Ebook DM na prática clínica (SBD 2011)

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Prefácio
Escrito por Dr. Saulo Cavalcanti 
Hoje, não se pode mais ignorar a revolução que a internet traz para o sistema de 
saúde. No ano passado, 93 milhões de americanos fizeram pesquisas sobre saúde e 
bem estar na internet. O site da SBD entre 2004 e 2006 teve 11 milhões de páginas 
lidas e este número quase duplicou de um ano para outro.
São 6 mil visitantes e 25 mil páginas lidas diariamente por pessoas em vários 
estados do Brasil e cidades do exterior.
Os e-cidadãos, em sua maioria, confiam no seu médico, mas acham importante ter 
uma segunda opinião e consultar outras fontes. Por outro lado no seguimento de doenças crônicas, 
como o diabetes, a comunicação eletrônica tornou-se um veículo fundamental de educação da 
sociedade e dos profissionais envolvidos no seu atendimento.
A internet, como disseminadora do conhecimento, tornou-se assim um veículo importante de 
educação continuada, permitindo que a informação chegue rapidamente às pessoas nos mais 
longínquos recantos do país.
Porque um livro eletrônico
Nos próximos anos muitos e importantes livros médicos estarão disponíveis na internet. Na nossa 
área de atuação já temos no site www.endotext.org um livro sobre endocrinologia com um excelente 
capítulo de diabetes.
Esta migração, do escrito para o eletrônico, ocorre porque a velocidade de produção científica, hoje, 
 é de tal magnitude que os livros clássicos se tornam obsoletos em pouco tempo. Os problemas 
envolvidos, na produção dos seus conteúdos e distribuição, estão em descompasso com a renovação 
do conhecimento e com o atual estágio das tecnologias de informação.
Os livros eletrônicos podem ser elaborados de uma forma mais rápida e divulgados na internet 
como um produto coletivo de uma sociedade que assume o compromisso de atualizá-lo sempre 
necessário.
É um desafio e uma forma criativa de educação, onde o profissional de saúde pode se atualizar, 
quase em tempo real, com as últimas descobertas e novidades científicas em capítulos escritos pelos 
melhores especialistas do país.
As vantagens do livro eletrônico são:
• Atualização permanente, sempre que um novo conhecimento científico for divulgado;
• Elaboração mais rápida;
• Maior número de leitores;
• Maior abrangência, desde que o livro pode se tornar conhecido em qualquer parte do mundo;
• Permitir a impressão, ou seja o download de todo o livro, ou só dos capítulos ou da parte que 
interessar ao leitor;
• Recursos de multimídia, como animações funcionais, ou aspectos do metabolismo celular;
• Links automáticos para referências bibliográficas ou para sites;
• Incorporação de áudio ou vídeos em alguns dos capítulos;
• Discussão de casos on-line, ou interatividade com os autores.
Editores
Dr. Reginaldo Albuquerque
Médico, editor do site da SBD, Research Fellow da Universidade de Londres 
(1975-
1979), ex-professor de endocrinologia da UNB (1967-1982), ex-superintendente 
de
 Ciências da Saúde do CnPq.
Dr. Augusto Pimazoni Netto
Coordenador dos Grupos de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do 
Rim e
 Hipertensão da UNIFESP e do Centro de Diabetes do Hospital Alemão 
Oswaldo
 Cruz.
Equipe
Comitê Científico
Presidente:
• Dr. Saulo Cavalcanti
Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes
Editores Médicos:
• Dr. Reginaldo Albuquerque
Editor médico do site da Sociedade Brasileira de Diabetes
• Dr. Augusto Pimazoni Netto
Consultor Médico para Projetos de Educação em Saúde. Coordenador do Grupo de 
Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e da Hipertensão da UNIFESP.
Coordenadores de Módulos:
• Dra. Marilia de Brito Gomes
Professora Adjunta da UERJ
• Dra. Adriana Costa e Forti
Doutora em Endocrinologia pela Universidade Federal de São Paulo. Diretora do Centro 
Integrado de Diabetes e Hipertensão do Ceará.
• Dr. Bernardo Leo Wajchenberg
Professor emérito da disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da 
Universidade de São Paulo (FMUSP)
• Dr. Domingos Malerbi
Doutor em endocrinologia – Faculdade de Medicina da USP
• Dr. Marco Antonio Vívolo
Medico Endocrinologista pela EPM-UNIFESP
• Dra. Silmara Leite
Doutora em Ciências Médicas pela EPM/UNIFESP
• Dr. Walter Minicucci
Professor de Endocrinologia da UNICAMP/SP
Autores:
• Dra. Sandra Ferreira
Professora Titular do Depto de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da USP
• Dr. Eduardo Tibiriça
Professor Titular da Fundação Oswaldo Cruz - Departamento de Farmacodinâmica - RJ
• Dr. Henrique Gottardello Zecchin
Mestre em Clínica Médica e Doutor em Fisiopatologia Médica pela UNICAMP
• Dr. Jorge Gross
Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da 
UFRGS
• Dr. Lício Velloso
Professor Associado do Departamento de Clínica Médica UNICAMP
• Dr. Mário José Abdalla Saad
Professor Titular de Clínica Médica da FCM-UNICAMP
• Dr. Rodrigo Lamounier
Pós-Graduado (doutorado) em endocrinologia pela USP - Research fellow University of 
Pennsylvania School of Medicine
• Dra. Helena Schmid
Professora Titular de Endocrinologia da FFFCMPA. Chefe do Serviço de Endocrinologia da 
Santa Casa de Porto Alegre. Professor Investigador Visitante da Universidade de Michigan 
durante estágio pós-doutorado em 1995 e 1996.
• Dra. Hermelinda Pedrosa
Coordenadora Científica da Residência em Endocrinologia (Taguatinga) pela Secretaria de 
Estado de Saúde do Distrito Federal. Representante, no Brasil, do International Working 
Group on the Diabetic Foot da Federação Internacional de Diabetes (IDF). Coordenadora do 
Departamento de Pé Diabético da SBD
• Dr. Fernando Moreno Sebastianes
Residência Médica no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Mestrando 
da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de 
Medicina da USP
• Dr. Renato Zagury
Cirurgião Dentista capacitado ao atendimento do paciente diabético. Especialista em Prótese 
dentária pela UFRJ, Mestre e especialista em Implantologia Oral
• Dr. Alberto Ramos
Professor do Curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG). 
Mestre em Medicina pela Universidade Federal da Bahia e Coordenador da Pós-graduação 
do Hospital Universitário Alcides Carneiro da UFCG
• Dr. Sérgio Ferreira de Oliveira
Unidade Clínica de Aterosclerose e Núcleo de Estudos Diabetes-Coração do InCor/FMUSP
• Dra. Márcia Nery
Grupo de Diabetes - Endocrinologia Hospital das Cínicas FMUSP
• Dra. Cândida Parisi
Médica assistente do Grupo de Diabetes da FM USP Médica assistente da disciplina de 
endocrinologia, FCM Unicamp Coordenadora Clínica do Ambulatório de Pé Diabético do 
HC FM USP Coordenadora Clínica do Ambulatório de Pé Diabético do HC Unicamp
• Dr. Eduardo Cunha de Souza
Doutor em Oftalmologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 
Colaborador atual do Departamento de Oftalmologia da UNIFESP
• Dr. Gustavo Polacow Korn
Mestre em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista 
de Medicina
• Dr. Maurício Malavasi Ganança
Professor Titular em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal de São Paulo – Escola 
Paulista de Medicina.
• Dr. David Salomão Lewi
Professor adjunto da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo 
(UNIFESP). Médico Infectologista do Hospital Albert Einstein
• Dra. Reine Marie Chaves Fonseca
Mestra em Medicina Interna pela Universidade Federal da Bahia. Diretora do Centro de 
Diabetes e Endocrinologia do Estado da Bahia.
• Dra. Gisele Rossi Goveia
Nutricionista Especialista em Nutrição Clínica Nutricionista da Preventa Consultoria em 
Saúde. Coordenadora do Departamento de Nutrição e Metabologia da Sociedade Brasileira 
de Diabetes 2006/2007
• Dra. Celeste Elvira Viggiano
Nutricionista Clínica e Sanitarista. Especializada em Doenças Metabólicas. Coordenadora
do Curso de Graduação em Nutrição da Universidade Municipal de São Caetano do Sul. 
Membro do Departamento de Nutrição da Sociedade Brasileira de Diabetes 2006/2007
• Dra. Geísa Maria Campos de Macedo
Autora e coordenadora do Programa de Prevenção e Tratamento do Pé Diabético 
(PREVPED) da Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco
• Dra. Fani Eta Korn Malerbi
Professora Doutora da Faculdade de Psicologia - Pontifícia Universidade Católica de São 
Paulo
• Dra. Maria Geralda Viana Heleno
Professora Doutora do Programa de Pós Graduação em Psicologia da Saúde da Universidade 
Metodista de São Paulo
• Dr. Paulo Jacques Monteiro Leite
Neurologista do Hospital Nossa Senhora das Graças - Curitiba, PR. Fellow em 
Neurogeriatria pela Universidade de Minnesota, Minneapolis, EUA
• Dr. Antonio Carlos Lerario
Professor Livre-Docente de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de 
São Paulo (FMUSP). Secretário Geral da Sociedade Brasileira de Diabetes.
• Dr. Luiz Alberto Turatti
Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 
(FMUSP). Médico Assistente da Liga de Diabetes do Hospital das Clínicas da FMUSP.
• Dr. Freddy G. Eliaschewitz
Coordenador Médico do Núcleo de Terapia Celular e Molecular da USP e Chefe do Serviço 
de Endocrinologia do Hospital Heliópolis. Pesquisador Clínico do Centro de Pesquisas 
Clínicas do Grupo Notre Dame - Intermédica
• Dr. Ruy Lyra
Professor de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de 
Pernambuco. Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.
• Dr. Saulo Cavalcanti
Professor Regente do Departamento de Endocrinologia da Faculdade de Ciência Médicas de 
Minas Gerais. Vice Presidente Nacional e Coordenador de Departamentos da SBD.
• Dra. Solange Travassos de Figueiredo Alves
Mestre e Doutora em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.
• Dr. Levimar Rocha Araújo
Professor de Fisiologia da Faculdade de Ciências Médicas – MG. Chefe da Clínica de 
Endocrinologia do Hospital Universitário São José, de Belo Horizonte, MG.
• Dr. Bruno Geloneze Neto
Coordenador do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes LIMED - 
UNICAMP
• Dr. Leão Zagury
Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes (2004-2005); Professor do Curso de Pós-
Graduação em Endocrinologia da PUC-IEDE; Membro-Honorário da Sociedade Argentina 
de Diabetes; Membro Titular da Academia de Medicina do Rio de Janeiro; Mestre em 
Endocrinologia pela PUC Chefe do Serviço de Diabetes do IEDE – RJ (1996-2003)
• Dr. Roberto Luís Zagury
Médico Residente do Hospital da Lagoa
• Dra. Ana Lucia Taboada Gjorup
Médica Assistente do Serviço de Clínica Médica do Hospital Naval Marcílio Dias
• Dra. Karen de Marca Seidel
Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia do IEDE
• Dr. Roberto Betti
Coordenador do Núcleo de Diabetes do InCor. Coordenador do Departamento de 
Cardiologia da SBD.
• Dr. André Fernandes Reis
Professor do Curso de Pós-graduação da Disciplina de Endocrinologia da UNIFESP/EPM, 
São Paulo. Coordenador do Núcleo Integrado de Diabetes do Fleury, Medicina e Saúde
• Dr. Raul Dias dos Santos Filho
Professor Livre-docente em Cardiologia pela Faculdade de Medicina da USP. Diretor da 
Unidade Clínica de Lípides do InCor - HC.FMUSP
• Dra. Maria Teresa Zanella
Professora Titular de Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). 
Chefe do Serviço de Hipertensão, Diabetes e Obesidade do Hospital do Rim e da 
Hipertensão
• Dr. José Egídio Paulo de Oliveira
Professor Titular da Faculdade de Medicina da UFRJ. Chefe do Serviço de Diabetes e 
Nutrologia do HUCFF-UFRJ – Rio de Janeiro.
• Dr. Airton Golbert
Professor da Disciplina de Endocrinologia da Fundação Faculdade Federal de Ciências 
Médicas de Porto Alegre. Mestre em Clínica Médica pela UFRGS. Coordenador do 
Departamento de Diabetes Gestacional da Sociedade Brasileira de Diabetes.
• Dr. Roberto A. Raduan
Presidente da Sociedade Brasileira de Clínica Médica Regional São Paulo. Chefe do Serviço 
de Medicina Interna Beneficência Portuguesa-SP
• Dra. Denise Reis Franco
Endocrinologista do Núcleo de Terapia Celular e Molecular da USP Pesquisadora clinica do 
CPCLIN – centro de pesquisa clinica e do Centro de Pesquisas Clínicas do Grupo Notre 
Dame – Intermédica
• Dr. Ney Cavalcanti
Professor-Regente da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da 
Universidade de Pernambuco (FCM/UPE). Coordenador do Departamento de Pesquisas 
Clínicas da Disciplina de Endocrinologia da FCM/UPE. Fellow em Endocrinologia e 
Diabetes pelo Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Oxford 
University, UK.
• Dr. Daniel da Costa Lins
Preceptor de Clínica Médica e Endocrinologia do Hospital Oswaldo Cruz - Universidade de 
Pernambuco (UPE). Membro do Grupo de Pesquisas Clinicas - Endocrinologia da 
Faculdade de Ciências Médicas da UPE. Coordenador do Ambulatório de Diabetes do 
Hospital Naval do Recife
Módulo 1
Diagnóstico, epidemiologia e fisiopatologia do diabetes
Aspectos epidemiológicos do diabetes mellitus e seu impacto no 
indivíduo e na sociedade 
Capítulo 1 
Dra. Sandra Roberta Gouvea Ferreira 
 
