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Imunogenética Tópicos Variabilidade das Imunoglobulinas Locus HLA Diversidade das imunoglobulinas / TCR A diversidade de anticorpos é produzida por recombinação somática Os genes de imunoglobulinas são compostos por segmentos, que diferem ligeiramente uns dos outros. O arranjo entre os segmentos é aleatório, existindo várias combinações possíveis de segmentos, formando um número limitado, mas grande, de segmentos e irão codificar uma enorme diversidade de anticorpos. Diversidade das imunoglobulinas / TCR A recombinação somática de segmentos gênicos codificam as regiões variáveis dos receptores de células B e T. As células-tronco hematopoiéticas da medula óssea e os progenitores linfóides iniciais contêm na sua configuração genes de Ig e TCR. O loci gênico da cadeia pesada e da cadeia leve, contêm múltiplos genes para as regiões variáveis da imunoglobulina, assim como do TCR e alguns genes das regiões constantes. Recombinação Cadeia Leve Kappa - V(30-35) – J(5) – C(1-lambda) Lambda – V(30) – J e C (7) Cadeia Pesada V (100) – D (23) – J (6) – C (9, mas dividido por 5 classes) Mecanismos envolvidos na recombinação Geração de diversidade Diversidade combinatória – Recombinação V(D)JC Diversidade Juncional – Adição ou remoção de nucleotídeos entre V e D, D e J ou V e J, no momento da junção Mudança de classe - Permite a produção de anticorpos de diferentes classes e subclasses. Regiões de trocas localizadas nas regiões dos introns, antecedendo cada sequência gênica. Não existe região de switch entre µ(IgM) e δ(IgD), razão pela qual o linfócito B recém amadurecido é capaz de expressar essas duas imunoglobulinas, apenas alterando o sítio de poliadenilação. A mudança de classe das cadeias pesadas não é um processo aleatório, mas regulado pelas citocinas derivadas dos linfócitos T auxiliares. Mudança de classe Mudança de classe resulta em anticorpos com a mesma especificidade ao antígeno, mas com uma função diferente. Isso é realizado por cortes e rearranjos dos genes que codificam a região constante. Locus MHC O locus MHC - HLA O locus humano MHC mede aproximadamente 4 Mb no braço curto do cromossomo 6 (6p21). Este locus compreende três regiões: um grupo com aproximadamente 20 genes classe I (telomérico), um grupo com aproximadamente 15 genes classe II (centromérico), e um grupo heterogêneo com aproximadamente 30 genes classe III localizados entre os cluster classes I e II. Locus MHC CLASSE I – Genes clássicos de histocompatibilidade: HLA-A, -B e -C e não clássicos: HLA-E, -F, -G e –H – Proteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas - apresentação dos antígenos aos linfócitos T killer CLASSE II - Genes clássicos: HLA-DR, -DQ e –DP e não clássicos: HLA-Dm e TAP1 e TAP2 Proteínas expressas em células específicas (macrófagos, células dendríticas e linfócitos B) – apresentação dos peptídios aos linfócitos T helper Locus MHC CLASSE III - não codificam moléculas de histocompatibilidade C4 e C2, fator B, TNF-α e TNF-β, HSP-70 e 21 hidroxilase proteínas com função imune – componentes do sistema complemento e moléculas envolvidas na inflamação Estrutura MHC I Expressa na superfície celular Reconhecida por TCR de linfócitos T CD8 Constituído por duas cadeias: a alfa codificada por genes MHC e a microglobulina beta, codificada por um gene externo ao cluster MHC A cadeia alfa possui 3 domínios externos, 1 transmembrânico, juntos com o alfa 3 ligam as moléculas à membrana e a uma cauda citoplasmática Gene no cromossomo 15 Estrutura MHC II MHC II são heterodímeros constituídos de duas cadeias alfa e duas beta, ambas codificadas por genes do cluster MHC. Ambas as cadeias apresentam dois domínios extracelulares e uma cauda citoplasmática PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DO LOCUS DO MHC MULTIGÊNICO: muitos genes codificadores de diferentes moléculas classes I e II, cada uma com diferentes especificidades por vários peptídeos. POLIMORFISMOS ALÉLICOS: um grande número de alelos estão presentes em cada gene. CODOMINANTE: produtos de ambos os alelos de cada gene são produzidos.
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