glândulas caliciformes, e pelas glândulas submucosas 
 - Secreção serosa: é realizada pelas semiluas serosas, uma porção das glândulas submucosas
 - Céls. Caliciformes + Gl. Submucosa com semilua serosa.
 - O que chamamos de “muco” é, na verdade, uma mistura de muco (mucinas hidratadas) e secreção serosa; esse muco recobre o epitélio (gel móvel), e fica entre os cílios (camada periciliar); A limpeza e a umidificação do ar dependem do muco
Seios nasais: 
- São revestidos de epitélio respiratório que produz muco; este deve ser drenado para a cavidade nasal
Nasofaringe
- É apenas uma continuidade das fossas nasais, e seu epitélio é todo respiratório
Laringe
- Possui duas dobras mucosas: pregas vocais falsas e pregas vocais verdadeiras, além do ventrículo entre elas, que ajuda a propagar o som; o epitélio é estratificado. Abaixo do epitélio, temos o músculo esquelético vocal nessa área, que também auxilia na propagação do som.
Traqueia
- Epitélio respiratório
- Conjuntivo associado mais denso com uma enorme quantidade de glândulas, além de sua lâmina própria, de tecido conjuntivo mais frouxo com células de defesa; Apresenta muitas fibras elásticas (para distensibilidade)
Conjuntivo da Traqueia, com muitas glândulas.
- Anéis cartilaginosos (até 20) incompletos (para suporte); apresentam bastante fibra colágena para sustentação 
- Na abertura dos anéis, temos músculos e fibras elásticas
- Temos também o pericôndrio dos anéis cartilaginosos.
Brônquios 
- A traqueia se divide em dois brônquios primários 
- Os brônquios apresentam uma porção extrapulmonar e uma porção pulmonar
- Porção extrapulmonar: mesma constituição da traqueia
- Porção pulmonar: Seu epitélio não se modifica, mas a estrutura das cartilagens sim, tendo um formato mais irregular
- Os brônquios primários se dividem em secundários; temos 3 brônquios secundários no pulmão direito e 2 do esquerdo.
- Os brônquios secundários se dividem em terciários; temos 10 brônquios terciários no pulmão direito, e 8 no pulmão esquerdo;
- Os brônquios terciários costituem os segmentos broncopulmonares.
Bronquíolos
- Segmentos com no máximo 1 mm de diâmetro
- Bronquíolos apresentam mais músculo liso, mas menos cartilagens
- A última porção do bronquíolo que só tem função condutora é o bronquíolo terminal
- No bronquíolo terminal, o epitélio se torna cada vez mais baixo, e apresenta células de clara (que realizam a proteção do tecido pulmonar).
Outras informações
- O sist. respiratório surge do sist. digestório embriologicamente.
Histofisiologia do sistema respiratório – Parte II
Bronquíolos: 
- A quantidade de células ciliadas diminui nessa porção do sistema respiratório, o epitélio vai se tornando cada vez mais baixo (vai se tornando epitélio estratificado simples, que realiza trocas gasosas), não há mais cartilagens, a musculatura lisa diminui; é nessa região que ocorre a transição entre a porção condutora e a porção respiratória de fato (onde ocorrem as trocas gasosas); o bronquíolo terminal é a última porção com função exclusivamente condutora. A partir do bronquíolo respiratório, já estamos na porção respiratória do pulmão.
- No bronquíolo temos as células de clara, que têm formato de domo (ligeiramente mais altas que o resto do epitélio), exclusivas dos bronquíolos, e vão aumentando em número à medida que nos aproximamos da arvore brônquica 
Células de clara: 
- Têm formato de domo/cúpula, são celulas secretoras produtoras de surfactante (agente tensoativo formado por fosfolipídeos + proteínas), e são relacionadas com a função imune e neutralização de substâncias toxicas (secretam proteases, peptídeos microbiais, citocinas e mucinas); têm função proliferativa, participando da regeneração de lesões na região do bronquíolo; por sua função proliferativa, são os sítios de origem dos adenocarcinomas de pulmão; as células de clara apresentam muitos grânulos de secreção e mitocôndrias, além de ter RER e REL bem desenvolvidos.
- Proteína secretora das células de clara (CC10): É abundante na DPOC e na asma (o aumento da secreção de surfactante aumenta a secreção de muco nos bronquólos, causando obstrução).
- Tanto na luz bronquiolarquanto na alveolar, temos macrófagos, com função imunológica.
Sacos alveolares
- São as estruturas finais, formadass pelos alvéolos, que são basicamente formados por pneumocitos tipo I e II (além dos macrófagos alveolares)
- Os pneumócitos tipo I são células epiteliais (epitélio estratificado simples), com núcleo achatado e ligados uns aos outros e aos pneumócitos tipo II por meio de desmossomos e zônulas de oclusão (impedindo que haja passagem de líquidos para dentro dos alvéolos, apesar de isso ser possível em situações patológicas)
- Os pneumócitos tipo II têm núcleos arredondados e produzem surfactante; Têm morfologia de célula secretora (citoplasma vacuolizado, RER desenvolvidos, microvilosidades na membrana, com presença de corpos multilamelares), e ficam mais aparentes no meio do epitélio; 
- Os pneumócitos II produzem surfactantes em seus corpos lamelares (na imagem aparecem como corpos com listras claras e escuras), e distribuem o surfactante com ajuda das microvilosidades da membrana; o surfactante é renovado de tempo em tempo, sendo fagocitado pelos macrófagos ou reabsorvido pelos pneumócitos 
 
Pneumócitos II com seus corpos lamelares:
- Os macrófagos alveolares podem ser encontrados na luz do alvéolo (sua função é fagocitar antígenos que chegaram a esse espaço), e no tecido conjuntivo associado a esse epitélio, além dos bronquíolos; os macrófagos apresentam grande quantidade de lisossomos para realizar sua função
- O surfactante tem função de diminuir a tensão superficial, e é formado principalmente por fosfolipídeos (chamados DPPC, são os responsáveis por diminuir a tensão superficial) e proteínas, que têm funções auxiliares.