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é considerado uma das 
grandes epidemias mundiais do século XXI e problema de 
saúde pública, tanto nos países desenvolvidos como em 
desenvolvimento. As crescentes incidência e prevalência 
são atribuídas ao envelhecimento populacional, aos 
avanços terapêuticos no tratamento da doença, mas, 
especialmente, ao estilo de vida atual, caracterizado por 
inatividade física e hábitos alimentares que predispõem ao 
acúmulo de gordura corporal. 
A maior sobrevida de indivíduos diabéticos aumenta as 
chances de desenvolvimento das complicações crônicas da 
doença que estão associadas ao tempo de exposição à 
hiperglicemia. Tais complicações - macroangiopatia, 
retinopatia, nefropatia e neuropatias - podem ser muito debilitantes ao 
indivíduo e são muito onerosas ao sistema de saúde. A doença cardiovascular 
é a primeira causa de mortalidade de indivíduos com DM2; a retinopatia 
representa a principal causa de cegueira adquirida e a nefropatia uma das 
maiores responsáveis pelo ingresso a programas de diálise e transplante; o pé 
diabético se constitui em importante causa de amputações de membros 
inferiores. Assim, procedimentos diagnósticos e terapêuticos (cateterismo, 
bypass coronariano, fotocoagulação retiniana, transplante renal e outros), 
hospitalizações, absenteísmo, invalidez e morte prematura elevam 
substancialmente os custos diretos e indiretos da assistência à saúde da 
população diabética. Ainda, o DM é acompanhado de outras morbidades que 
podem tornar os custos totais exorbitantes. 
 
Porém, hoje existem amplas evidências sobre a viabilidade da prevenção, 
tanto da doença como de suas complicações crônicas. O número de indivíduos 
com DM dá uma idéia da magnitude do problema e estimativas têm sido 
publicadas para diferentes regiões do mundo, incluindo o Brasil. Em termos 
mundiais, 135 milhões apresentavam a doença em 1995, 240 milhões em 2005 
e há projeção para atingir 366 milhões em 2030, sendo que dois terços 
habitarão países em desenvolvimento (1,2), como mostra a figura 1. 
 
 
 
 
Fig. 01 – Evolução do diabetes no mundo (2000 – 2030). 
 
 
 
No Brasil, o SUS (Sistema único de Saúde) vem progressivamente atendendo desde 
1994 um número crescente de pessoas com DM. A figura 2 mostra a evolução destes 
atendimentos no período de 1998 a 2004. 
 
Fig. 02 – Evolução dos atendimentos do SUS no período de 1998 – 2004. 
Dados sobre prevalência de DM representativos da população residente em 9 
capitais brasileiras datam do final da década de 80 (3). Nesta época, estimou-
se que, em média, 7,6% dos brasileiros entre 30 e 69 anos de idade 
apresentavam DM, que incidia igualmente nos dois sexos, mas que aumentava 
com a idade e a adiposidade corporal. As maiores taxas foram observadas em 
cidades como São Paulo e Porto Alegre, sugerindo o papel da urbanização e 
industrialização na patogênese do DM2, conforme mostra a figura 3. 
 
 
Fig. 03 – Prevalência do diabetes no Brasil conforme o Censo Nacional de 
Diabetes – 1986-1988 
 
 
Um achado relevante foi o de que cerca da metade dos indivíduos 
diagnosticados diabéticos desconhecia sua condição. Isso significa que os 
serviços de saúde têm diagnosticado casos de DM tardiamente, dificultando o 
sucesso do tratamento em termos de prevenção das complicações crônicas. 
Infelizmente, as informações deste estudo multicêntrico sobre prevalência 
de DM no Brasil não foram atualizadas. Dados representativos da população 
de Ribeirão Preto, interior de São Paulo, foram mais recentemente publicados 
(4), conforme mostra a figura 4. 
 
Fig. 04 – Prevalência de TGD e de DM no estudo de Ribeirão Preto 
 
Segundo os dados do estudo de Ribeirão Preto, a prevalência do DM, na faixa 
dos 30 aos 69 anos, foi de 12,1% (em comparação com o Censo Nacional de 
Diabetes de 1988, no qual a prevalência nessa mesma faixa etária foi de 7,6%) 
sugerindo que o DM deve estar se tornando mais prevalente, pelo menos na 
população adulta residente neste estado. Para uma estimativa mais atualizada 
da prevalência do DM numa determinada população, como num município, por 
exemplo, deve-se levar em consideração a prevalência média do DM em 3 
faixas etárias: abaixo de 30 anos, entre 30 e 69 anos e com 70 anos ou mais, 
aplicando esses índices de prevalência às respectivas populações de cada 
faixa etária, conforme o último censo populacional do IBGE. Com esta 
metodologia de cálculo, utilizando-se a prevalência do estudo de Ribeirão 
Preto (12,1%) ao invés da prevalência do Censo Nacional de Diabetes (7,6%) 
para a faixa etária de 30 a 69 anos, o número estimado de portadores de DM 
no Brasil é de aproximadamente 10,3 milhões, conforme mostra a figura 6. 
 
Fig. 05 – Estimativa da população diabética em 2006 – Prevalência de 12% 
 
Dados ainda mais preocupantes têm sido relatados para um subgrupo da nossa 
população, o de ascendência japonesa (5). Estes apresentam pelo menos o 
dobro da prevalência de DM quando comparado à população geral brasileira e 
os pesquisadores têm atribuído este fato tanto ao ambiente ocidental como à 
predisposição genética, conforme mostra a figura 6. 
 
Fig. 06 – Prevalência de diabetes em descendentes de japoneses vivendo no 
Brasil 
 
Com base nas estimativas e projeções sobre os números de indivíduos com DM 
e hipoteticamente considerando uma ocorrência constante da doença ao longo 
do tempo, a Sociedade Brasileira de Diabetes criou um “relógio” que 
continuamente alertaria sobre a ocorrência de novos casos de DM no mundo. 
Este contador pode ser visto na home page do site da SBD. Apesar das grandes 
limitações na criação deste relógio, é louvável a iniciativa de relembrar a 
todo o momento a relevância deste problema de saúde. Para 2006, estima-se 
que existam 11 milhões de brasileiros com DM (6). 
 
