sindrome de chediak-higashi

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SOCIEDADE UNIVERSITÁRIA REDENTOR
FACULDADE REDENTOR
CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA
GENÉTICA 
ANDRESSA UVIÑA 1600200
ÁBILA DUTRA OLIVEIRA 1600199
GUILHERME FELIPE DUTRA SILVA 1601215
PÂMELLA MARIA BATISTA RANGEL 1600202
JOSE CARLOS GOMES RIBEIRO JUNIOR 1600226
FRANCISCO DE OLIVEIRA ALVES 1601478
TRABALHO SOBRE SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI
ITAPERUNA, RJ
2º semestre de 2016
SOCIEDADE UNIVERSITÁRIA REDENTOR
FACULDADE REDENTOR
CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA
GENÉTICA 
ANDRESSA UVIÑA 1600200
ÁBILA DUTRA OLIVEIRA 1600199
GUILHERME FELIPE DUTRA SILVA 1601215
PÂMELLA MARIA BATISTA RANGEL 1600202
JOSE CARLOS GOMES RIBEIRO JUNIOR 1600226
FRANCISCO DE OLIVEIRA ALVES 1601478
TRABALHO SOBRE SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI
ITAPERUNA, RJ
2º semestre de 2016
1. INTRODUÇÃO
No ano de 1943 Dra. Béguez César, em Cuba, foi a responsável pela primeira descrição da Síndrome de Chediak-Higashi (SCH), relatando ao menos três casos da até então desconhecida anomalia. Posteriormente a esse feito, em 1948 foi descrito mais um caso por Stenbrinck, contudo, somente 1952 que o pesquisador Chediak conseguiu realizar sua primeira publicação a respeito do fenótipo da Síndrome. Dois anos depois, Higashi descreveu o quadro de mais um menino que apresentava as mesmas características. Por fim, após anos de pesquisas, reconheceram-na como Síndrome, trazendo em sua designação específica os sobrenomes dos corresponsáveis pela sua descoberta. 
 	 	Sabe-se então, a partir disso, que a SCH é uma anomalia genética que se sobressai, na maioria dos casos, em indivíduos filhos de pais consanguíneos, apresenta-se com um caráter autossômico recessivo podendo desenvolver disfunções neurológicas progressivas, imunodeficiência intensa, fotofobia e, o mais aparente, albinismo óculocutânio. Quando se trata de pais heterozigotos, o indivíduo tem 25% de ser afetado; 25% de ser afetado, mas não ser portador e 50% de ser portador assintomático. A síndrome se divide em fases denominadas de crônica e acelerada. Além disso, estudos comprovam sua mínima evidência em indivíduos de raça negra. Para mais, sabemos que o diagnóstico é realizado antes dos 5 anos de vida, no entanto a sobrevida de portadores, normalmente, não ultrapassa os 10 anos.
2. DESENVOLVIMENTO
2.1. Cariótipo
O diagnóstico é feito a partir identificação de grânulos de leucócitos anormais em esfregaço de sangue. Lyst é o único gene conhecido por estar associado com a SCH, que é herdada de forma autossômica recessiva. (INTRONE, 2015) 
a. A microscopia eletrônica de toda montagem de plaquetas de controle mostra vários corpos densos por plaquetas (setas). (INTRONE, 2015)
b. Algumas plaquetas SCH não têm corpos densos (asterisco) e outras têm grânulos elétron-densas irregulares (setas). (INTRONE, 2015)
c. Normais neutrófilos de controle polimorfonucleares (PMN) abrigam numerosos pequenos grânulos citoplasmáticos. (INTRONE, 2015)
d. O esfregaço de sangue derivada de um indivíduo com SCH graves clássicos mostra PMNs que contêm grânulos intracitoplasmáticos aumentados. (INTRONE, 2015)
e. PMNs a partir de um indivíduo adulto de início ligeiramente afectadas contém muitos grânulos que são maiores do que o normal, mas menor do que as do indivíduo com SCH clássicos. (INTRONE, 2015)
f. O cabelo de controle mostra pigmento que é distribuída uniformemente ao longo do eixo. (INTRONE, 2015)
g. O cabelo de um indivíduo com clássica síndrome de Chediak-Higashi (SCH) mostra uma distribuição irregular de grandes e pequenos aglomerados de pigmentos. (INTRONE, 2015)