	 Proteínas do surfactante:
	- SPA: modula resposta imune a vírus/bactérias/fungos (função imune)
	- SPB: formação do filme surfactante
	- SPC: distribuição de DPPC
	- SPD: resposta inflamatória (função imune)
- O surfactante forma uma camada muito fina (filme), sendo monomolecular na sua espessura
- O tecido conjuntivo associado (lâmina basal) dá sustentação aos pneumócitos e forma septos interalveolares (formados pelo epitélio dos alvéolos, tecido conjuntivo, e vasos sanguíneos); tem macrófagos, muitas fibras elásticas, e poucas fibras reticulares (para conter a elasticidade)
- Eventualmente há poros alveolares, permitindo passagem entre os alvéolos
- Membrana alvéolo sangue (ou membrana respiratória): separa o sangue dos gases; os capilares dessa região são os mais finos do corpo (tão finos que as hemácias passam em fila indiana em seu interior), e seu fluxo é lento; o fluxo de ar nessa região também é mais lento, o que permite uma troca bem suscedida. É formada pela lâmina de surfactante, pneumocitos tipo I (epitélio alveolar), duas lâminas basais fundidas (lâmina do epitélio alveolar + lâmina do endotélio vascular), e endotélio do vaso. Os vasos sanguíneos acompanham os ductos (brônquios, bronquíolos) e vão se ramificando ao longo deles; os capilares alveolares são do tipo contínuos, não são do tipo adaptados para trocas líquidas (os outros tipos são fenestrados e sinusoides, como no fígado, por exemplo).
Embriologia do sistema respiratório
Origem embrionária:
- O tecido de revestimento do sistema respiratório é de origem endodérmica
- Os tecidos conjuntivos associados ao sistema respiratório (cartilagens, ossos) são de origem mesenquimal. 
Formação do broto respiratório:
- É a separação do sistema respiratório e do digestório
- Ocorre por volta da quarta semana
- O broto respiratório (ou divertículo respiratório) se forma a partir do intestino anterior
- Seu surgimento está relacionado com o gene NKX2.1 e com o ácido retinoico
- O ácido retinóico é fundamental para ativar a formação cardíaca, e para a formação do broto respiratório; se sua concentração for muito alta, é carcinogênico, se for muito baixa, não se forma o broto respiratório.
Desenvolvimento do sistema respiratório:
- 4ª semana: Formação do broto
- 5ª semana: Segmentação
- 5ª semana (40 dias) a 12 semanas: Septação
- Da 6ª a 7ª semana: Forma brônquio terciário
- Da 7ª semana até o nascimento: Segmentações posteriores 
- Após o nascimento: Se formam as segmentações alveolares.
Estruturação do sistema respiratório:
- Temos 3 segmentos no pulmão direito, 2 no pulmão esquerdo
- Temos 10 segmentos bronco pulmonares no pulmão direito, e 8 no pulmão esquerdo.
- A luz do pulmão direito é maior que no esquerdo. 
Malformações:
- Malformações pulmonares são raras, geralmente ocorrem devido a outras complicações (como a eventração do diafragma)
- A ausência da septação ou a septação incompleta do septo traqueoesofágico (separa o sist. digestório do respiratório) é uma malformação mais grave
- Atresia esofágica proximal e fistula traqueoesofágica distal: é a atresia esofágica mais comum; a criança vai regurgitar o que ingerir, e o ácido gástrico vai passar para a traqueia e lesar o pulmão
- Atresia esofágica isolada: regurgitação isolada
- Fístula traqueoesofágica (comunicação do esôfago com a traqueia): problemas respiratórios pela aspiração de comida e ácido
- Nesse tipo de malformação há poli-hidrâmnio (aumento do líquido amniótico), pois o feto (?) não consegue deglutir e absorver o âmnio, podendo haver malformações do sistema digestório e respiratório. 
Períodos de desenvolvimento do sistema respiratório:
- Período pseudoglandular
- Período canalicular
- Período sacular terminal
- Período alveolar
Período pseudoglandular:
- 6 a 16 semanas
- Epitélio de revestimento ainda é cúbico (não é adequado para trocas gasosas)
- Há poucos vasos sanguíneos
- Não há associação do epitélio com o vaso sanguíneo, o que impede trocas gasosas (por isso um prematuro desse período não é viável).
Período canicular:
- 16 a 25 semanas
- Há proliferação de vasos sanguíneos, mas o epitélio ainda é cúbico e não há ligação/contato dos vasos com os ductos. 
Período sacular terminal:
- Das 26 semanas até o nascimento
- O epitélio se forma mais delgado
- Aumenta a quantidade de vasos sanguíneos, e eles têm maior contato com os sacos terminais
- Há proliferação de vasos linfáticos para drenagem de líquido amniótico pós-parto.
Período alveolar:
- 32 semanas até os 8 anos de idade
- Aumenta a ligação entre os vasos sanguíneos com os alvéolos, aparecem pneumócitos tipo I, os pneumócitos tipo II se especializam (para fabricar surfactante), aparecem as células de clara (que também fazem surfactante)
- A produção de surfactante é muito mais intensa após a 35ª semana aproximadamente (principalmente nas duas últimas semanas, da 35ª a 38ª); aumentam também as células de clara.
Para que os pulmões realizem troca gasosa, é preciso: 
- Produção adequada de surfactante
- Transformação dos pulmões de órgãos secretores para órgãos de troca gasosa (formação da luz, dos alvéolos, …)
- Estabelecimentos das circulações pulmonar e sistêmica em paralelo (formação de vasos sanguíneos e linfáticos).