Diante deste quadro alarmante sobre a situação do DM, tem-se buscado 
compreender causas ou fatores determinantes, passo fundamental na 
tentativa de reverter a progressão desta epidemia. Parte desta pode ser 
atribuída ao aumento global da expectativa de vida, observado inclusive no 
Brasil, segundo o IBGE. Isso tem ocorrido principalmente devido à redução da 
mortalidade infantil, o que também implica em aumento do percentual de 
casos de DM (7), de acordo com dados do censo de 2005, contidos 
nohttp://www.ibge.org.br, mostrados na figura 7. 
 
Fig. 07 – Expectativa de vida dos brasileiros 
 
Não cabe aqui citar os avanços na identificação de fatores causais do DM2, 
mas é fundamental que se reforce o papel definitivo do estilo de vida 
moderno que implica em acúmulo de adiposidade corporal, sendo 
especialmente deletério na região visceral. Como contraprova para a 
importância do estilo de vida para o risco de DM, estudos de grande porte, 
conduzidos em diferentes partes do mundo, provaram que hábitos de vida 
mais saudáveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal 
realisticamente adequado, associada à atividade física de, pelo menos, 150 
minutos semanais) são capazes - em indivíduos pré-diabéticos - de reduzir seu 
risco de DM em 58% (8), conforme mostra a figura 8 que resume os resultados 
do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre 
a prevenção do DM2 em pessoas com tolerância diminuída à glicose. 
 
Fig. 08 – Risco de desenvolver diabetes - Finnish Diabetes Prevention Study 
Group (DPS) 
 
Mais interessante ainda foi a observação no estudo desenvolvido pelo Diabetes 
Prevention Program Research Group, conduzido nos EUA, no qual a tentativa 
de prevenção farmacológica da doença, por meio da metformina, trouxe 
resultados piores que os observados com a mudança do estilo de vida, com 
reduções no risco de DM de 31% e 58%, respectivamente (9), conforme mostra 
a figura 9. Outros estudos de intervenção farmacológica, conduzidos em 
diferentes populações, empregando medicamentos destinados ao tratamento 
da obesidade ou do DM2, obtiveram sucesso na redução de risco, embora de 
magnitude inferior à alcançada com mudanças no estilo de vida. 
 
Fig. 09 – Eficácia das alterações do estilo de vida na redução cumulativa do 
diabetes 
 
A literatura dispõe de amplas evidências sobre a relevância do bom controle 
glicêmico e dos demais fatores de risco cardiovascular na prevenção das 
complicações. Em se tratando do DM2, o UKPDS, que no século passado 
questionou se a eficácia do controle glicêmico na preveniria as complicações 
crônicas diabéticas, foi, até certo ponto frustrante. Isto porque, apesar de 
comprovar significantes benefícios do controle da glicemia na prevenção da 
microangiopatia (retino e nefropatia) - à semelhança do previamente 
documentado em portadores de DM1 no DCCT (10) - não demonstrou redução 
de eventos cardiovasculares e morte (11). Ponderações sobre estes resultados 
foram diversas na literatura e as razões para tais achados foram em parte 
explicadas. A figura 10 resume os benefícios do controle da hipertensão e da 
glicemia em termos de redução relativa de complicações. 
 
Fig. 10 – Benefícios do controle da hipertensão e da glicemia sobre a 
ocorrência de complicações 
 
Outro marco importante na prevenção secundária foi a divulgação do estudo 
Steno-2 que convenceu a sociedade científica da necessidade de se tratar 
intensivamente os múltiplos fatores de risco (níveis glicêmicos, pressóricos, 
perfil lipídico e a microalbuminúria) para obter redução significante também 
dos eventos cardiovasculares e mortalidade em indivíduos com DM2 (12). Tal 
programa de tratamento intensivo dos múltiplos fatores de risco em pacientes 
com DM2 e microalbuminúria reduz o risco de eventos cardiovasculares e 
microvasculares em cerca de 50%, como mostra a figura 11. 
 
Fig. 11 – Resultados do estudo STENO 2: eficácia da abordagem intensiva 
 
Há consenso de que o indivíduo diabético é de altíssimo risco cardiovascular, 
comparável àquele não-diabético que já apresentou um infarto do miocárdio 
(13). O estudo de Haffner e colaboradores mostrou que a incidência de infarto 
agudo do miocárdio em indivíduos diabéticos sem história prévia de doença 
arterial coronariana (DAC) é similar àquela dos indivíduos não diabéticos com
história prévia de DAC, conforme ilustra a figura 12. 
 
Fig. 12 – Incidência de infarto agudo do miocárdio em pacientes diabéticos 
com ou sem história prévia de doença arterial coronariana 
Clique na imagem pra ampliar 
Dessa forma, justificam-se as metas rigorosas em termos de valores de 
glicemia (jejum e pós-prandial), hemoglobina glicada, pressão arterial e 
lipoproteínas estabelecidas por sociedades científicas como a SBD, American 
Diabetes Association (14) e American Heart Association. 
 
O estudo DECODE avaliou a correlação entre a tolerância à glicose e a 
mortalidade, fornecendo convincentes evidências sobre a importância de se 
obter também a normalização da glicemia pós-prandial como uma das metas 
importantes para a redução do risco cardiovascular (15), como mostra a figura 
13. 
 
Fig. 13 – Estudo DECODE: a importância da normalização da glicemia pós 
prandial 
 
Um dos grandes questionamentos atuais dos diabetologistas é o quanto 
abaixar a HbA1c para reduzir o risco de eventos cardiovascular. Estudos 
desenvolvidos (ACCORD, ADVANCE e VADT) para responder a esta questão 
trouxeram resultados preocupantes no sentido de relatarem até aumento na 
mortalidade cardiovascular com controle glicêmico rigoroso de indivíduos com 
DM2 de longa duração (16). 
Referências Bibliográficas 
1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of 
diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030: 
Diabetes Care 27(5): 1047-53, 2004. 
2. Barceló A, Aedo C, Rajpathak S, Robles S. The cost of diabetes in Latin 
America and the Caribean: Bull World Health Organ 81(1): 19-27, 2003 
3. Malerbi D, Franco LJ. The Brazilian Cooperative Group on the Study of 
Diabetes Prevalence. Multicenter Study of the Prevalence ofdiabetes 
mellitus and Impaired Glucose Tolerance in the urban Brazilian 
population aged 30-69 years: Diabetes Care, 15: 1509-16, 1992. 
4. Torquato MTCG, Montenegro Jr RN, Viana LAL, Souza RAHG, Lanna 
CMM, Lucas JCB et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired 
glucose tolerance in the urban population aged 30-69 years in Ribeirao 
Preto (São Paulo), Brazil: Sao Paulo Med J. 121(6): 224-30, 2003. 
5. Gimeno SGA, Ferreira SRG, Cardoso MA, Franco LJ, Iunes M. The 
Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Weight gain in adulthood and 
risk of developing glucose disturbance - a study of a Japanese-Brazilian 
population. J Epidemiol 10: 103-10, 2000. 
6. http://www.saude.gov.br/ visitado em 23/mar/2011 
7. http://www.ibge.gov.br/home/ visitado em 23/mar/2011 
8. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, 
Hanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S for the Finnish Diabetes 
Prevention Program. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes 
in life style among subjects with impaired glucose tolerance: N Engl J 
Med 344: 1343-50, 2001. 
9. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction of the 
incidence of type 2 diabetes with life style intervention or metformin: 
N.Engl J Med 346: 393-403, 2002. 
10. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The 
effect of intensive treatment of diabetes on the development and 
progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes 
mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993. 
11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose 
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional 
treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: 
Lancet 352: 837-853, 1998. 
12. Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H, Pedersen 
O. Multifactorial Intervention and cardiovascular disease in patients 
with type 2 diabetes: N Engl J Med 2003, 348: 383-393, 2003. 
13. Haffner SM, D’Agostino Rjr, Mykkanen L et al. Insulin sensitivity in 
subjects with type 2 diabetes. Relationship to cardiovascular risk 
factors: the insulin resistance atherosclerosis study: Diabetes Care 22: 
562-568, 1999. 
14. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes. 
Diabetes Care 23 (suppl.1): S11-S61, 2010. 
15. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American 
Diabetic Association diagnostic criteria The DECODE study group on 
behalf of the Europe and Diabetes Epidemiology 
Group. Lancet 354: 617-621, 1999. 
16. Riddle MC. Glycemic control and cardiovascular mortality. Current 
Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity 18: 104–109, 2011. 
 
Diagnóstico do Diabetes 
 
Capítulo 2 
Dr. Leão Zagury 
Dr. Roberto Luis Zagury 
Dr. Ricardo de Andrade Oliveira 
 
O diabetes mellitus (DM) é um grupo heterogêneo de distúrbios 
metabólicos caracterizados por hiperglicemia crônica com alterações do 
metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios, resultante de defeitos 
na secreção ou ação da insulina ou ambas. Independente de sua 
etiologia, o DM passa por vários estágios clínicos durante sua evolução 
natural. 
 