A síndrome de Chediak-Higashi é causada por homozigoto ou heterozigoto composto por mutação no gene regulador de tráfico lisossômico (lyst; 606,897) no cromossomo 1q42, segmento Q-44. (HARTZ, 2016)
A função da proteína reguladora do tráfico lisossômica codificada por Lyst é em grande parte desconhecida, sendo possível que as variantes patogênicas em outros genes cujos produtos interagem com Lyst também possam resultar na síndrome. (BARRAT, 1996)
Figura: Fenótipos e suas mutações. (HARTZ, 2016)
Estudos relataram o caso de um paciente com CHS, homozigoto para um códon de paragem no gene LYST e com 46 normal, XY. A mãe foi encontrada para ser um portador da mutação, enquanto que o pai tinha 2 alelos LYST normais. A não paternidade foi excluída por análise de marcadores microssatélites de cromossomas diferentes. Os resultados de 13 marcadores microssatélites informativos que medem o cromossoma inteiro 1 revelou que o probando tinha uma isodisomy materna do cromossoma 1 englobando a mutação LYST. A apresentação clínica do probando também confirmou a ausência de genes imprinted no cromossomo 1. Não há anormalidades clínicas que não aquelas relacionadas com a mutação LYST. (Dufourcq-Lagelouse et al., 1999)
Em outro caso, um menino de 8 meses de idade com síndrome de Chediak-Higashi grave e homozigoto para uma mutação no gene truncado LYST, resultante da isodisomy paterna do cromossomo 1, os fibroblastos não expressaram nenhuma proteína detectável. Além das características clássicas da SCH, apresentava hipotonia e atraso no desenvolvimento. No entanto, ambos os pais também tiveram atraso cognitivo, e hibridização genômica comparativa mostrou que o paciente teve uma duplicação intersticial do cromossomo 6q14 herdados de seu pai, o que provavelmente contribuiu para as características adicionais e / ou fenótipo mais grave. (Manoli et al., 2010)
Em homozigotos, o mapeamento das famílias consanguíneas define D1S2680 e D1S163 como telomérica e centromérica flanqueando marcadores para o candidato do gene SCH. A análise de ligação multiponto colocou o locus SCH no marcador D1S2649 no mesmo intervalo genético. (BARRAT, 1996)
2.2 Expressão Gênica 				 				 			
Segundo Ganz et al., o paciente com a síndrome de Chediak-higashi possui deficiência da catepsina G e elastase. A catepsina G é um constituinte do grânulo azurofílico, enquanto a elastase possui uma ação microbicida, o que faz o indivíduo ter uma deficiência quase completa de defensinas ( Ganz, Gallin, Boxer 1988). Enquanto Faigle et al. (1998), 10 anos depois, descobriu que a carga de peptídeo classe II e antígeno foram muito retardadas, entretanto, sugere que o produto do gene LYST ( regulador de tráfico lisossômico) se faz necessária para classificar proteínas lisossômicas, ligada ao antígeno t- 4 do linfócito citotóxico, que regula a ativação de células T (Faigle,Pinet, Kropshofer, 1998). 
Chediak-Higashi é causada por mutações no gene lisossomal tráfico regulador, resultando em defeitos na membrana de segmentação das proteínas presentes nos lisossomas secretoras (Faigle,Pinet, Kropshofer, 1998; Hartz, Kniffin, Converse, 2016). Segundo Barrat et al. em pacientes com SCH a o tráfego intracelular de CTLA4 (linfócito citotóxico) é prejudicado em células T, resultando na expressão defeituosa da superfície celular da molécula, essa expressão defeituosa está envolvida na geração de doenças linfoproliferativas (Barrat, Le Deist, Benkerrou, Bousso, Feldmann, Fischer, de Saint Basile, 1999).
 Segundo Hartz et al ( 2016) , as células NK são um tipo de célula citotóxica (linfócito) que combate células virais e tumorais, conhecidas como células exterminadoras, nessa síndrome, elas são geralmente presentes em números normais, mas possui funções reduzidas. 