A remoção do líquido pulmonar depende de:
- Compressão torácica (por compressão mecânica, como ocorre no parto normal)
- Absorção do líquido por vasos sanguíneos e linfáticos
- Presença de surfactante (sem ele ocorre DMH, ou sofrimento respiratório)
*No parto cesárea, não há compressão torácica, e por isso todo o líquido precisa ser reabsorvido pelos vasos sanguíneos/linfáticos, por isso há mais chances de problemas respiratórios.
Fatores de desenvolvimento pulmonar:
- Espaço torácico (exemplo: quando há eventração do diafragma, há malformação pulmonar)
- Movimentos respiratórios fetais(treinam a musculatura da caixa torácica e o SNC, começam na 26ª semana)
- Volume de líquido amniótico (quanto menor o volume amniótico, o oligoidrâmnio, pior o desenvolvimento, pois um menor volume faz menos pressão no pulmão e nos alvéolos, havendo menor estímulo para o desenvolvimento pulmonar).
Histofisiologia do sistema digestório
Estrutura geral do tubo digestório
- Mucosa: tem epitélio (varia de órgão para órgão), lâmina própria (tecido conjuntivofrouxo), e camada muscular para movimentação da mucosa independentemente dos movimentos peristálticos (muscular da mucosa). Somente o intestino delgado e o grosso apresentam células caliciformes nessa camada. A camada muscular da mucosa nem sempre é contínua, por isso é difícil vê-la em alguns cortes. 
- Submucosa: tecido conjuntivo que pode conter glândulas e MALT (tecido linfoide associado à mucosa), plexo nervoso submucoso (ou plexo de Meissner, controla os movimentos da muscular da mucosa). Somente esôfago e duodeno têm glândulas na camada submucosa.
- Muscular: tem camada circular (interna) e camada longitudinal (externa), exceto no estômago que tem 3 camadas (oblíqua), e plexo nervoso mioentérico (ou de Auerbach, controla os movimentos peristálticos)
- Serosa: tecido conjuntivo e mesotélio (tecido epitelial simples pavimentoso)
- O que muda de órgão para órgão é o epitélio da mucosa e se tem ou não glândulas na submucosa 
Histologia do TGI
	
	Mucosa
	Submucosa
	Camada muscular
	Esôfago
	Epitélio estratificado pavimentoso
	Glândulas mucosas
	Circular (interna) e longitudinal (externa), tem M. Estriado esquelético no terço proximal 
	Estômago
	Epitélio simples prismático, com invaginações que formam fossetas e glândulas
	Sem glândulas
	Oblíqua (interna), circular (média) e longitudinal (externa)
	Duodeno
	Epitélio prismático simples, com vilosidades e glândulas
	Glândulas mucosas (glândulas de Brünner, produzem muco alcalino)
	Circular (interna) e longitudinal (externa)
	Jejuno íleo
	Epitélio prismático simples, com vilosidades e glândulas
	Sem glândulas, com bastante MALT no íleo
	Circular (interna) e longitudinal (externa)
	Intestino grosso
	Epitélio prismático simples, só com glândulas, recoberto por duas camadas de muco (camada interna compacta, camada externa frouxa)
	Sem glândulas, altamente vascularizada
	Circular (interna) e longitudinal (externa)
Esôfago:
- A mucosa é revestida por epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado 
- A submucosa é glandular (glândulas mucosas, são pálidas no corante), e suas glândulas são distribuídas aleatoriamente
- Glândulas podem ser mucosas, serosas ou seromucosas; as glândulas mucosas são claras e seus núcleos são achatados, as serosas são rosadas, e têm núcleos redondos 
- A camada muscular é de musculatura lisa, exceto no primeiro terço, que é estriado esquelético (você controla a deglutição), e no segundo terço, que é uma transição entre músculo liso e esquelético 
- Músculo liso: células fusiformes com núcleo central; músculo estriado esquelético é multinucleado e tem núcleos periféricos 
- Seu epitélio deriva do endoderma, o resto do mesoderma; os gânglios do plexo nervoso derivam da crista neural 
Estômago:
- Epitélio simples prismático (duodeno, jejuno íleo, e intestino grosso também), mas tem invaginações, cuja parte mais baixa é a glândula gástrica e a parte mais alta é a fosseta
- As glândulas epiteliais têm em sua extensão todos os tipos de glândulas. 
- Células mucosas (na parte mais superior da fosseta): produz muco + bicarbonato
- Células parietais (ou oxínticas): produzem HCl e fator intrínseco
- Células principais (ou zimogênicas): produzem pepsinogênio
- Células enteroendócrinas (céls. G): secretam hormônios (ex.: gastrina)
- Células-tronco: renovam o epitélio gástrico.
- Fator intrínseco: se liga a vitamina B12, protegendo-a do ácido, para que ocorra absorção (necessária para a maturação das hemácias; sem ele ocorre anemia megaloblástica), que ocorre no íleo (quem faz cirurgia bariátrica tem que tomar vitamina b12 em excesso pois não tem produção de fator intrínseco)
- Função do HCl: desnaturar proteínas, desmineralizar ossos, e oferecer pH ácido para a ação da pepsina
- O pepsinogênio liberado pelas células principais, ao entrar em contato com o pH ácido, se torna pepsina, enzima responsável pelo início do metabolismo proteico
- As glândulas principais/oxínticas têm muitas mitocôndrias, e são cheias de canalículos 
- A renovação do epitélio do estômago é muito rápida, por isso há altas chances de câncer (adenocarcinoma do epitélio glandular)
- Alcalose pôs prandial: sono após comer algo pesado (a formação de ácido clorídrico depende da troca de bicarbonato por cloro, causando alcalose metabólica, que leva ao sono)
- Na submucosa estomacal não há glândulas (só na mucosa)
- Tem 3 camadas musculares: oblíqua (interna), circular (média) e longitudinal (externa).