Atualmente, em todo o mundo ocorre uma pandemia de obesidade e 
diabetes mellitus (DM) do tipo 2. Dados norte-americanos indicam que 
naquele país, por exemplo, cerca de 24 milhões de pessoas são afetadas 
por esta enfermidade, estimando-se, ainda, cerca de 1 milhão e meio de 
novos casos por ano. Esta epidemia afeta tanto os países desenvolvidos 
quanto aqueles ainda em desenvolvimento, de modo que se prevê que 
aumente dramaticamente até o ano de 2025. Entretanto, um número 
ainda mais expressivo de indivíduos, na faixa de 57 milhões norte-
americanos, tem pré-diabetes, termo utilizado para enquadrar aqueles 
indivíduos cujos níveis glicêmicos encontram-se acima dos valores 
normais da população não-diabética, porém não preenchem os critérios 
de DM. Destes, uma parcela considerável já tem lesão de órgãos-alvo, 
em especial lesões microvasculares características do DM que podem 
levar a cegueira, insuficiência renal e amputações. O aumento do 
numero de diabéticos e pré diabéticos se deve ao estilo vida 
contemporâneo que induz sobrepeso e obesidade. Essas alterações, 
acompanhadas de predisposição genética e resistência insulínica, 
resultam no aumento dos níveis glicêmicos. A doença pode ser 
reconhecida nos estágios iniciais a que chamamos de intolerância a 
glicose. O DM pode se apresentar com sintomas característicos, como 
sede, polúria, visão turva, perda ponderal e hiperfagia, e em suas formas 
mais graves, com cetoacidose ou estado hiperosmolar não-cetótico. 
Estes últimos, na ausência de tratamento adequado, podem levar ao 
coma e até a morte. Frequentemente, os sintomas não são evidentes ou 
estão ausentes, principalmente no estagio de pré-diabetes. Desta forma, 
hiperglicemia pode já estar presente muito tempo antes do diagnóstico 
de DM. Consequentemente, o diagnóstico de DM ou pré-diabetes é 
frequentemente descoberto em decorrência de resultados anormais de 
exames de sangue ou de urina realizados em avaliação laboratorial, ou 
quando da descoberta de complicação relacionada ao DM. Estima-se que 
o número de casos não-diagnosticados seja igual ao dos diagnosticados. 
Existem evidências sugerindo que as complicações relacionadas ao DM 
começam precocemente ainda na fase de mínimas alterações na 
glicemia progredindo nos estágios de pré-diabetes e, posteriormente, 
DM. Por esse motivo se torna extremamente importante diagnosticar 
alterações na glicemia precocemente. Níveis glicêmicos elevados em 
jejum e, principalmente, pós-prandiais implicam em maior risco 
cardiovascular. 
 
Os idosos diabéticos constituem um grupo peculiar, onde os sintomas 
clássicos costumam estar ausentes e manifestações menos comuns 
podem ocorrer. Enquanto nos jovens a glicosúria pode ser
observada 
com valores de glicemia acima de 180 mg/dL, nos idosos geralmente só 
ocorre quando a glicemia ultrapassa 220 mg/dL, em virtude de uma 
fisiologicamente menor taxa de filtração glomerular nesta faixa etária. 
Além disso, nesta população é comum a atenuação nos mecanismos da 
sede. Sintomas como mialgia, fadiga, adinamia, estado confusional e 
incontinência urinária são frequentes. As dores musculares podem ocorrer em 
consequência da chamada amiotrofia diabética, condição clínica 
caracterizada por fraqueza dolorosa e assimétrica na musculatura pélvica, 
com curso benigno e resolução com o tratamento do DM. Caracteristicamente, 
a hipertensão arterial sistêmica (HAS) costuma estar presente nestes 
indivíduos e tais pacientes apresentam maior taxa de complicações micro e 
macrovasculares. A diurese osmótica ocorre quando os níveis glicêmicos se 
tornam muito elevados, acima da taxa de reabsorção tubular, podendo levar 
aos sinais e sintomas característicos (poliúria, polidipsia e perda ponderal), os 
quais, em última instância, podem induzir desidratação. Com frequência, 
estes indivíduos apresentam queixas de turvação visual, nem sempre 
valorizada, em razão das alterações visuais comuns nessa faixa etária. 
Infecções fúngicas e bacterianas podem ser o primeiro sinal de 
descompensação glicêmica tanto em idoso quanto nos mais jovens. 
 
Aplica-se o termo pré-diabetes àqueles indivíduos com uma glicemia de jejum 
alterada (GJA) e/ou tolerância à glicose diminuída (TGD). Define-se GJA 
valores de glicemia em jejum mais elevados do que o valor de referência 
normal, porém inferiores aos níveis diagnósticos de DM: GJ entre 100 e 125 
mg/dL. Embora a Organização Mundial de Saúde ainda não tenha adotado esse 
critério, tanto a Sociedade Brasileira de Diabetes assim como a Academia 
Americana de Diabetes já utilizam tal ponto de corte (GJ normal até 99 
mg/dL). Já a TGD é caracterizada por uma alteração na regulação da glicose 
no estado pós-sobrecarga (TOTG: teste oral de tolerância à glicose com 75 g 
de dextrosol). Níveis glicêmicos 2 horas após o TOTG entre 140 e 199 mg/dL 
definem a TGD. 
O método de escolha para a aferição da glicemia é a mensuração plasmática. 
Coleta-se o sangue num tubo com fluoreto de sódio, centrifugado, com 
separação do plasma, que deverá ser congelado para uma posterior utilização. 
A glicemia de jejum deve ser realizada pela manhã, após jejum de apenas 8 
horas. A realização do TOTG deve obedecer a alguns pré-requisitos: jejum 
entre 10 e 16 horas; ingestão de um mínimo de 150 gramas de carboidrato nos 
3 dias que antecedem a realização do teste; atividade física habitual; 
comunicar a presença de infecções ou medicações que possam interferir no 
resultado do teste; utilização de 1,75 g de glicose (dextrosol) por quilograma 
de peso até o máximo de 75 gramas. 
 
 
Aos indivíduos com GJA e/ou TGD, aplica-se, então, a expressão pré-diabetes, 
em virtude do alto risco de que venham a desenvolver DM no futuro. Tais 
condições representam um estado intermediário de alteração do metabolismo 
da glicose, não devendo ser encaradas como uma condição benigna, uma vez 
que aumentam em até 2 vezes a mortalidade cardiovascular. Cerca de metade 
dos pacientes portadores de TGD preenchem os critérios de síndrome 
metabólica. A progressão para DM nos pacientes com GJA é de 6-10% por ano, 
enquanto que a incidência cumulativa de DM nos portadores de GJA e TGD é 
da ordem de 60% em 6 anos. No entanto, tais condições não devem ser 
encaradas como entidades clínicas isoladas e distintas, e sim, como fatores de 
risco para DM, assim como para doença cardiovascular. Com base nisso, 
recentemente a Academia Americana de Diabetes definiu as chamadas 
“Categorias de Risco Aumentado para Diabetes”, nomenclatura vista por 
vários autores como mais adequada do que o termo pré-diabetes, uma vez 
que nem todos os indivíduos com esta condição evoluirão para DM. Dentro 
destas categorias de risco aumentado, encontram-se, além da GJA e TGD, 
aqueles com níveis de hemoglobina glicada (A1C) entre 5,7 e 6,4%( Tabela 2). 
 
 
 
Nos últimos anos, o interesse no estudo desta fase que antecede o DM vem 
aumentando exponencialmente. Ensaios clínicos randomizados mostraram que 
aos indivíduos de alto risco de progressão para DM (GJA, TGD ou ambos) 
podem ser oferecidas intervenções que diminuam tal taxa de progressão. 
Estas medidas incluem: modificação do estilo de vida, qual se mostrou ser 
muito eficaz com redução do risco significativa; uso de medicações 
(metformina, acarbose, orlistat, tiazolidinedionas e outros), os quais reduzem 
em graus variados tais taxas de progressão da doença. O Finish Diabetes 
Prevention Study (DPS) e o Diabetes Prevention Study (DPP) mostraram que 
mudanças no padrão alimentar e na atividade física implicaram numa redução 
do risco de progressão para DM de até 58%. O DPP, o qual testou a metformina 
(MTF), e o STOP-NIDDM, o qual testou acarbose, identificaram uma redução 
no risco de progressão para DM de 31% e 32%, respectivamente. O estudo 
XENDOS, o qual utilizou orlistat por 4 anos em indivíduos obesos e portadores 
de pré-diabetes, mostrou uma redução de 37% na progressão para DM nestes 
indivíduos. O ACT-NOW, o qual encontra-se em andamento, avaliará o 
impacto da pioglitazona neste contexto. O estudo NAVIGATOR, o qual avaliou 
o papel na nateglinida e do valsartan sobre a progressão para DM, no entanto, 
não encontrou redução de risco alguma. A ADA, em sua mais recente diretriz 
(2011) recomenda, de modo consensual, a MTF como única droga a ser 
considerada no estado de pré-diabetes, em virtude do baixo custo, segurança 
e persistência de seu efeito a longo prazo. É válido, no entanto, registrar que 
foi significativamente menos eficaz do que modificação do estilo de vida e 
atividade física, as quais indubitavelmente devem ser sempre tentadas ao 
máximo. Ela deve, portanto, ser considerada para aqueles pacientes de muito 
alto risco (vários fatores de risco para DM e/ou hiperglicemia progressiva e de 
grande magnitude). Ressalta-se, ainda, que no estudo DPP ela foi mais eficaz 
até do que a modificação do estilo de vida nos indivíduos com índice de massa 
corporal maior que 35 kg/m2 e não foi mais eficaz do que o placebo naqueles 
com idade superior a 60 anos. 
Há décadas o diagnóstico de DM vem se baseando na GJ e no TOTG, utilizando 
os níveis de GJ e sua associação com retinopatia para se definir o ponto de 
corte acima do qual o risco de comprometimento da retina aumenta. Com 
base nisso, chegou-se aos pontos de corte de 126 mg/dL em jejum e 200 
mg/dL após a sobrecarga de glicose anidra. 
A hemoglobina glicada, também conhecida como glicohemoglobina ou HbA1C, 
embora seja utilizada desde 1958 como ferramenta na avaliação do controle 
glicêmico de diabéticos, passou a ser cada vez mais empregada e aceita pela 
comunidade científica após 1993 quando foi validada pelos estudos DCCT 
(Diabetes Control and Complications Trial) e UKPDS (United Kingdom 
Proscpective Diabetes Study). A A1C é sabidamente um marcador de 
hiperglicemia crônica, refletindo a média dos níveis glicêmicos nos últimos 2 a 
3 meses. Tem impacto crucial no acompanhamento dos diabéticos, uma vez 
que possui uma boa correlação com lesão microvascular e, em menor 
proporção, com lesão macrovascular. Até pouco tempo sua utilidade era 
apenas para acompanhamento do controle glicêmico, e não, para fins 
diagnósticos, uma vez que não havia padronização adequada do método. 
Atualmente já existe padronização do teste, que deve ser realizado pelo 
método de cromatografia líquida de alta performance (HPLC). O HPLC foi 
validado em diferentes populações
com uma boa reprodutibilidade entre elas 
e permanece estável após a coleta, o que não ocorre quando se afere a 
glicose diretamente. É válido lembrar que, mesmo quando se realiza a 
dosagem da glicemia nas condições ideais, há chance de erro pré-analítico, de 
modo que reduções na ordem de 3 a 10 mg/dL na glicemia plasmática podem 
ocorrer mesmo em não-diabéticos, determinando erro de até 12% dos 
indivíduos. A determinação da A1C, além de não requerer jejum, tem as 
seguintes vantagens: maior estabilidade pré-analítica, menor interferência de 
outras condições agudas que possam interferir com a glicemia como infecções 
e outros estresses metabólicos. Recomenda-se que os laboratórios clínicos 
usem preferencialmente os métodos de ensaio certificados pelo National 
Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) com rastreabilidade de 
desempenho analítico ao método utilizado no DCCT (HPLC). 
Com base nisso, em 2009, após publicação em seu compêndio oficial, a ADA 
passou a adotar a hemoglobina glicada como mais uma ferramenta diagnóstica 
para o DM. Valores de A1C maiores ou iguais a 6,5% indicam o diagnóstico de 
DM(Tabela 3). O ponto de corte de 6,5% não é arbitrário, e representa o ponto 
de inflexão da curva de prevalência de retinopatia, assim como ocorre com os 
valores diagnósticos da GJ e TOTG. Os já consagrados e conhecidos critérios 
diagnósticos de DM baseados na GJ e no TOTG permanecem válidos e 
inalterados. 
 