2.3 Quadro clínico
Segundo Colla et al.,a síndrome de Chediak-Higashi afeta todos os leucócitos e também as células que contêm grânulos,resultando assim em infecções e manifestações oculares,dermatológicas e também neurológicas.Essa síndrome apresenta duas fases,a acelerada e a crônica.Na fase crônica há a ocorrência de albinismo óculocutâneo,febre,fotofobia,neuropatia periférica,também pode ocorrer o retardo mental e os cabelos ficam cinzas ou prateados.Já a fase acelerada é precipitada por alguma infecção viral e no decorrer desta ocorre comprometimento de muitos órgãos(fígado,baço,linfonodos,medulaóssea) e pode ocasionar também o desenvolvimemento de doenças malignas, como a leucemia.Isso é decorrente de defeitos no reparo do Dna e do descontrole na ativação dos linfócitos T,principalmente dos macrófagos (Colla,Carvalho,Douglas,Pires,Salgado,Sampaio,Sole,Naspitz,1998).
De acordo com Rosário Filho et al.,o diagnóstico pré-natal só é possível porque há a identificação dessa síndrome nas culturas de células de vilosidades coriônicas e esfregaço de sangue dos pais,verificando a presença de grandes grânulos nos linfócitos e neutrófilos,mas isso só quando há heterozigose do gene causador da síndrome.
Nas crianças o diagnóstico deve ser considerado quando elas apresentam pouca pigmentação ou anormalidades a infecções,principalmente se estas forem acompanhadas de anormalidade neurológicas ou de sinais da fase acelerada,que é quando aparece a icterícia e hemorragias.
Nesta síndrome o albinismo aparece nos cabelos,pele e olhos.Os cabelos ficam acinzentados ou prateados,a pele é muito branca e os olhos ficam com um reflexo avermelhado, podendo levar a uma redução da acuidade visual.Geralmente o albinismo é o primeiro sinal da síndrome de Chediak-Higashi.
Os pacientes que sobrevivem à infância vão desenvolver problemas neurológicos,como:deficiência mental,paralisia dos nervos cranianos,convulsões e estas todas junto de tremores e fraqueza (Rosário Filho,Riedi,Sampaio,Carreiro,1998).
Segundo Colla et al., não há um tratamento específico para a síndrome de Chediak-Higashi,mas tentam comprovar a eficácia utilizando medidas que podem ser feitas para tratar as infecções que essa síndrome causa e medidas também para manter a homeostase.Dentre elas estão o uso de antitérmicos,higiene oral,fisioterapia,orientação de nutricionistas e se for necessário,fazer a transfusão de glóbulos vermelhos,brancos e de plaquetas.No caso das infecções, é importante saber qual é o agente causador para utilizar medicamentos corretos,como antibióticos,antivirais ou antifúngicos.Pode-se também utilizar fármacos que atuem diretamento nos microtúbulos para que assim eles ajam na fase acelerada da síndrome.
Há a possibilidade de fazer um transplante de medula óssea para obter a cura da doença e o melhor momento para isso é anteriormente o início da fase acelerada. (Colla,Carvalho,Douglas,Pires,Salgado,Sampaio,Sole,Naspitz,1998)
 
2.4 Caso clínico 
Paciente de 18 meses, sigla de identificação: AGM. Sexo feminino, parda, natural de Orós no Ceará. Pais não consanguíneos, parto normal. Peso 2750g e estatura de 48cm. Por volta do primeiro mês de vida, apresentou impetigo e aos três meses esteve hospitalizada com diagnóstico de gastroenterocolite aguda. Nesse mesmo período, seus cabelos e pele da região dorsal e membros, clarearam. Com isso, após avaliação médica foi cogitada a hipótese de vitiligo. Paciente manteve seu desenvolvimento neuropsicomotor normal.
 	Foi atendida pela primeira vez na Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia do Departamento de Pediatria da UNIFESP-EPM. Quando, nessa ocasião, já apresentava: cabelos cinza-prateados, fotofobia, hipocromia de pele e adenomegalia generalizada. Posteriormente foi hospitalizada, com relato clinico de abcesso em região cervical, otite média aguda e pneumonia lobar direita a qual teve uma evolução para derrame pleural sem identificação do agente etiológico.