Duodeno
- Função do duodeno: tem uma descarga da vesícula biliar (bile, que contem células anfipáticas, permitindo que lipídeos se tornem solúveis) e suco pancreático (suco enzimático mais poderoso no corpo, com lípase pancreática, amilase pancreática, tripsina, DNAse e Rnase)
- É revestido por epitélio simples prismático com invaginações, cuja parte mais alta é a vilosidade, e a mais baixa as glândulas duodenais
- Tem também glândulas mucosas na submucosa, que produzem muco e bicarbonato para neutralizar o alimento que veio do estômago
- Camada muscular normal
- No duodeno ocorre a secreção de suco pancreático e bile (ou seja, do pâncreas e do fígado) – as glândulas mucosas da submucosa (glândulas de Brünner) do duodeno secretam muco alcalino, para neutralizar o bolo alimentar que veio do estômago
- Glândulas de Brunner, produtoras de muco alcalino
- No duodeno ocorre a última porção da digestão; mais à frente ocorre a absorção.
Jejuno íleo:
- Mesmo epitélio do duodeno (glândulas intestinais para baixo, e vilosidades para cima)
- Adaptações para aumentar superfície de absorção intestinal: pregas circulares (aumenta a área em 3 vezes), vilosidades intestinais (a nível tecidual, aumenta a superfície em 10 vezes), e microvilosidades (a nível celular, aumentam a superfície em 20 vezes); no fim, isso aumenta a superfície em 600 vezes (uma área de aproximadamente 200 metros quadrados).
 Microvilosidades
- O epitélio está cheio de células caliciformes 
- Tipos de células do intestino: células caliciformes, enterócitos (têm microvilosidades e fazem absorção, sendo as mais numerosas), célula de paneth (na base da glândula, secretam defensinas, enzimas que quebram paredes celulares de bactérias, pois clivam o peptideoglicano, controlando a população bacteriana do intestino. Têm grânulos de defensinas, as tornando mais escuras no corante), células M (fazem amostragem de antígenos, e estimulam a formação de MALT), células enteroendócrinas (são as únicas que não são exócrinas, pois secretam hormônios), e células tronco (renovam o epitélio intestinal)
- Não tem glândulas submucosas, só na mucosa (pois o alimento já está neutralizado ao chegar nesse trecho), e há bastante MALT na submucosa ileal
- Entre as vilosidades pode se formar um domo, que contêm células M em seu topo (permitem a passagem de IgA, que são os anticorpos próprios das mucosas, por serem os únicos capazes de atravessar membranas). Abaixo do epitélio do domo, há MALT (na placa de peyer).
- Às vezes o corte pega vilosidades no meio (parecendo círculos); se a lâmina própria estiver na parte de dentro do círculo, é uma vilosidade. Se estiver na parte de fora, é uma glândula 
- Toda vilosidade tem um vaso linfático central (lácteo), sua função é a absorção de lipídeos (além de reabsorver líquidos e ter função de defesa); os lipídeos são esterificados em quilomícrons, que são absorvidos pelos vasos linfáticos 
- Em animais que não se alimentam tão frequentemente quanto nós, as microvilosidades regridem quando não tem alimento, para economizar energia. Além disso, o pH do estômago fica alcalino quando o animal não se alimenta.
- Camada muscular normal (camada interna e externa); Entre as camadas musculares há plexos nervosos, sendo eles os plexos de Auerbach (plexo mioentérico que controla peristaltismo).
Intestino grosso:
- O epitélio do intestino grosso (prismático simples) só forma glândulas (ou criptas), não vilosidades; além disso, tem muito mais células caliciformes, pelo aumento de população microbiana
 -As células do epitélio do intestino grosso são idênticas às do intestino delgado, a não ser pela ausência das células de paneth (mas possui duas camadas de muco protetor, uma camada interna compacta, e uma externa mais frouxa; a camada externa não deixa passar as bactérias, e a camada interna é estéril, por isso as células de paneth não são necessárias)
- O gene MUC2 controla a formação de muco. Sem esse gene, o animal morre de colite.
- A camada interna de muco não se renova, a externa sim. 
- As células caliciformes formam e renovam o muco. 
- O muco possui células dendríticas em sua base, que reconhecem antígenos, além de possuir anticorpos
- Sua submucosa não possui glândulas, e é altamente vascularizada por causa da reabsorção de água e sais minerais realizada no intestino grosso
- Sua camada muscular é normal (camada interna e externa); as tênias intestinais são modificações da camada muscular, que é mais espessa nessas regiões. 
- A microbiota do intestino grosso produz vitamina K. 
Reto e ânus 
- Na transição reto ânus ocorre a troca de epitélio prismático simples para estratificado pavimentoso.
Cavidade oral
- É revestido por epitélio estratificado pavimentoso. Geralmente não é queratinizado, mas no palato é. 
- Tem glândulas na lâmina própria e na submucosa (glândulas salivares menores, sendo as maiores as parótidas, submandibulares e sublinguais)
- A língua tem epitélio estratificado que forma papilas, e muito músculo estriado esquelético (mas como não tem ligação com osso, tem músculos em várias direções, para maior controle)
- Temos papilas filiformes, fungiformes, circunvaladas, folhadas (poucas nos humanos). No epitélio das papilas temos neuroepitélio, formando os botões gustativos (detectam gosto). Algumas papilas são queratinizadas
- Na boca, temos a produção de amilase salivar (inicia o metabolismo de carboidratos).