 
 
 
 
 
Referências Bibliográficas 
1. Position Statement of the American Diabetes Association: Diagnosis and Classification 
of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2011, 34:Supplement 1,S62-S69. 
2. International Expert Committee: International Expert Committee report on the role of 
the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1327-1334. 
3. Nathan D, Davidson MB, Defronzo RA et al. Impaired fasting glucose and impaired 
glucose tolerance. Diabetes Care 2007; 30:753-759. 
4. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of 
the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. 
Diabetes Care 1997; 20:1183-1197. 
5. Kahn CR. Diabetes: definição, genética e patogênese. Em: Joslin – Diabetes Mellitus, 
Parte III. Definição, diagnóstico e classificação do diabetes mellitus e da homeostasia 
da glicose. Bennett, PH e Knowler WC, ARTMED EDITORA AS, 345-353, 2009. 
6. Santaguida PL, Balion C, Hunt D et al. Diagnosis, prognosis, and treatment of impaired 
glucose tolerance and impaired fasting glucose. AHRQ Study 128:1-12, 2006. 
7. Genuth S, Alberti KG, Bennett P et al. Expert Committee on the Diagnosis and 
Classification of Diabetes Mellitus type 2. Follow-up report on the diagnosis of 
diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26:3160-3167. 
8. Edelman D, Olsen MK, Dudley TK et al. Utility of hemoglobin A1C in predicting diabetes 
risk. J Gen Intern Med 2004; 19:1175-1180. 
9. Barzilay JI, Spiekerman CS, Wahl P et al. Cardiovascular disease in older adults with 
glucose disorders: comparison of American Diabetes Association criteria for diabetes 
mellitus with WHO criteria. Lancet 354: 622-625, 1999. 
10. Engelgau MM, Thompson TJ, Herman WH et al. Comparison of fasting and 2 hours 
glucose and A1C levels for diagnosing diabetes. Diagnostic criteria and performance 
revisited. Diabetes Care 1997; 20:785-791. 
11. Valerio, CM, Zagury L. Prevenção do diabetes mellitus tipo 2. Em: Tratamento Atual do 
Diabetes Mellitus. Leão Zagury, RL Zagury (Eds.). Editora Guanabara Koogan: 71-75, 
2009. 
 
Fisiologia e fisiopatologia das células beta: implicações clínicas e 
terapêuticas 
 
Capítulo 3 
Dr. Lício Velloso 
Dr. Augusto Pimazoni Netto 
 
O Pâncreas Endócrino 
A porção endócrina do pâncreas é composta por agregados celulares 
denominados ilhotas de Langerhans (Fig. 1) distribuídas no parênquima 
pancreático em um número que varia de 300 mil a 1,5 milhão, 
compostas por quatro tipos celulares [1,2]: 
 
 Células alfa, produtoras de glucagon (15-20% do total); 
 Células beta, produtoras de insulina (70-80%); 
 Células delta, produtoras de somatostatina (5%); 
 Células PP produtoras de peptídeo pancreático (1%) (Figura 2). 
 
Fig. 01 - Estrutura das ilhotas de Langerhans 
 
 
Com os avanços alcançados na obtenção e caracterização de células-tronco, 
torna-se importante conhecer a origem embrionária e as características de 
expressão gênica do pâncreas endócrino, e particularmente da célula beta. 
Evidências histológicas revelam que o pâncreas endócrino se origina a partir 
de precursores do epitélio endodérmico [3], que podem ser identificados, por 
volta da metade da gestação, como agregados de poucas células ainda 
fundidas ao epitélio dos ductos pancreáticos em formação. Ainda durante o 
segundo terço do período gestacional, ilhotas já apresentando características 
mais próximas às de adultos, podem ser vistas ligadas a ductos pancreáticos. 
Somente poucas semanas antes do final da gestação serão identificadas 
ilhotas totalmente envoltas por parênquima pancreático exócrino e com 
morfologia e distribuição celular definitiva [4]. 
 
 
Fig. 02 - Células secretoras nas ilhotas de Langerhans 
 
Os mecanismos de diferenciação celular que levam ao desenvolvimento das 
células beta são alvos de intensa investigação, pois podem revelar meios de se 
obter células produtoras de insulina a partir de precursores indiferenciados. 
 
Genes da família Notch são expressos em ductos pancreáticos e parecem atuar 
como repressores do desenvolvimento de células do pâncreas endócrino [5]. 
 
Sua supressão faz com que genes comprometidos com as diferentes linhagens 
endócrinas possam ser ativados. Desses, os mais importantes são; Pdx1, 
envolvido na ativação do gene da insulina e de GLUT2; Isl1, envolvido no 
controle transcricional do gene da insulina; genes da família Pax, importantes 
na maturação da célula beta; e genes Nkx, importantes na expansão numérica 
da população de células beta [6]. 
Produção e Secreção de Insulina 
A expressão do gene da insulina é restrita à célula beta pancreática, o que 
confere a esse tipo celular o controle total sobre o único hormônio 
hipoglicemiante existente [7]. O gene da insulina se localiza no cromossomo 2 
(2p21) sendo composto por 3 exons que codificam uma proteína imatura 
denominada pré-proinsulina [8], a partir da qual formar-se a pró-insulina com 
86 aminoácidos. Este peptídeo é então direcionado para grânulos secretórios, 
onde, por ação de três enzimas, PC2, PC3 e carboxipeptidase H, gerará a 
insulina com 51 aminoácidos e o peptídeo C, o qual é armazenado e secretado 
em concentração equimolar à insulina (Fig. 3) [9]. 
 
 
 
 
Fig. 03 - As moléculas de insulina e de peptídeo C 
 
Mutações no gene da insulina são raras, porém algumas formas são 
relacionadas ao desenvolvimento de DM por levarem à produção de uma forma 
de insulina com baixa atividade biológica. Pacientes com tais mutações são 
hiperinsulinêmicos e inicialmente intolerantes à glicose, progredindo para a 
hiperglicemia. De forma interessante e diferente do que ocorre com pacientes 
com forma clássica de DM2, tais indivíduos tem resposta normal à insulina 
exógena [10]. 
Sob condições fisiológicas, as concentrações sanguíneas da glicose oscilam 
numa faixa estreita. Tal fenômeno, que garante simultaneamente oferta 
adequada de nutrientes aos tecidos e proteção contra a neuroglicopenia, só é 
possível graças a um sistema hormonal integrado e eficiente, composto por 
um hormônio hipoglicemiante, a insulina, e alguns hormônios 
hiperglicemiantes como, o glucagon, o cortisol,
a adrenalina e o hormônio de 
crescimento. Por se tratar do único hormônio hipoglicemiante, a insulina 
dispõe de um eficiente e finamente regulado sistema de controle de secreção. 
 
A glicose é o principal estimulador da secreção de insulina (Fig. 4). Sua 
entrada na célula beta é garantida por um transportador de alta capacidade e 
baixa afinidade denominado GLUT2. Após sua entrada, a glicose é fosforilada 
em glicose-6-fosfato pela ação da enzima glicoquinase (hexoquinase IV), 
sendo a seguir direcionada à glicólise, etapa que consome 90% da glicose 
transportada ao interior da célula beta e responsável pela geração de piruvato 
[11]. Mutações do gene da glicoquinase não são infreqüentes e levam a uma 
forma de DM chamada MODY2 (maturity-onset diabetes of the young). 
 
 
Fig. 04 - Mecanismo de ação dos secretagogos de insulina 
 
O piruvato é direcionado à mitocôndria, transformado em acetil CoA e 
metabolizado pelo ciclo de Krebs para produção de ATP (Fig. 4). Com o 
aumento da relação ATP/ADP no intracelular, ocorre o fechamento de canais 
de K+ - ATP dependentes o que leva à despolarização da membrana. A 
abertura dos canais de Ca2+ - voltagem dependente permite influxo de Ca2+ 
para a célula beta, que ativa um complexo sistema efetor, cujo resultado é a 
secreção de insulina (Fig. 4) [11]. Além da glicose, poucos nutrientes (leucina, 
a glutamina, a alanina, a arginina, a frutose, e alguns ácidos graxos) podem 
induzir de forma independente ou de forma potencializadora (do efeito 
primário da glicose) a secreção de insulina [12]. 
Vários mecanismos complementares desempenham papel importante na 
regulação da secreção basal e estimulada da insulina, sendo os mais 
importantes, os hormonais, particularmente o glucagon, a somatostatina, a 
adrenalina, o cortisol, o hormônio de crescimento, a leptina e a própria 
insulina; e os neurais, que por estímulo colinérgico aumentam, e por estímulo 
adrenérgico inibem a secreção da insulina [13,17]. 
É importante ressaltar que alguns medicamentos em uso clínico modulam a 
secreção de insulina por atuarem em etapas fundamentais do processo 
secretório. As sulfoniluréias e as glinidas se ligam a uma proteína componente 
dos canais de K+ - ATP dependentes, chamada SUR1. Tal interação promove o 
fechamento desses canais, despolarizando a célula beta e induzindo a 
abertura de canais de Ca2+ - voltagens dependentes. 
 