 	Recebeu alta, contudo continuou recebendo acompanhamento no setor ambulatorial. Novos exames físicos constataram: estado geral regular, levemente descorada, com déficit pôndero-estatural (peso e estatura abaixo do percentil 2,5), albinismo parcial óculo-cutâneo, fotofobia, cabelos cinza-prateados, amígdalas hipertrofiadas e adenomegalia submandibular e retroauricular bilaterais. Foi realizado um TC abdome, pelve e tórax, o qual permitiu constatar uma superficial hepatoesplenomegalia.
 	Apesar do tratamento com antimicrobianos, desenvolveu pneumonia em lobos inferiores, adenomegalia dolorosa e generalizada, acompanhada por hepatoesplenomegalia, sendo hospitalizada. Apresentou derrame pleural à direita e insuficiência respiratória, aumento rápido de volume dos gânglios, principalmente os cervicais, edema palpebral e hepatoesplenomegalia (fígado a 8cm do RCD e baço a 10 cm do RCE), falecendo em 48 horas.
2.5 Incidência de casos
O síndrome de Chediak-Higashi é uma doença autossômica recessiva que acomete principalmente pacientes filhos de pais com casamento consanguíneo. Muitos casos já foram observados em Cuba e sua incidência é maior em pessoas de origem espanhola, porém pode acometer também indivíduos de outras origens e raças. Sendo rara em pessoas negras. (Ganz, 1988)
 
3. CONCLUSÃO 
 Com o presente trabalho, foi possível compreender que a síndrome de Chediak-Higashi é uma doença genética autossômica recessiva originando-se de uma mutação do gene regulador do transporte lisossomal, sendo determinada por albinismo oculocutâneo, crescimento da sensibilidade do organismo a infecções, neuropatia periférica e com a presença de grandes inclusões de leucócitos. Esta síndrome não acomete apenas a seres humanos, pode acometer, também, outras espécies. Geralmente, os portadores não alcançam a vida adulta, pois como há o aumento da sensibilidade do organismo a infecções, estas colocam em risco a vida dos mesmos.
 O diagnóstico da síndrome é feito por exame físico acompanhado de imagens e exames laboratoriais. A síndrome de Chediak-Higashi apresenta uma fase crônica e uma fase acelerada, esta, que caracterizada por um progresso da síndrome devido de uma infecção viral. Essa fase é definida por uma divisão incontrolada dos leucócitos que penetram diversos órgãos do corpo. Não há um tratamento particular para a síndrome, porém, como apresentado no trabalho, o transplante de medula óssea tem apresentado competência em alguns pacientes, aumentando a longevidade. A qual, como foi supracitada, não ultrapassa os 10 anos. 
REFERÊNCIAS
Barrat, F. J., Le Deist, F., Benkerrou, M., Bousso, P., Feldmann, J., Fischer, A., de Saint Basile, G. Defective CTLA-4 cycling pathway in Chediak-Higashi syndrome: a possible mechanism for deregulation of T lymphocyte activation. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 8645-8650, 1999.
Hartz, P. A.; Kniffin, C. L, Converse, P. J. 606897 lysosomal trafficking regulator; lyst. Omim.org, 2016
Ganz, T., Metcalf, J. A., Gallin, J. I., Boxer, L. A., Lehrer, R. I. Microbicidal/cytotoxic proteins of neutrophils are deficient in two disorders: Chediak-Higashi syndrome and 'specific' granule deficiency. J. Clin. Invest. 82: 552-556, 1988. 
Faigle, W., Raposo, G., Tenza, D., Pinet, V., Vogt, A. B., Kropshofer, H., Fischer, A., de Saint-Basile, G., Amigorena, S. Deficient peptide loading and MHC class II endosomal sorting in a human genetic immunodeficiency disease: the Chediak-Higashi syndrome. J. Cell Biol. 141: 1121-1134, 1998.
Chediak, M. Nouvelle anomalie leucocytaire de caractere constitutionnel et familial. Rev. Hemat. 7: 362-367, 1952. 
COLLA, Viviane A. et al. Síndrome de Chediak-Higashi-relato de caso e revisão de literatura. Rev Bras Alerg Imunopatol, v. 21, n. 3, p. 83-90, 1998.
 ROSÁRIO FILHO, Nelson A. et al. Albinismo parcial com imunodeficiência. Rev Bras Alerg Imunopatol, v. 21, n. 1, p. 28-31, 1998.
INTRONE, Wendy J. et al. Chediak-Higashi syndrome. 2015.