AULA_6_IMUNIDADE INATA_2012

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IMUNIDADE INATA
� Resposta imunológica inicial aos 
microrganismos que impede a infecção do 
hospedeiro
microrganismos que impede a infecção do 
hospedeiro
� Estimula as respostas imunológicas 
adaptativas – pode influenciar estas respostas 
para torná-las otimamente eficazes contra 
diferentes tipos de microrganismos
FAGÓCITOS: NEUTRÓFILOS E MACRÓFAGOS 
Neutrófilos 
� Células sangüíneas brancas circulantes mais 
numerosas
�Medeiam as fases mais iniciais das respostas 
inflamatórias
IMUNIDADE INATA
�Medeiam as fases mais iniciais das respostas 
inflamatórias
� Grânulos específicos – enzimas: lisozima, 
colagenase e elastase
� Grânulos azurófilos – enzimas e outras 
substâncias microbicidas
� Sangue – vida média: 6 horas – após este 
período: morte celular programada e é 
fagocitado por macrófagos (fígado e baço) 
FAGÓCITOS: NEUTRÓFILOS E MACRÓFAGOS 
IMUNIDADE INATA
Macrófagos 
� Precursor: monócitos
� Localização: tecido conjuntivo � Localização: tecido conjuntivo 
subepitelial, interstício dos 
órgãos parenquimatosos, fígado, 
baços e linfonodos
� Permanecem por muito tempo 
no local da inflamação – 1 ou 2 
dias após a infecção
1. Recrutamento ativo das células para os locais de 
infecção
RESPOSTA FUNCIONAL DOS FAGÓCITOS NA DEFESA DO HOSPEDEIRO
IMUNIDADE INATA
infecção
2. Reconhecimento dos microrganismos por neutrófilos 
e macrófagos
3. Fagocitose e destruição dos microrganismos 
ingeridos
1. Recrutamento de fagócitos para os locais de infecção
a) Macrófagos teciduais reconhecem microrganismos e secretam citocinas TNF (Fator de Necrose Tumoral), IL-1 (interleucina-1) e quimiocinas
b) TNF e IL-1: agem nas células endoteliais dos capilares adjacentes à infecção e induzem a expressão de várias moléculas de adesão
c) Dentro de 1 a 2 horas – células endoteliais iniciam a expressão da E-selectina
d) Neutrófilos expressam carboidratos ligantes para as selectinas (células endoteliais) 
e) Ligação de baixa afinidade - facilmente quebradas pela força do fluxo sangüíneo
f) Neutrófilos “rolam” pelas células endoteliais
g) TNF e IL-1: também induzem a expressão endotelial de ligantes para integrina – “molécula de adesão às células vasculares-1” (VCMA-1, o 
ligante para integrina VLA-4) e a “molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, o ligante para integrina LFA-1 e Mac-1) – leucócitos 
expressam essas integrinas em baixa afinidade
h) Quimiocinas ligam-se às glicosaminoglicanas sulfato de heparan da célula endotelial e atuam nos leucócitos”rolantes” ativando estas células 
(conversão das integrinas VLA-4 e LFA-1 para alta afinidade) 
i) Ligação firme – neutrófilos se espalham sobre a superfície endotelial
j) Neutrófilos migram através dos espaços interendoteliais – direção ao local da infecção
2. Reconhecimento de microrganismos por neutrófilos e macrófagos
Neutrófilos e macrófagos expressam receptores de 
IMUNIDADE INATA
Neutrófilos e macrófagos expressam receptores de 
superfície que reconhecem microrganismos nos 
tecidos – estimulam a fagocitose e a morte dos 
microrganismos
� Reconhecem estruturas que são características de patógenos microbianos
� Incapacidade de reconhecer substâncias não-microbianas
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2. Reconhecimento de microrganismos por neutrófilos e macrófagos
Classes de receptores de superfície
� Receptores de manose: é uma lectina do macrófago que se ligam a resíduos terminais de manose e de fucose em glicoproteínas e 
glicolipídios – paredes celulares microbianas
�Receptores para opsoninas: receptor FcγRI, receptor do complemento tipo 1 (CRI)
� Receptores semehantes ao Toll (TLRs): homólogos a uma proteínas da Drosophila chamada Toll, necessários para reconhecimento 
às LPS, proteoglicanas e nucleotídios CpG não-metilados encontrados apenas em bactérias, estimulam a produção de substâncias 
microbicidas e citocinas nos fagócitos
� Receptores transmembrânicos de sete α-hélices (receptores acoplados à proteínas G): ligam-se a peptídios curtos que contêm 
resíduos N-formilmetionina presente em proteínas bacterianas e ligam-se para certas quimiocinas
3. Fagocitose de microrganismos
Processo de englobamento de partículas grandes (maior que 0,5 µm
de diâmetro) – depende do citoesqueleto
Etapas 
IMUNIDADE INATA
Etapas 
� Receptor de superfície – ligação ao microrganismo
� Projeção e fechamento da membrana celular ao redor do 