Referência ao DM Neonatal 
De forma inversa, a diazoxida também interage com proteínas SUR1, porém 
neste caso impedindo o fechamento dos canais de K+ - ATP dependentes, 
mesmo quando a relação ATP/ADT intracelular favorece tal evento. Essa 
droga, utilizada em algumas condições oftalmológicas, inibe a secreção de 
insulina estimulada por glicose. Bloqueadores de canais de Ca2+ como 
verapamil e nifedipina, utilizados no tratamento da hipertensão arterial, 
reduzem o influxo de Ca2+ e inibem a secreção de insulina induzida por 
glicose, entretanto seu efeito inibitório, por ser moderado, raramente se 
torna um problema na prática clínica [18] 
Distúrbios funcionais das Ilhotas Pancreáticas nas principais Forma de DM 
 
As perdas funcionais, totais ou parciais, da capacidade produtora e secretória 
da célula beta pancreática, foram consideradas, em tempos pregressos, como 
um fenômeno presente apenas em DM tipo 1, em algumas formas genéticas de 
diabetes, hoje reconhecidos como MODY, e em algumas formas de DM 
decorrentes da perda funcional pancreática produzida por drogas, agentes 
tóxicos ou doenças do pâncreas exócrino que afetem a função endócrina. 
 
Hoje, reconhece-se que na forma mais prevalente de DM, o DM2, a perda 
funcional da célula beta é condição sine qua non para o desenvolvimento do 
quadro hiperglicêmico. 
 
 
Fig. 05 - Perda da função pancreática com o decorrer do tempo de diabetes 
 
Serão discutidas a seguir as principais características dos distúrbios funcionais 
da célula beta no DM1A, DM2 e em algumas formas de MODY. 
Diabetes mellitus tipo 1A 
A destruição progressiva e específica das células beta pancreáticas por 
mecanismo autoimune é a base fisiopatológica do DM1A. As razões pelas quais 
alguns indivíduos na população passam, em um determinado momento de suas 
vidas, a apresentar reatividade autoimune contra antígenos próprios da célula 
beta é questão de intensa investigação. 
Entre as razões mais aceitas no momento, encontram-se a falha na seleção 
linfocitária no timo durante a ontogênese do sistema imune; a expressão 
anômala de auto-antígenos através de algumas moléculas do MHC (o que 
explicaria o risco relativo elevado oferecido por alguns genótipos de HLA, 
particularmente DR3 e DR4); a infecção por alguns tipos de vírus ou bactérias 
em indivíduos geneticamente predispostos; ou ainda a exposição a fármacos, 
alimentos ou a outros fatores ambientais pouco conhecidos [19]. 
 
A destruição da célula beta é dependente de uma resposta imunológica 
predominantemente celular, com ativação de linfócitos T- CD4 e -CD8. 
 
Em modelos animais, a doença pode ser induzida independente da presença 
de linfócitos T-CD8, mas não da presença de T-CD4, o que sugere que a 
expressão ?, coordenada por taisg? e IFNblocal de citocinas, principalmente 
TNF-alfa, IL-1 linfócitos, é fator necessário à destruição celular. Na prática 
clínica, detecta-se a presença de autoanticorpos contra antígenos da célula 
beta em todos os pacientes com DM1A. 
Tais anticorpos não desempenham papel importante na destruição das células 
insulino-produtoras, mas servem como marcadores da doença e são utilizados 
como fatores preditivos para screening populacional ou na investigação de 
indivíduos sob risco acentuado de desenvolver a doença. Os principais 
autoanticorpos que podem ser determinados por métodos disponíveis em 
laboratórios de referência são ICA, insulina, GAD65 e ICA512 [20,21]. 
 
Como a lesão das células beta pancreáticas é dependente de mecanismos 
autoimunes estudos clínicos com uso de imunossupressores, na tentativa de se 
impedir a progressão da doença, foram realizados nas últimas décadas. O uso 
do potente imunossupressor ciclosporina A foi capaz de deter o avanço da 
doença enquanto em uso, entretanto as conseqüências da potente 
imunossupressão associadas a outros efeitos colaterais do fármaco 
inviabilizam seu uso clínico. Outras abordagens imunossupressoras ou 
imunomoduladoras como metotrexate, nicotinamida, BCG, timodulina e 
insulinoterapia oral, tiveram resultados insatisfatórios no controle da doença 
[22]. 
 
MODY 
 
Maturity-onset diabetes of the young é definido como uma forma de DM 
monogênica, dominante, decorrente de mutações em genes que levam a 
disfunção da célula beta. De uma forma geral, há baixa produção de insulina 
frente a necessidades básicas periféricas. Pacientes são jovens, magros e há 
recorrência familiar por pelo menos duas gerações. De acordo com dados de 
vários estudos populacionais os genes mais freqüentemente envolvidos são: 
HNF-1 alfa (MODY3), 52% dos casos; e, glicoquinase (MODY2), 14% dos casos; 
outros genes afetados de forma mais rara são HNF-4 alfa (MODY1) e HNF-1 
beta (MODY5). Aproximadamente 10% dos pacientes que preenchem critérios 
clínicos e familiares para diagnóstico de MODY não têm genes envolvidos 
identificados [24]. 
Diabetes Mellitus Tipo 2 
A incapacidade da célula beta em responder à crescente demanda periférica 
de insulina, observada durante a evolução progressiva da insulino-resistência 
em indivíduos intolerantes à glicose, é aceito hoje como o fenômeno 
determinante no desenvolvimento do DM2. Alguns fatos corroboram tal 
conceito. Primeiro, todos os pacientes com DM2
tem disfunção mensurável da 
célula beta; segundo, a magnitude da insulino-resistência, após instalada 
sofre pequeno ou nenhum incremento com o tempo, por outro lado, a 
deterioração da função da célula beta é progressiva; terceiro, há perda 
progressiva da resposta da célula beta à terapêutica com sulfoniluréias [20]. 
 
A primeira e mais marcante evidência clínica da disfunção da célula beta em 
pacientes com predisposição para DM2 é a perda da primeira fase de secreção 
de insulina. (Fig.6). 
 
 
Fig. 06 - As duas fases da secreção fisiológica da insulina 
 
Alterações na segunda fase de secreção e modificação no padrão pulsátil de 
secreção aparecem com a evolução da doença. Durante a evolução da 
resistência à insulina, particularmente em indivíduos obesos, observa-se 
aumento progressivo da concentração sanguínea basal de insulina. Esse 
incremento pode ser mantido em algumas pessoas, e perdido em outras. As 
primeiras se manterão normoglicêmicas e resistentes à insulina, enquanto as 
segundas perderão definitivamente a capacidade de manter a homeostase da 
glicose [23]. 
Várias causas têm sido apontadas como determinantes da perda funcional da 
célula beta. Alguns polimorfismos, como do fator de transcrição TCF7L2 ou da 
proteína Kir6.2, foram identificados em populações especificas, porém 
alterações genéticas comuns a múltiplas populações não foram identificadas. 
 
Entre causas aparentemente não-genéticas discutem-se os papéis da disfunção 
mitocondrial com aumento da produção de espécies reativas de oxigênio, da 
glicotoxicidade, da lipotoxicidade, do estresse de retículo endoplasmático e 
finalmente da própria ação autócrina e parácrina da insulina, promovendo 
controle de sua própria síntese e secreção [14,15,23]. 
Dada a complexidade genética e a multifatorialidade ambiental de DM2, 
acredita-se que no futuro distintos mecanismos fisiopatológicos serão 
caracterizados, todos levando a um quadro clínico comum com coexistência 
da resistência à insulina e falência da célula beta. 
Resistência à insulina X deficiência insulínica: aspectos clínicos e 
implicações terapêuticas. 
Conforme mencionado, a hiperglicemia do DM2 resulta de dois mecanismos 
básicos, a resistência periférica à ação da insulina e a deficiência da produção 
deste hormônio pelas células beta do pâncreas, como mostra a figura 7. 
 
 
Fig. 07 - Fatores geradores da hiperglicemia 
 
Tais mecanismos podem ser precipitados pela presença de certos fatores 
como uma predisposição genética, a obesidade, a inatividade física e o 
envelhecimento, que interferem ou na reserva funcional das células beta ou 
na sensibilidade tecidual à insulina ou em ambos os defeitos. É difícil definir, 
para cada paciente, qual a participação do componente de resistência à 
insulina e da deficiência insulínica mas, na maioria dos casos, as duas 
condições coexistem em proporções diferentes para diferentes pacientes. Os 
indivíduos obesos são em geral mais resistentes à insulina, apresentam 
insulinemia elevada e mais frequentemente intolerância à glicose. Uma linha 
de investigação sugere o envolvimento do acúmulo de gordura visceral na 
gênese da resistência à insulina. Porém, não está totalmente esclarecido qual 
defeito ocorre primeiro. 
A perda de função da célula beta é um fator que aparece precocemente no 
desenvolvimento do DM2. Em condições normais, a secreção insulínica ocorre 
em dois picos ao se iniciar uma refeição: o primeiro pico é necessário para a 
utilização da glicose proveniente da refeição e também para sinalizar o fígado 
e inibir a produção endógena de glicose logo após a refeição. No indivíduo 
sadio, as duas fases de secreção de insulina estão preservadas enquanto no 
portador de DM, há perda da primeira fase e atraso na segunda fase deste 
processo (figura 8). 
 