Glândulas salivares (maiores)
- Glândula parótida: é uma glândula serosa (produz amilase salivar)
- Glândula salivar submandibular: é uma glândula mucosa e serosa, mas predomina a parte serosa (faz lisozima, lactoferrina, e um pouco de muco)
- Glândula salivar sublingual: glândulas mucosas com semiluas serosas (predomina a secreção mucosa; é a principal glândula produtora de muco)
- A saliva contém amilase salivar, muco (para aprisionar bactérias), lisozima (quebra parede de bactéria), lactoferrina (se liga ao ferro, que é necessário para o crescimento bacteriano, capturando-o), anticorpos, água, sais, proteínas adesivas (se aderem ao dente para proteger contra bactérias)
- Adenômero: região secretora das glândulas. 
Pâncreas:
- É uma glândula anfícrina; no sistema digestivo, nos interessamos por sua função exócrina
- Os adenômeros das glândulas pancreáticas são em ácinos, sendo glândulas acinosas; sua secreção é serosa.
- Adenômeros glandulares podem ser em ácinos ou em túbulos. 
- O pâncreas é separado por lóbulos. A maior parte é exócrina, mas no meio delas, há ilhas (ilhotas) que produzem secreção endócrina, e são bem vascularizadas; nas ilhotas, as células alfa produzem glucagon, as beta produzem insulina. Em ratos, as alfa ficam na periferia e as beta no meio. Nos humanos são aleatórias. 
- A célula glandular serosa tem base escura por excesso de RER, e o outro lado é bem rosado por causa dos grânulos de secreção. 
Fígado 
- O fígado é dividido em lóbulos poligonais, em que no centro há uma veia central, de onde partem capilares sinusoides (cheio de poros na parede). Entre os capilares há fileiras de hepatócitos; nos vértices dos polígonos, temos ramificações da artéria hepática, veia porta e ducto biliar (tríade portal) 
- Os hepatócitos são células epiteliais cheias de microvilosidades (são as células mais versáteis do organismo)
- Os espaços entre os capilares sinusoides são chamados de espaços de Disse; as células de Ito (armazenam vitamina A) estão nesse espaço, enquanto as células de Kupffer ficam no leito capilar (são macrófagos, removem hemácias e plaquetas velhas, ou seja, hemocaterese)
 Espaço de Disse, com uma hemácia passando dentro do capilar
- Funções dos hepatócitos: produz bile, metaboliza proteína/carboidrato/lipídeo, faz detoxificação, produz proteínas plasmáticas (albumina, fibrinogênio, angiotensinogênio, proteínas do complemento…), produz lipoproteínas (HDL, VLDL, LDL), é sitio inicial de ativação da vitamina D (derivado do colesterol. É ativada pela enzima 25 hidroxilase, que está no fígado. No rim ela é ativada de novo, virando calcitriol), armazena glicogênio, faz gliconeogênese (transforma aminoácidos e lipídeos em glicose), alta capacidade de regeneração 
- A vitamina D é essencial para a absorção de cálcio (faz canais de cálcio nos enterócitos)
- Os canalículos biliares vão para o ducto biliar; eles ficam entre os hepatócitos. O ducto biliar tem epitélio cúbico
- A vesícula biliar armazena e concentra a bile.
Embriologia do sistema digestório
Dobramento
- A formação do sistema digestório se inicia na quarta semana, com o dobramento do embrião; com o dobramento, o endoderma do saco vitelino se torna o revestimento interno do tubo digestivo primitivo (ou simplesmente intestino primitivo) e o parênquima das glândulas associadas (fígado e pâncreas), enquanto o mesoderma esplâncnico (uma das divisões do mesoderma lateral) forma as cartilagens, músculos, lâmina própria, submucosa, vasos e conjuntivo associado, estroma das glândulas, componentes musculares, e peritônio. 
- Durante o dobramento, se forma o celoma (ou cavidade) intraembrionária, que dará origem às 3 cavidades corporais (pleura, pericárdio e cavidade abdominal).
- Com o dobramento, se formam também as pregas cefálica e caudal. Na prega cefálica temos a membrana orofaríngea (que dará origem à boca), e na prega caudal temos a membrana cloacal (que dará origem ao ânus); essas membranas não formam estrutura trilaminar (isso é, não apresentam mesoderma entre ectoderma e endoderma, que permanecem aderidos). 
- O intestino primitivo é dividido em: intestino anterior, intestino médio, e intestino posterior. 
- O intestino anterior se subdivide em porção faríngea. 
- Porção faríngea: Da membrana orofaríngea ao divertículo respiratório
- Intestino anterior: Da porção caudal do tubo faríngeo até o broto hepático (na metade superior do duodeno)
- Intestino médio: Do broto hepático até os 2/3 iniciais do colo transverso
- Intestino posterior: Do 1/3 final do colo transverso à membrana cloacal.
Intestino anterior – Esôfago
- Se forma na mesma época que o broto respiratório – 4ª semana – pela formação do septo traqueoesofágico. Inicialmente curto, alonga-se com a descida do coração e dos pulmões. 
Intestino anterior – Estômago
- Também começa a se formar na 4ª semana, e desde o princípio é um orgão dilatado, tendo inicialmente formato fusiforme
- A velocidade de crescimento da porção dorsal do estômago é maior do que em sua porção ventral, dando o formato do estômago adulto
- Ele sofre rotação de 90º no sentido horário (assim, sua parte dorsal, que é maior, se torna a parte esquerda), na 5ª semana
- Logo após, ocorre outra rotação de 90º, dessa vez no sentido ântero-posterior, fazendo com que o piloro desça, e o fundo suba, dando o eixo diagonal típico do estômago; ambas as rotações ocorrem ao longo da 5ª semana
- Durante a 6ª/7ª semana, ocorre o alongamento e crescimento do estômago; seu crescimento estimula o aumento de comprimento do esôfago
- Essas modificações dependem do contato e das trações exercidas pelo mesentério sobre o tubo digestivo. 