microrganismo
� Formação da vesícula intracelular – fagossomo
� Ativação de atividades microbicidas dos fagócitos
� Destruição do microrganismo
� Ativação de neutrófilos e macrófagos
� Fusão de vacúolos fagocíticos (fagossomos) com 
lisossomos – formação fagolisossomos (concentração 
dos mecanismos microbicidas)
� Conversão do oxigênio molecular em intermediários 
reativos de oxigênio (ROIs) – altamente reativos na 
oxidação de agentes que destroem os microrganismos
� Sistema de geração de radicais livres –MAIS 
IMPORTANTE – sistema da fagócito-oxidase
� Fagócito-oxidase: enzima de múltiplas subunidades 
3. Fagocitose de microrganismos
� Fagócito-oxidase: enzima de múltiplas subunidades 
reunidas nos fagócitos ativados (principalmente na 
membrana fagolisossômica)
� Fagócitos-oxidase: induzida e ativada – muitos 
estímulos – IFN-γ e sinais dos TLRs. FUNÇÃO: reduzir o 
oxigênio molecular em ROIs: ânion superóxido (O2-) –
convertido enzimaticamente - H2O2 (peróxido de 
hidrogênio) 
�Grânulos específicos – enzima mieloperoxidase
(MPO) – na presença de halóide Cl- converte H2O2 –
OCL- (íons halídeos) – agente antimicrobiano –
destruição bacteriana por halogenação
� Além dos ROIs: há produção do óxido 
nítrico – ação da enzima óxido nítrico sintase
induzida (iNOS) 
� iNOS: enzima citosólica, ausente em 
macrófagos em repouso – induzida em 
resposta ao LPS e outros produtos 
3. Fagocitose de microrganismos
IMUNIDADE INATA
resposta ao LPS e outros produtos 
microbianos que ativam os TLRs (em 
combinação com IFN-γ)
� iNOS: catalisa a conversão da arginina em 
citrulina e o gás de óxido nítrico livremente 
difusível é liberado
� No fagolisossomo: óxido nítrico combina-
se com peróxido de hidrogênio – produção 
de radicais peroxinitrito altamente reativos -
eliminação de microrganismos
� Elastase: enzima proteolítica formada nos 
fagolisossomos – necessária para morte de 
muitas bactérias
Células NK (natural killer)
� Defesa contra infecções por vírus e outros microrganismos 
intracelulares – antes da ativação dos linfócitos TCD8+. 
IMUNIDADE INATA
Natural killer: destruição de células-alvo sem a necessidade de 
ativação adicional
intracelulares – antes da ativação dos linfócitos TCD8+. 
� Destruição de células infectadas perdem a expressão de 
moléculas MHC da classe I
� Reconhecimento e destruição de microrganismos 
recobertos por IgG1 e IgG3 
� Secretam citocinas – principalmente IFN-γ
� Fator de crescimento para células NK: IL-15 produzidas 
pelos macrófagos e outras células
IMUNIDADE INATA
Células NK (natural killer)
Inibição da célula NK
Receptor de inibição das células NK – ligam a moléculas de MHC classe I (expressas 
pela maioria das células normais)
Inativação da célula natural killer: receptores de membrana de ativação e inibição da 
célula NK estão ocupados – influência dos receptores de inibição são dominantes
Mecanismo: impede a morte de células normais do hospedeiro
IMUNIDADE INATA
Células NK (natural killer)
Ativação da célula NK
Infecção das células do hospedeiro: inibição da expressão de moléculas de 
MHC classe I 
Não há ligação do receptor de inibição da célula NK – ativação de células NK 
Morte das células infectadas
IMUNIDADE INATA
Células NK (natural killer)
Ativação da célula NK
Células NK: reconhecem alvos recobertos pelos IgG1 e IgG3Células NK: receptor de membrana (CD16) para Fc (Fragmento constante) da 
IgG1 e IgG3
Destruição de células-alvo revestidas pelas IgG1 ou IgG3
Mecanismo: Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo (ADCC)
Funções efetoras
1. Destruição de células infectadas 
2. Ativar macrófagos para destruição de microrganismos fagocitados
1. Destruição de células infectadas
IMUNIDADE INATA
Células NK (natural killer)
Mecanismo de citólise: liberação 
Célula-alvo
Mecanismo de citólise: liberação 
substâncias dos grânulos: perforina e 
granzimas
Perforina: proteína formadora de poros –
polimerização na bicamada lipídica da 
célula-alvo
Granzimas: proteases serinas entram na 
célula-alvo pelos poros – ativação das 
caspases – indução da apoptose 
Poros: influxo de água (citólise) e cálcio 
(ativar apoptose)
Granzimas
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Células NK (natural killer)
2. Ativar macrófagos para destruição de microrganismos fagocitados
IFN-γ secretados pelas células NK ativa os macrófagos – aumento da 
capacidade dos macrófagos de eliminar as bactérias fagocitadas