Fig. 08 - No portador de DM2, o estímulo de glicose não promove a primeira 
fase da secreção de insulina 
 
Há evidências de que o declínio da função da célula beta possa ocorrer até 10 
anos antes do momento do diagnóstico. Como o diagnóstico do DM em geral é 
feito tardiamente, o que se observa é que ao diagnosticar a doença o paciente 
já apresenta deficiência na capacidade secretória de insulina da ordem de 
50%. 
 
Na evolução do DM, cada um dos mecanismos básicos tem um padrão de 
evolução específico, podendo ter início até 10 anos antes do diagnóstico. Na 
fase inicial do processo, tanto a resistência à insulina como a deficiência 
insulínica apresentam uma curva ascendente, refletindo a situação clínica que 
ocorre progressivamente na fase de pré-diabetes: à medida que a resistência 
à insulina progride, as células beta respondem com aumento inicial na 
secreção de insulina, com o objetivo de superar os efeitos hiperglicemiantes 
da resistência à insulina. 
Em geral, quando a doença é diagnosticada já existe um estado de deficiência 
insulínica progressivo, manifesto por níveis cada vez mais baixos de 
insulinemia. Entretanto, é importante salientar que a resistência à insulina 
pode aumentar substancialmente se o indivíduo continuar a ganhar peso, 
devido à hipertrofia do tecido adiposo particularmente visceral. 
 
Por outro lado, quando o indivíduo perde 5% a 10% do peso corpóreo, essa 
perda aparentemente discreta já apresenta um impacto positivo importante 
na diminuição da resistência à insulina, o que se reflete por necessidades de 
doses menores de antidiabéticos, que eventualmente poderão ser inclusive 
suspensos se o componente de resistência à insulina for significativo e se a 
perda de peso for mais acentuada. 
Glicotoxidade e Lipotoxicidade como fatores Hiperglicemiantes 
A glicotoxicidade caracteriza-se por efeitos adversos da hiperglicemia crônica 
sobre a função da célula beta e incluem três conseqüências distintas: 
diminuição da tolerância à glicose; exaustão das células beta e redução da 
massa de células beta por apoptose. A diminuição da tolerância à glicose 
deve-se a uma refratariedade reversível do mecanismo de liberação da 
insulina produzida após a exposição a níveis elevados de glicemia devida a 
auto-oxidação da célula beta. Nessas circunstâncias, ocorre um mecanismo 
fisiológico adaptativo para preservar a célula beta, reduzindo a primeira fase 
de produção de insulina e promovendo menor supressão da liberação hepática 
de glicose após as refeições, aumentando ainda mais a hiperglicemia pós-
prandial. 
 
A consequência prática direta da glicotoxicidade é a incapacidade de alguns 
pacientes com glicemia bastante elevada, geralmente acima de 300 mg/dl em 
jejum, no sentido de não conseguirem uma redução adequada dos 
níveis glicêmicos apenas com o tratamento oral, necessitando de um período 
variável de terapia insulínica para restaurar os níveis glicêmicos para 
patamares aceitáveis. Para muitos pacientes, essa conduta terapêutica 
controla a glicotoxicidade e permite que o paciente passe a responder 
adequadamente aos antidiabéticos orais. 
 
 
Fig. 09 - Fatores geradores da hiperglicemia 
 
A lipotoxidade geralmente ocorre em portadores de DM2 e obesidade, com 
adiposidade visceral. Neste caso, são os níveis elevados de ácidos graxos, por 
períodos prolongados, que resultam em resposta diminuída das células beta 
aos níveis de glicose sanguínea. Em condições normais, os ácidos graxos são 
uma forma de energia para as células beta mas se tornam tóxicos quando em 
concentrações cronicamente elevadas e em indivíduos geneticamente 
predispostos ao DM2. Os efeitos deletérios dos ácidos graxos são mediados 
pela presença do excesso de glicose, uma vez que os lípides aumentados não 
alteram a função das células beta em modelos
animais mantidos em níveis 
normais de glicemia. 
Implicações terapêuticas da resistência à insulina e da deficiência 
insulínica 
Atualmente, dispomos de várias opções farmacológicas para o tratamento do 
DM2, as quais foram desenvolvidas graças aos conhecimentos adquiridos sobre 
a fisiopatologia da resistência à insulina e da deficiência insulínica. Os 
medicamentos que agem combatendo a resistência periférica à ação da 
insulina exercem seus efeitos terapêuticos através de dois mecanismos 
básicos: estimulando a captação de glicose pelos músculos e tecido adiposo e 
reduzindo a liberação de glicose pelo fígado. Este grupo de fármacos é 
conhecido como “grupo dos sensibilizadores da insulina” e inclui duas classes 
terapêuticas: as biguanidas (metformina) e as glitazonas. Ambas apresentam 
os mecanismos de ação semelhantes, porém, com intensidades e tecidos 
distintos. Por exemplo, a metformina age preponderantemente no fígado, 
reduzindo a liberação hepática de glicose, mas também age secundariamente 
em nível dos músculos e do tecido adiposo, diminuindo a resistência à ação da 
insulina. Por outro lado, a preponderância de mecanismos de ação é inversa 
no caso das glitazonas, ou seja, estas agem preponderantemente nos músculos 
e no tecido adiposo e também apresentam ação redutora sobre a liberação de 
glicose pelo fígado, embora em menor escala que a metformina. 
 
Por outro lado, o grupo terapêutico que age estimulando a produção interna 
de insulina pelas células beta é representado pelos chamados “secretagogos 
de insulina”, os quais podem ser de curta duração (como as glinidas, para uso 
prandial, com duração aproximada de 2 horas) ou de duração mais ampliada 
(como as sulfoniluréias, para cobertura insulínica por períodos de 12 a 24 
horas). 
 
É importante notar que os sensibilizadores da ação periférica da insulina não 
costumam causar hipoglicemia, mesmo quando o paciente não se alimenta nos 
horários previstos. Por outro lado, os secretagogos de insulina de duração 
mais prolongada continuarão a exercer seu efeito estimulador da secreção de 
insulina pelas células beta, independentemente do paciente ter ou não se 
alimentado nos horários previstos. Por essa razão, deve-se sempre ter em 
mente a possibilidade da ocorrência de hipoglicemias nestes pacientes, 
principalmente quando as refeições não acontecem nas quantidades e nos 
horários previstos. 
Outro grupo terapêutico é constituído por fármacos que retardam a absorção 
intestinal da glicose e, assim, reduzem a hiperglicemia pós-prandial. Esses 
quatro grupos terapêuticos mencionados e seus respectivos mecanismos de 
ação estão resumidos na figura 10 a seguir. 
 
 
Fig. 10 - Os diferentes mecanismos de ação dos antidiabéticos orais 
 
Mais recentemente, uma nova classe de medicamentos está sendo 
introduzida, com uma abordagem terapêutica direcionada à inibição da 
secreção de glucagon, um hormônio produzido pelas células alfa das ilhotas 
pancreáticas e que apresenta um efeito oposto ao da insulina, ou seja, um 
efeito hiperglicemiante. Os chamados hormônios intestinais ou incretinas 
exercem fisiologicamente essa função. 
Dois grupos terapêuticos exercem uma ação farmacológica semelhante à das 
incretinas: os incretinomiméticos e os inibidores da enzima DPP-IV. Por se 
tratar de agentes terapêuticos ainda não lançados em alguns países, ainda não 
se definiu a participação desse grupo nos algoritmos de tratamento do DM2. 
Devido à grande atualidade deste tema, sugerimos a leitura de capítulos 
específicos sobre o assunto mencionados a seguir. 
 
Referências bibliográficas 
1. Yamaoka T, Itakura M: Development of pancreatic islets (review). Int J 
Mol Med 3:247-261, 1999 
2. Argenton F, Zecchin E, Bortolussi M: Early appearance of pancreatic 
hormone-expressing cells in the zebrafish embryo. Mech Dev 87:217-
221, 1999 
3. Bonner-Weir S: Regulation of pancreatic beta-cell mass in vivo. Recent 
Prog Horm Res 49:91-104, 1994 
4. Dubois PM: Ontogeny of the endocrine pancreas.Horm Res 32:53-60, 
1989 
5. Apelqvist A, Li H, Sommer L, Beatus P, Anderson DJ, Honjo T, Hrabe de 
Angelis M, Lendahl U, Edlund H: Notch signalling controls pancreatic 
cell differentiation.Nature 400:877-881, 1999 
6. Weissman IL: Stem cells: units of development, units of regeneration, 
and units in evolution. Cell 100:157-168, 2000 
7. Orci L: The insulin factory: a tour of the plant surroundings and a visit 
to the assembly line. The Minkowski lecture 1973 revisited. 
Diabetologia 28:528-546, 1985 
8. Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, Cordell B, Tischer E, Goodman HM: 
Sequence of the human insulin gene. Nature 284:26-32, 1980 
9. Guest PC, Rhodes CJ, Hutton JC: Regulation of the biosynthesis of 
insulin-secretory-granule proteins. Co-ordinate translational control is 
exerted on some, but not all, granule matrix constituents. Biochem J 
257:431-437, 1989 
10. Steiner DF, Tager HS, Chan SJ, Nanjo K, Sanke T, Rubenstein AH: 
Lessons learned from molecular biology of insulin-gene mutations. 
Diabetes Care 13:600-609, 1990 
11. Malaisse WJ: Glucose-sensing by the pancreatic B-cell: the 
mitochondrial part. Int J Biochem 24:693-701, 1992 
12. Gylfe E: Nutrient secretagogues induce bimodal early changes in 
cytoplasmic calcium of insulin-releasing ob/ob mouse beta-cells. J Biol 
Chem 263:13750-13754, 1988 
13. Ahren B: Autonomic regulation of islet hormone secretion--implications 
for health and disease. Diabetologia 43:393-410, 2000 
14. Velloso LA, Carneiro EM, Crepaldi SC, Boschero AC, Saad MJ: Glucose- 
and insulin-induced phosphorylation of the insulin receptor and its 
primary substrates IRS-1 and IRS-2 in rat pancreatic islets. FEBS Lett 
377:353-357, 1995 
15. Araujo EP, Amaral ME, Filiputti E, De Souza CT, Laurito TL, Augusto VD, 
Saad MJ, Boschero AC, Velloso LA, Carneiro EM: Restoration of insulin 
secretion in pancreatic islets of protein-deficient rats by reduced 
expression of insulin receptor substrate (IRS)-1 and IRS-2. J Endocrinol 
181:25-38, 2004 
16. Araujo EP, Amaral ME, Souza CT, Bordin S, Ferreira F, Saad MJ, 
Boschero AC, Magalhaes EC, Velloso LA: Blockade of IRS1 in isolated rat 
pancreatic islets improves glucose-induced insulin secretion. FEBS Lett 
531:437-442, 2002 
17. De Souza CT, Gasparetti AL, Pereira-da-Silva M, Araujo EP, Carvalheira 
JB, Saad MJ, Boschero AC, Carneiro EM, Velloso LA: Peroxisome 
proliferator-activated receptor gamma coactivator-1-dependent 
uncoupling protein-2 expression in pancreatic islets of rats: a novel 
pathway for neural control of insulin secretion. Diabetologia 46:1522-
1531, 2003 
18. Ashcroft FM, Gribble FM: ATP-sensitive K+ channels and insulin 
secretion: their role in health and disease. Diabetologia 42:903-919, 
1999 
19. Barker JM: Clinical review: Type 1 diabetes-associated autoimmunity: 
natural history, genetic associations, and screening. J Clin Endocrinol 
Metab 91:1210-1217, 2006 
20. Cnop M, Welsh N, Jonas JC, Jorns A, Lenzen S, Eizirik DL: Mechanisms 
of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many 
differences, few similarities. em>Diabetes 54 Suppl 2:S97-107, 2005 
21. Velloso LA, Kampe O, Hallberg A, Christmanson L, Betsholtz C, Karlsson 
FA: Demonstration of GAD-65 as the main immunogenic isoform of 
glutamate decarboxylase in type 1 diabetes and determination of 
autoantibodies using a radioligand produced by eukaryotic expression. J 
Clin Invest 91:2084-2090, 1993 
22. Goudy KS, Tisch R: Immunotherapy for the prevention and treatment of 
type 1 diabetes. Int Rev Immunol 24:307-326, 2005 
23. Prentki M, Nolan CJ: Islet beta cell failure in type 2 diabetes.J Clin 
Invest
116:1802-1812, 2006 
24. Velho G, Robert JJ: Maturity-onset diabetes of the young (MODY): 
genetic and clinical characteristics. Horm Res 57 Suppl 1:29-33, 2002 
 