Intestino anterior e médio – Duodeno
- O duodeno é formado pela porção caudal do intestino anterior e pela porção cefálica do intestino médio, na 4ª semana
- Sua estrutura em C cresce junto com as alças intestinais; como nessa fase o embrião é muito pequeno, para que o crescimento do intestino não seja interrompido, ele migra para o cordão umbilical (formando uma hérnia umbilical fisiológica); essa migração ocorre por volta da 5ª à 7ª semana
- O duodeno e as alças intestinaisvoltam para a cavidade abdominal até a 11ª semana.
- Por ação de fatores de crescimento, o epitélio se prolifera, ocupando e obliterando toda a luz do duodeno (e do intestino como um todo), e só é recanalizado por volta da 9ª/10ª semana; quando ocorre a recanalização, o tecido conjuntivo “empurra” o epitélio intestinal, dando origem às vilosidades intestinais e às criptas/glândulas (10ª semana). Apesar disso, as células ainda não são diferenciadas (isso só ocorre na 24ª semana).
- O epitélio nessa fase ainda não tem muitas funcionalidades, mas já pode se renovar e produzir lactase (para que o primeiro alimento ingerido pelo bebê, o leite materno, possa ser absorvido).
Intestino médio – alças intestinais
- Como dito anteriormente, as alças intestinais migram para o cordão umbilical por volta da 5ª semana; suas alças e dobras crescem, e sofrem uma rotação de 90º no sentido anti horário
- Durante sua volta para a cavidade abdominal (primeiro volta o intestino delgado, depois o grosso), ocorre outra rotação, dessa vez de 180º, no sentido anti horário, completando um total de 270º
- Durante as rotações, pode haver malformações
- A artéria aorta oferece 3 ramos ventrais para irrigação do intestino
	- A. Celíaca (irriga estômago e 1ª porção do duodeno)
	- A. Mesentérica superior (irriga duodeno, jejuno, íleo, e do ceco + apêndice)
	- A. Mesentérica inferior (intestino grosso, reto e parte superior do ânus).
 Intestino posterior – terço final do colo transverso até o ânus
- Ao final da rotação intestinal, só o reto e o ânus não têm sua morfologia completa
- Na 4ª semana, a cloaca é muito próxima ao alantoide (invaginação do saco vitelino que se liga ao cordão umbilical, fazendo parte do pedículo umbilical), e os sistemas digestivos e urinários confluem para a mesma região; como isso não pode ocorrer, o septo urorretal (feito de tecido conjuntivo) separa o alantóide e o intestino anterior; ele faz isso se prolongando até a membrana cloacal, dando origem à membrana anal e ao seio urogenital (que também é uma membrana), por volta da 7ª semana
- Para que haja a perfuração anal, é preciso duas coisas: a degeneração da membrana anal, e a formação da depressão anal pelo proctodeu (de origem ectodérmica); se qualquer uma dessas coisas não ocorrerem, temos a imperfuração anal
- Entre as áreas anais formadas por tecido endodérmico e tecido ectodérmico, temos a linha pectínea
- O ânus tem musculatura esquelética (esfíncter anal) e epitélio estratificado pavimentoso queratinizado. 
Diferenciação bioquímica
- Até a 12ª semana a morfologia do tubo digestório está completa (ou seja, até o fim do período embrionário); do período fetal até o pós natal, ocorrerá a diferenciação bioquímica (dá origem às glândulas que produzem as secreções e enzimas necessárias para a alimentação). Nessa fase se determinam as questões metabólicas que o indivíduo levará para toda a vida. 
Embriologia do sistema digestório – parte II
Fígado
- O broto hepático começa a se formar na 4ª semana, na porção inicial do duodeno (entre o intestino anterior e o médio, posterior ao estômago), pela proliferação do epitélio endodérmico; ele cresce para dentro da região do septo transverso (mesoderma posterior ao coração), invadindo-o (se forma entre o coração e o cordão umbilical)
- O mesoderma do septo transverso também ajuda a formar o fígado, dando origem às células hematopoéticas, células de Kupfer (que têm função de defesa), e células do conjuntivo. Além disso, o septo transverso também forma parcialmente o diafragma
- O endoderma dá origem a cordões (ou cordas) epiteliais; os cordões darão origem aos hepatócitos e ao revestimento dos ductos biliares (os cordões formam colangiócitos, que se tornarão os ductos biliares intra hepáticos). Essas células são capazes de se tornar hepatócitos ou colangiócitos por meio da diferenciação genética (ativação de diferentes genes).
- Além disso, numa região mais caudal da parede do tubo digestivo, há uma população celular bipotencial, chamada precursor pancreatobiliar; essa população dará origem ao pâncreas e aos ductos biliares extra hepáticos. 
- O fígado começa a se tornar funcional por volta da 12ª semana, iniciando a produção de albumina e alfafetoproteína; sua função metabólica (síntese de ureia, por exemplo) começa posteriormente, mais próximo ao nascimento ou até após.
- O figado se desenvolve no mesentério ventral.
Anomalias do figado
- As anomalias de fígado são raras; dentre elas, as mais comuns são as atresias biliares extra hepáticas
- Na proliferação celular intensa da 5ª a 6ª semana, há obliteração da luz dos ductos biliares, e eles só se abrem de novo no fim do período embrionário; se não houver recanalização ocorre a Atresia, causando icterícia severa, urina escura e fezes pálidas, podendo causar morte do bebe. São as anomalias mais graves que podem ocorrer 
- Também podem ocorrer variações nos ductos hepáticos, biliar, e cístico, bem como formação de ducto hepático acessório, mas essas malformações são menos importantes que as Atresia. 