O sistema renina-angiotensina na resistência à insulina e hipertensão 
Capítulo 4 
Dra. Sandra Ferreira 
 
Introdução 
DM e hipertensão arterial (HA), isoladamente, estão 
associados à elevada morbi-mortalidade cardiovascular. 
Estudos epidemiológicos revelam que HA é cerca de 2 
vezes mais frequente nos indivíduos diabéticos quando 
comparados à população não-diabética (figura 1). A 
associação das 2 doenças é amplamente conhecida e tal 
fato potencializa os efeitos deletérios sobre o sistema 
cardiovascular. O Multiple Risk Factor Intervention Trial - 
MRFIT mostrou que, em particular no portador de DM, à 
medida que a pressão arterial (PA) se eleva cresce a taxa 
de mortalidade por esta causa (figura 2). 
 
 
 
Fig. 01 - Frequência da hipertensão arterial na população diabética e não 
diabética. 
 
 
 
Fig. 02 - Aumento da mortalidade proporcional ao aumento da pressão arterial 
em indivíduos com ou sem diabetes. 
 
A resistência à insulina – defeito básico na etiopatogenia do DM tipo 2 – é 
considerada um elo fisiopatogênico entre o DM e a HA. Os mecanismos 
intracelulares geradores da redução da ação hormonal são hoje 
satisfatoriamente conhecidos. Amplas evidências confirmam a associação da 
HA a outras condições de resistência à insulina, como é o caso da obesidade e 
DM tipo 2, integrantes da chamada síndrome metabólica. A HA presente no 
espectro da síndrome metabólica é considerada “sal-sensível”, ou seja, 
responsiva às variações no consumo de sal. 
Em resposta à resistência tecidual à ação da insulina, há secreção insulínica 
aumentada pelas células beta e consequente hiperinsulinemia. Concentrações 
elevadas de insulina exacerbam seus efeitos sobre a reabsorção renal de 
sódio, bem como ativam do sistema nervoso simpático; ambos os efeitos 
contribuem para elevar a PA. Porém, este raciocínio fisiopatológico para 
gênese de HA esbarrava nos resultados conflitantes de experimentos nos quais 
a insulina administrada no intravascular determinava efeito vasodilatador. O 
estado de resistência à insulina, presente inclusive em células do endotélio de 
indivíduos com síndrome metabólica, explica, em parte, o aparente efeito 
hemodinâmico contraditório. 
 
Hoje se sabe que a condição de resistência à insulina é um fator relevante 
para a instalação de estado pró-hipertensivo. A angiotensina II, potente 
agente vasoconstritor, está envolvida no desenvolvimento de ambas, 
resistência à insulina e HA; agentes que inibem a ação da angiotensina 
(inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores do seu 
receptor) não apenas reduzem a PA, mas também são capazes de restaurar a 
sensibilidade à insulina. 
Com base nestas observações postulou-se que destas interrelações da 
angiotensina II às vias de sinalização de insulina poder-se-ia compreender 
como a angiotensina geraria resistência à insulina, predispondo à intolerância 
à glicose, além de elevação da PA. Estudos experimentais apontam efeito 
inibidor da angiotensina II sobre a secreção de insulina; em paralelo, estudos 
in vitro evidenciam o mecanismo intracelular pelo qual a angiotensina reduz a 
captação de glicose. 
Os mecanismos que elevam a PA do indivíduo com manifestações da síndrome 
metabólica são múltiplos, mas certamente envolve, dentre outros, o sistema 
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como gerador e mantenedor dos 
níveis pressóricos aumentados. Em adição ao efeito vasoconstritor direto da 
angiotensina II, este hormônio estimula a secreção adrenal de aldosterona, 
cuja ação principal é a reabsorção renal de sódio, aumentando o débito 
cardíaco e a PA. 
Um estado hiperglicêmico crônico provoca hiperfiltração glomerular e per se 
desencadeia mecanismos renais retentores de sal. O conteúdo corporal de 
sódio aumentado em indivíduos com DM potencializa a ação pressórica da 
angiotensina II. Além da vasoconstrição, estimulando receptores AT1 e AT2 
presentes nos túbulos proximais, a angiotensina II contribui para agravar a 
retenção de sódio e água. 
Na musculatura lisa vascular e nos rins, a angiotensina II exerce sua ação 
essencialmente via receptores AT1, sobre os quais atua importante classe de 
agentes anti-hipertensivos (bloqueadores do receptor da angiotensina – BRAs), 
largamente empregados na prática clínica para controle da PA. 
Adicionalmente, há evidências in vitro de que a angiotensina II, atuando sobre 
seus receptores AT2, possa ser dotada de efeitos promotores de proliferação 
celular na parede vascular. A somatória de ações vasoconstritoras, tróficas e 
sobre a volemia resulta em papel definitivo do SRAA na elevação da PA em 
indivíduos com DM. Porém, a retenção renal de sódio tende, em médio prazo, 
a determinar compensatoriamente supressão deste sistema. Assim, a 
manutenção de níveis pressóricos aumentados deve ser, portanto, dependente 
de mecanismos outros, especialmente a ativação do sistema nervoso 
simpático. 
 
Já se observou que indivíduos diabéticos apresentam sensibilidade vascular 
aumentada a substâncias vasopressoras como a angiotensina II e 
noradrenalina. Alterações no transporte de cátions na musculatura lisa do 
vaso, provocada pela hiperinsulinemia, pode resultar em aumento do cálcio e 
sódio intracelular, o que o torna hiperativo a estímulos com substâncias 
endógenas vasopressoras. Fechando-se um ciclo vicioso, o comprometimento 
do fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética, principal sítio de ação da 
insulina, poderia agravar um estado de resistência à insulina. 
Outra linha de investigação reforça a estreita ligação do SRAA com 
anormalidades do metabolismo da glicose, distribuição central da adiposidade 
corporal e HA. Adiposidade excessiva comumente precede a instalação do DM 
tipo 2. O tecido adiposo – especialmente visceral – tem sido implicado na 
ativação do SRAA, uma vez que pré-adipócitos humanos são capazes de 
produzir angiotensinogênio, a enzima conversora e de secretar angiotensina 
II. 
 
Outros genes controladores da produção de substâncias relevantes para este 
sistema (da renina, proteína ligadora da renina e do receptor 1 da 
angiotensina) são expressos em pré-adipócitos, reforçando a participação 
deste tecido no controle da PA. Achados em tecido adiposo visceral humano 
comprovam ser este metabolicamente mais ativo que o subcutâneo, sendo 
importante fonte de angiotensinogênio para a circulação, além do fígado. A 
renina é responsável pela transformação deste precursor hormonal em 
angiotensina I. Em órgãos-alvo, sob a ação da enzima conversora da 
angiotensina (ECA), é convertida à forma ativa, a angiotensina II, que 
estimula a síntese adrenal de mineralocorticóides e, consequentemente, a 
expansão do volume extracelular (figura 3). 
 
 
Fig. 03 - Fatores envolvidos na gênese da hipertensão arterial. 
 
Mais recentemente, foi identificado novo fator sintetizado no tecido adiposo, 
cuja ação principal é estimular a produção e liberação de minerolocorticóide 
pelas adrenais. Este novo hormônio representa mais um elo fisiopatogênico da 
obesidade com a HA. 
Além do angiotensinogênio e do fator liberador de mineralocorticóide que 
interferem mais diretamente no controle da PA, o tecido adiposo produz 
outros hormônios (leptina, resistina, adiponectina) e citocinas (TNF-alfa, PAI-
1, interleucinas) que atuam na sensibilidade à insulina, função endotelial 
e/ou na hemodinâmica, contribuindo para aterogênese e risco de fenômenos 
trombo-embólicos. A este conjunto de