Pâncreas
- O pâncreas é formado por dois brotos originados do revestimento do duodeno: o broto ventral, e o broto dorsal. Os brotos pancreáticos se formam por volta da 5ª semana.
- Quando ocorre o dobramento do embrião, na quarta semana, o broto ventral (menor) sofre um movimento de rotação, se fundindo com o broto dorsal (maior) e formando o pâncreas (6ª semana). O broto ventral fica dorsal em relação ao pâncreas após a fusão, formando a cabeça do pâncreas.
- As células ductais e secretoras têm origem endodérmica; primeiro se formam os ductos. Depois, as células nas extremidades dos ductos formam ácinos pancreáticos (glândulas exócrinas, que produzem suco pancreático); já as células endócrinas perdem a ligação com os ductos, formando aglomerados entre os ductos e se ligando a vasos sanguíneos, originando as ilhotas de Langerhans. 
- A expressão gênica causa a diferenciação das células endócrinas; a expressão do gene PAX 6 ocorre primeiro, originando as células alfa (produtoras de glucagon) e células gama (produtoras de peptídeo pancreático); depois o gene PAX 4 é expresso, originando as células beta (produtoras de insulina), e as células delta (produtoras de somatostatina).
- A produção pancreática de insulina começa por volta do 5º mês, e é dependente da alimentaçao da mãe: mães diabéticas costumam ter bebês com mais ilhotas de langerhans, assim como as mães que comem mais carboidratos
- O pâncreas é um orgão retroperitoneal secundário: se forma em outra posição, e depois se funde com a parede dorsal. 
- Alguns genes relacionados com a formação do coração também têm relação com a formação do pâncreas (Exemplo: NKX2.2).
Anomalias do pâncreas:
- Tecido pancreático acessório: Formação de tecido pancreático em outras regiões que não o pâncreas, como no estômago, no duodeno, no divertículo de merkel…
- Pâncreas anular: é a mais comum; nessa anomalia o broto pancreático ventral é bífido, e na rotação que o fundirá com o broto dorsal uma parte roda para frente e a outra por trás; Isso forma um anel de tecido pancreático em volta do duodeno, podendo fechar parcialmente ou totalmente o duodeno; essa condição pode levar anos para ser descoberta.
Baço:
- O baço começa a se desenvolver na 5ª semana e adquire sua forma característica no início do período fetal; ele é derivado das células mesenquimais localizadas entre as camadas do mesogástrio (mesentério que envolve o estômago) dorsal
- No feto, o baço é lobulado, depois ele começa a se tornar uniforme
- O baço inicia sua função hematopoética no período fetal; em torno do 4º mês, baço e fígado exercem essa função juntos, e a função hematopoética do baço começa a regredir a partir daí (continua até o nascimento, mas menos do que antes; a partir do nascimento, a função hematopoética passa a ser principalmente da medula óssea); também a partir do 4º mês, ele inicia sua função linfoide.
Mesentérios: 
- Definição: Mesentérios são camadas duplas de peritôneo que cercam um órgãoe o conectam a parede do corpo
- O nome do mesentério varia de acordo com o orgão que ele recobre
- Mesentério dorsal: dorsal liga o tubo digestório com a parede dorsal do corpo; vai da extremidade inferior do esôfago à região cloacal; inclui o mesogástrio dorsal (ou grande omento), mesoduodeno, mesentério propriamente dito (recobre jejuno e íleo), e mesocólon dorsal
- Conforme o crescimento estomacal, o mesentério dorsal sofre um dobramento e se formam cavidades; o baço e o pâncreas crescem em meio ao mesentério dorsal, e a bolsa omental se forma; ela vem para frente e cresce, virando o omento maior, que cai sobre o colo transverso
- O mesentério associado ao o intestino médio (jejuno íleo e parte do intestino grosso) tem aspecto em leque, porque acompanha as dobras intestinais; 
- A porção do mesentério que se fixa ao intestino posterior (mesocólon dorsal, vai do final do intestino grosso até o ânus) se prende à parede dorsal, se tornando retroperitoneal
- Mesentério ventral: É derivado do septo transverso, e é rapidamente desconstruído, embora parte dele permaneça no estômago e no fígado; presente na região terminal do esôfago, no estômago, e na porção superior do duodeno; forma o omento menor (recobre a porção inferior do esôfago, o estômago, e porção superior do duodeno até o fígado), o ligamento falciforme (do fígado até a parede ventral do corpo)
- O fígado se desenvolve (mais ou menos ao mesmo tempo que o estômago) no mesentério ventral, e conforme seu crescimento, ele divide o mesentério ventral em ligamento gastroepático (omento menor, que liga o estômago ao fígado) e ligamento falciforme.
Anomalias de tubo digestório
- Principais: Hérnias, atresia de esôfago, malrotação do intestino, e malformações anorretais.
Anomalias do esôfago
- Atresia esofágica: Ou septo traqueoesofágico não se forma, ou o tubo esofágico não se recanaliza. Há um fechamento completo do tubo esofágico. 
Sintomas: sialose (excesso de saliva), regurgitação. O tipo mais comum é a atresia com fístula traqueoesofágica (a presença de fístula traqueoesofágica é indicada pelo sintoma de tosse)
- Estenose esofágica: Sua origem é igual à da atresia esofágica, mas nesse caso, há um estreitamento da luz do esôfago, e não um fechamento completo. Sintoma: dilatação do esôfago, vômito com alimentos não digeridos. 
- Hérnia congênita de hiato: ocore por falha de alongamento do esôfago; o esôfago se alonga a medida que o tórax e o pescoço se desenvolvem. Se esse alongamento não ocorre, parte do estômago se desloca para dentro do tórax através do hiato esofágico. A hérnia de hiato não congênita ocorre por falha na musculatura do diafragma. 
- Se as anomalias ocorrerem por malformações vasculares, elas são muito mais graves
- Pacientes com atresia e fístula esofágica têm muitas chances de ter outras malformações (nas vértebras, no intestino...).
Anomalias de estômago
- Estenose pilórica hipertrófica congênita: Aumento da musculatura lisa do piloro, com massa abdominal a direita que lembra um nó, e distensão do estômago; Sintomas: vômitos em jato, estômago aumentado em imagens, massa abdominal a direita. Comum em gêmeos monozigóticos. 
Atresia duodenal
- Oclusão completa do duodeno, geralmente na junção dos ductos biliar e pancreático; causa distensão do duodeno logo acima da atresia. Ocorre por falha na recanalização do tubo digestivo.
- Sintomas: Poliidrâmnio (indicando malformação digestória ou respiratória), vômitos biliosos, pouco mecônio (somente pela morte celular), bolha dupla em imagem de raio X. Costumam ter mães jovens. 
- Pode ocorrer também a estenose duodenal (a luz é estreita, mas nao ocluída); nesse caso o bebê terá mais mecônio. 
Anomalias de ceco e apêndice
- Ocorrem por falha na fusão do mesentério do cólon ascendente com a parede posterior.
- Ceco sub hepático: é o mais comum; o mesentério não prende o ceco à parede posterior, e ele se adere ao fígado. Essa adesão impede o crescimento do ceco 
- Ceco esquerdo: além da falha de adesão do mesentério à parede posterior, há falha de rotação intestinal
- Ceco móvel: Falha na fusão do ceco com o mesentério; facilita a formação de vólvulos (ou torções; podem causar constrições), e a herniação do ceco no canal inguinal.
Gastrosquise
- Falha no fechamento da parede abdominal (a parede lateral não termina de se fundir, havendo contato com o líquido amniótico), que permite que as vísceras intestinais sofram herniação e entrem em contato com o líquido amniótico
- Não há tanta influência genética nessa anomalia, então tem pouca associação com outras malformações 
- O contato com o fluido amniótico é prejudicial, mas não costuma causar muitos problemas.
Onfalocele
- As alças que migraram para o cordão umbilical não retornam para a cavidade abdominal, permanecendo herniadas no cordão umbilical; as alças deveriam voltar para a cavidade por volta da 10ª semana, mas só se considera onfalocele se elas não retornarem até a 12ª semana 
- A herniação é recoberta por peritônio, e não entra em contato com o líquido amniótico
- É mais grave que a gastrosquise, e tem mais chances de estar associada a outras malformações e problemas genéticos.
Hérnia umbilical
- O intestino faz protrusão na parede abdominal, entrando na cicatriz umbilical, mas nesse caso a parede se forma completamente, não havendo onfalocele.
Anomalias de ducto vitelino
- Fístula vitelina: o ducto vitelino, que no início da formação do intestino comunica o tubo digestório ao saco vitelino, persiste por falha na formação do cordão fibroso que fecha a cicatriz umbilical; como resultado, a cicatrização do umbigo não é satisfatória, e podem aparecer fezes na cicatriz umbilical; é a anomalia do ducto vitelino que apresenta mais problemas do ponto de vista clínico
- Divertículo de Meckel: O cordão fibroso não se forma completamente, chegando a fechar a cicatriz umbilical, mas permitindo que uma pequena bolsa (divertículo) de íleo se forme próxima a cicatriz umbilical; é assintomática, a não ser que suas células sofram expressão de genes formadores de tecido gástrico ou pancreático (o que pode ocorrer devido a ambos serem originados de endoderma); se isso ocorrer, as células produzirão ácido ou enzimas, causando a ulceração do divertículo
- Cisto vitelino: No meio do cordão fibroso (ligamento vitelino), se forma um cisto de tecido vitelínico. Pode causar problemas pelo mesmo motivo do divertículo, dando origem a outros tipos celulares. 
- Todas essas condições facilitam a formação de vólvulos, podendo haver constrição, com necrose.
Defeitos de rotaçao intestinal
- A falha de rotação intestinal pode ocasionar diversos efeitos com diferentes graus de importância clínica, como vólvulos, rotação reversa de alça intestinal, duplicação de alças, cistos
- Se houver falha de rotação, pode haver falha de posicionamento (situs inverso intestinal, por exemplo); sem importância clínica.
- As alterações de rotação não costumam causar problemas, mas os vólvulos sim.
Falhas de formação do intestino posterior
- Ocorrem na 7ª semana, quando o septo urorretal se forma, separando a cloaca em canal anal e seio urogenital
- Fístula urorretal (homens) ou retovaginal (mulheres): falha na formação do septo, havendo coincidência do canal urogenital com o retal 
- Fístula retroperineal: há falha na formação do períneo (por uma expressão gênica desregulada na região); a porção final do intestino não vai para o proctodeu (região anal), e sim para o períneo; não envolve o sistema genitourinario, mas há imperfuração anal com fístula de períneo.
- Ânus imperfurado: pode ocorrer por falha na degeneração da membrana anal, erro na formação da depressão anal pelo proctodeu, ou ambos. 
Megacólon congênito (doença de hirschprung)
- Falha na formação de gânglios nervosos do plexo nervoso intestinal
- A distribuição da células da crista neural ocorre até o período fetal (5ª a 9ª semana); a falha na formação de gânglios nervosos pode ocorrer por falha de colonização, de migração das células da crista neural,etc. 
- Pode ter diferentes graus e extensões
- Sintomas: Constipação, acúmulo de fezes no cólon.
Outras informações:
- Qualquer malformação vascular favorece a malformações gastrointestinais
- Todas as malformações têm maior prevalência em pacientes portadores de síndrome de down.
Morfofisiologia I
Professores:
Elaine e Allysson
Brenno Luiz Bevilaqua Rodrigues
Turma 5 – Medicina FASM
2016